LAGEVRIO 200MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AB18. Mechanismus účinku Molnupiravir je proléčivo, které se metabolizuje na nukleosidový analog cytidinu, ribonukleosidový analog N4-hydroxycytidin (NHC), který se distribuuje do buněk, kde je fosforylován za vzniku farmakologicky aktivního ribonukleosidtrifosfátu (NHC-TP).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ NHC-TP působí mechanismem známým jako zahlcení replikačního procesu. Inkorporace NHC-TP do virové RNA virovou RNA polymerázou vede k akumulaci chyb ve virovém genomu, což vede k inhibici replikace. Antivirová aktivita NHC byl aktivní ve stanoveních na buněčných kulturách proti SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020 isolate) s 50% účinnými koncentracemi (EC50) v rozmezí mezi 0,67 a 2,66 µM v buňkách A-549 a mezi 0,32 a 2,03 µM v buňkách Vero E6. NHC má podobnou antivirovou aktivitu proti variantám SARS-CoV-2 Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1351), Gama (P.1), Delta (B.1.617.2), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) a Omikron (BA.1.1.529 / BA.1, BA.1.1, BA.2, BA.4 a BA.5) se středními hodnotami EC50 0,55 – 2,95 µM. Pokud se NHC testoval proti SARS-CoV-2v kombinaci s abakavirem, emtricitabinem, hydroxychlorochinem, lamivudinem, nelfinavirem, remdesivirem, ribavirinem, sofosbuvirem nebo tenofovirem nebyl na in vitro antivirovou aktivitu NHC pozorován žádný vliv. Farmakodynamické účinky Vztah mezi NHC a intracelulárním NHC-TP s antivirovou účinností nebyl klinicky hodnocen. Rezistence V klinických hodnoceních fáze 2 hodnotících molnupiravir při léčbě COVID-19 nebyly u SARS-CoV- 2 zjištěny žádné substituce aminokyselin spojené s rezistencí na NHC. Studie hodnotící selekci rezistence na NHC provedené u SARS-CoV-2 v buněčné kultuře nebyly dokončeny. Klinická účinnost a bezpečnost Klinické údaje jsou založeny na datech od 1 433 randomizovaných subjektů hodnocení fáze 3 nazvané MOVe-OUT. Hodnocení MOVe-OUT bylo randomizované, placebem kontrolované dvojitě zaslepené klinické hodnocení hodnotící molnupiravir při léčbě nehospitalizovaných pacientů s mírným nebo středně těžkým onemocněním COVID-19, kteří byli ohroženi progresí do závažného onemocnění COVID-19 a/nebo hospitalizací. Zařazovány byly subjekty ve věku 18 let a starší s jedním nebo více předem definovanými rizikovými faktory progrese onemocnění: 60 let věku nebo starší, diabetes, obezita (BMI >30), chronické onemocnění ledvin, závažná onemocnění srdce, chronická obstrukční plicní nemoc nebo aktivní rakovina. Studie zahrnovala symptomatické subjekty neočkované proti SARS-CoV-2, které měly laboratorně potvrzenou infekci SARS-CoV- 2 a nástup příznaků do 5 dnů po zařazení. Subjekty byly randomizovány v poměru 1:1 do skupiny léčené 800 mg přípravku Lagevrio nebo placebem perorálně dvakrát denně po dobu 5 dní. Na začátku byl u všech randomizovaných subjektů medián věku 43 let (rozmezí: 18 až 90 let); 17 % subjektů bylo ve věku 60 let nebo starších a 3 % bylo starší 75 let; 49 % subjektů byli muži; 57 % byli běloši, 5 % černoši nebo Afroameričané, 3 % Asijci; 50 % byli Hispánci nebo Latino. Většina subjektů byla zapsána z míst v Latinské Americe (46 %) a Evropě (33 %); 12 % bylo zapsáno v Africe, 6 % bylo zapsáno v Severní Americe a 3 % bylo zapsáno v Asii. Čtyřicet osm procent subjektů dostalo přípravek Lagevrio nebo placebo do 3 dnů od nástupu příznaků COVID-19. Nejčastějšími rizikovými faktory byla obezita (74 %), 60 let věku nebo více (17 %) a diabetes (16 %). Mezi 792 subjekty (55 % celkové randomizované populace) s dostupnými výchozími výsledky identifikace varianty/kladu SARS-CoV-2 bylo 58 % infikováno variantou Delta (liniemi B.1.617.2 a AY), 20 % bylo infikováno variantou Mu (B.1.621), 11 % bylo infikováno variantou Gamma (P.1) a zbývající byli infikováni jinými variantami/klady. Celkově byly výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky nemoci mezi léčebnými skupinami dobře vyváženy. Tabulka 2 uvádí výsledky primárního cílového parametru (procento subjektů, které z jakékoli příčiny byly hospitalizovány nebo zemřely do 29. dne). Tabulka 2: výsledky účinnosti u nehospitalizovaných dospělých s COVID-19 Průběžné výsledky Lagevrio (N=385)n (%) Placebo (N=377)n (%) Rozdíl v riziku*(95% interval spolehlivosti) Hodnota p † Hospitalizace nebo úmrtí ze 28 (7,3 %) 53 (14,1 %) -6,8 % 0,0012 všech příčin do 29. dne † (-11,3 %; - 2,4 %) Hospitalizace 28 (7,3 %) 52 (13,8 %) Úmrtí 0 (0 %) 8 (2,1 %) Není známo ‡ 0 (0 %) 1 (0,3 %) Analýza všech randomizovaných subjektů Lagevrio(N=709) n (%) Placebo(N=699) n (%) Rozdílv riziku*(95% interval spolehlivosti) Hospitalizace nebo úmrtí ze všech příčin do 29. dne 48 (6,8 %) 68 (9,7 %) -3,0 %(-5,9 %, -0,1 %) Hospitalizace ‡ 48 (6,8 %) 67 (9,6 %) Úmrtí 1 (0,1 %) 9 (1,3 %) Není známo § 0 (0 %) 1 (0,1 %) * Rozdíl v riziku mezi molnupiravirem a placebem založený na Miettinenově a Nurminenově metodě stratifikované podle doby nástupu příznaků onemocnění COVID-19 (≤3 dny vs. >3 [4- 5] dny).† Jednostranná hodnota p‡ Definováno jako ≥24 hodin intenzivní péče v nemocnici nebo na jednotce intenzivní péče (např. pokoj bezodkladné péče).§ Subjekty s neznámým stavem k 29. dni se v analýze účinnosti počítají jako hospitalizace nebo úmrtí z jakékoli příčiny.Poznámka: všechny subjekty, které zemřely do 29. dne, byly před smrtí hospitalizovány.Pro subjekty v průběžné analýze: Relativní snížení rizika u molnupiraviru ve srovnání s placebem je 48 % (95% CI: 20 %, 67 %) na základě Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody stratifikované podle doby nástupu příznaků COVID-19 (≤3 dny vs. >3 [4-5] dnů). Pro všechny randomizované subjekty: Relativní snížení rizika u molnupiraviru ve srovnánís placebem je 30 % (95% CI: 1 %, 51 %) na základě Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metodystratifikované podle doby nástupu příznaků COVID-19 (≤3 dny vs. >3 [4-5] dnů). Výsledky účinnosti byly konzistentní u většiny podskupin (obrázek 1). Obrázek 1. Výsledky účinnosti dle podskupin u nehospitalizovaných dospělých s COVID-19 – všechny randomizované subjekty Odpovídající interval spolehlivosti je založen na Miettinenově a Nurminenově metodě. Modifikovaná populace všech zařazených pacientů (intent-to-treat population) je populace z analýzy účinnosti. Základní vzorky séra byly hodnoceny testem Roche Elecsys anti-N, testem přítomnosti protilátek (IgM, IgG a IgA) proti nukleokapsidovému proteinu SARS-CoV-2. Výsledky těchto analýz podskupin jsou považovány za informativní. Pediatrická populace Úřad pro léčivé přípravky udělil odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Lagevrio u jedné nebo více podskupin pediatrické populace (viz bod 4.2 pro informace o použití u dětí). Opětovné zvýšení hladin virové RNA (viral RNA rebound) V hodnocení fáze 3 MOVe-OUT u podskupiny užívající přípravek Lagevrio a u příjemců placeba bylo po léčbě pozorováno zvýšení hladiny vylučování RNA SARS-CoV-2 (viral RNA rebound) v nazofaryngeálních vzorcích v 10. dni, 15. dni a/nebo 29. dni. Přibližně 1 % příjemců přípravku Lagevrio i placeba mělo známky rekurentních příznaků COVID-19 ve stejné době, kdy se zvýšila hladina virové RNA v nazofaryngeálních vzorcích. Opětovné zvýšení hladin virové RNA po léčbě nebylo spojeno s primárním klinickým výsledkem hospitalizace nebo úmrtí do 29. dne po jedné 5denní kúře léčby přípravkem Lagevrio. Opětovné zvýšení hladin virové RNA po léčbě také nebylo spojeno s detekcí buněčné kultury infekčního viru ve vzorcích nazofaryngeálních výtěrů.