EPANUTIN PARENTERAL 250MG/5ML Injekční roztok

Obecné Fenytoin není účinný u absencí (petit mal).​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Pokud jsou přítomny tonicko-klonické (grand mal) záchvaty i absence (petit mal), je potřeba zavést kombinovanou medikamentózní léčbu. Fenytoin může uspíšit nebo zhoršit záchvaty typu absence a myoklonické záchvaty. Fenytoin není indikován u záchvatů při hypoglykémii nebo záchvatů z jiných metabolických příčin. V těchto případech je zapotřebí provést příslušná diagnostická vyšetření. Nejvýznačnějšími příznaky toxicity spojené s intravenózním podáním fenytoinu jsou kardiovaskulární kolaps nebo deprese centrálního nervového systému. Při rychlém intravenózním podání dochází k hypotenzi. Rychlost podávání je velmi důležitá a nesmí být vyšší než 50 mg za minutu u dospělých pacientů a 1 – 3 mg/kg/minutu u novorozenců a dětí nebo 50 mg/minutu (podle toho, co je pomalejší). Při této rychlosti by měly být projevy toxicity minimalizovány. K hypotenzi obvykle dochází při intravenózním podávání léku. Při léčbě status epilepticus se nedoporučuje intramuskulární podávání fenytoinu, protože nelze obvyklými dávkami rychle dosáhnout terapeutických sérových hladin. V léčbě status epilepticus se vzhledem k opožděné absorpci fenytoinu při intramuskulárním podávání dává přednost intravenóznímu podávání. Antiepileptika nesmějí být náhle vysazena vzhledem k možnosti zvýšení frekvence záchvatů včetně status epilepticus. Pokud je podle posouzení lékaře nutné snížení dávky, vysazení léku nebo jeho výměna za jiné antiepileptikum, pak se to musí provést postupně. Nicméně v případě alergické reakce nebo reakce z přecitlivělosti může být nezbytné daný přípravek rychle vyměnit za jiný. V tomto případě nesmí být náhradní přípravek ze skupiny hydantoinátů. U malého procenta osob léčených fenytoinem byla prokázána pomalá metabolizace léku. Pomalý metabolismus může být způsoben omezenou dostupností enzymu a chyběním indukce. Tento jev je zřejmě geneticky podmíněný (polymorfismus). Akutní požití alkoholu může zvýšit sérové hladiny fenytoinu, avšak chronické požívání alkoholu může jeho sérové hladiny snižovat. Z důvodu zvýšené frakce volného fenytoinu v plasmě u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater, nebo u pacientů s hypalbuminemií by vyhodnocení plazmatické koncentrace celkového fenytoinu mělo být prováděno s opatrností. Koncentrace volného fenytoinu může být zvýšená i v případě pacientů s hyperbilirubinemií. U těchto skupin pacientů je proto vhodnější sledovat plasmatickou koncentraci volného fenytoinu. Několik jednotlivých kazuistik ukazuje na to, že u černošské populace může docházet ke zvýšenému, i když dosud stále vzácnému, výskytu reakcí z přecitlivělosti projevujícími se vyrážkou a hepatotoxicitou. Sebevraždy pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky, představy nebo chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií s antiepileptiky ukazuje na mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanizmus tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u fenytoinu. Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc. Kardiovaskulární účinky Může docházet k hypotenzi. Byly popsány závažné kardiotoxické reakce až s fatálním průběhem při arytmiích včetně bradykardie, síňové a komorové deprese a fibrilace komor. V některých případech vedly srdeční arytmie k asystolii/srdeční zástavě a úmrtí. Se závažnými komplikacemi se nejčastěji setkáváme u starších nebo těžce nemocných pacientů. Nežádoucí srdeční příhody byly rovněž hlášeny u dospělých a dětí bez základního srdečního onemocnění či komorbidit při doporučených dávkách a rychlostech infuze. Při i.v. aplikaci nasycovacích dávek fenytoinu je tudíž zapotřebí pečlivě monitorovat srdeční (i dýchací) funkce. Může být nutné snížit rychlost podávání nebo aplikaci dávky ukončit. Pacientům s hypotenzí a/nebo závažnou kardiální nedostatečností je třeba podávat fenytoin s obezřetností. Lokální toxicita (zahrnující „Purple Glove syndrom“) Po i.v. podání fenytoinu byly v místě vpichu zaznamenány případy podráždění měkkých tkání a zánětu při extravazaci přípravku i bez ní. Po periferní i.v. aplikaci fenytoinu byl hlášen otok, změna barvy kůže a bolest distálně od místa vpichu injekce (popisované jako „Purple Glove syndrom“). Stupeň podráždění měkkých tkání se může lišit, od lehké citlivosti až k rozsáhlé nekróze a olupování kůže. Syndrom se může projevit až několik dnů po aplikaci injekce. Ačkoliv může být odeznění příznaků spontánní, objevila se i nekróza a ischemie končetin, které vyžadovaly intervenci, jako je fasciotomie, transplantace kůže a ve vzácných případech až amputace. Je nutné vyvarovat se podání léku subkutánní anebo perivaskulární injekcí. Podání fenytoinu i.m. může způsobit bolest, nekrózu a tvorbu abscesů v místě vpichu injekce (viz bod 4.2). Syndrom přecitlivělosti/léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (HSS/DRESS) Syndrom přecitlivělosti (Hypersensitivity syndrome, HSS) nebo léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) byly zaznamenány u pacientů užívajících antikonvulziva, včetně fenytoinu. Některé tyto příhody byly fatální nebo život ohrožující. Charakteristické příznaky syndromu přecitlivělosti nebo lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky jsou mimo jiné horečka, vyrážka, lymfadenopatie a jiné systémové reakce orgánů, například hepatitida, nefritida, hematologické abnormality, myokarditida, myositida nebo pneumonitida. Prvotní příznaky se mohou podobat akutní virové infekci. Mezi další časté projevy patří kožní erupce, artralgie, žloutenka, hepatomegalie, leukocytóza a eozinofilie. Interval mezi první expozicí léku a příznaky je obvykle 2 až 4 týdny, ale byl hlášen i u jednotlivců užívajících antiepileptika po dobu 3 měsíců i déle. Pokud se tyto projevy a příznaky projeví, je nutné pacienta ihned vyšetřit. Podávání fenytoinu je třeba ukončit, pokud nelze určit alternativní etiologii projevů a příznaků. Mezi pacienty s vyšším rizikem rozvoje HSS/DRESS patří černošská populace, pacienti, kteří tento syndrom již prodělali (s fenytoinem nebo jiným antikonvulzivem) nebo u kterých se vyskytl tento syndrom v rodinné anamnéze, nebo imunosuprimovaní pacienti. Tento syndrom se může závažněji projevit u jedinců, kteří byli již dříve přecitlivělí na některé látky. Účinky na centrální nervový systém Sérové hladiny fenytoinu přetrvávající nad hranicí optimálního rozmezí mohou vyvolat stavy zmatenosti popisované jako „delirium“, „psychóza“ nebo „encefalopatie“ a mohou vzácně vést k ireverzibilní mozečkové dysfunkci a/nebo atrofii mozečku. Doporučuje se proto při prvních známkách lékové toxicity stanovit sérovou hladinu léku. V případě vysoké sérové hladiny se doporučuje snížení dávky fenytoinu a pokud symptomy přetrvávají, doporučuje se ukončení léčby fenytoinem. Systém krvetvorby souvislosti s podáváním fenytoinu byly příležitostně zaznamenány potíže s krvetvorbou, některé fatální. Patří mezi ně trombocytopenie, leukopenie, granulocytopenie, agranulocytóza a pancytopenie s nebo bez suprese kostní dřeně. Objevily se údaje naznačující souvislost mezi fenytoinem a rozvojem lymfadenopatie (místní nebo generalizované), jako je benigní hyperplazie uzlin, pseudolymfom, lymfom a Hodgkinova choroba. I když nebyl zjištěn kauzální vztah, výskyt lymfadenopatie ukazuje na potřebu odlišit tento stav od jiných patologických nálezů na lymfatických uzlinách. K postižení lymfatických uzlin může dojít s projevy a příznaky připomínajícími HSS/DRESS (viz bod 4.4 - HSS/DRESS) Ve všech případech lymfadenopatie je nutné sledovat pacienta po delší dobu a dosáhnout kontroly záchvatů jinými antikonvulzivy. I když se objevily případy makrocytózy a megaloblastové anémie, reagovaly obvykle na léčbu kyselinou listovou. Pokud se k léčbě fenytoinem přidá kyselina listová, může dojít k poklesu kontroly záchvatů. Porucha funkce jater Játra jsou hlavním místem biotransformace fenytoinu. Byla popsána toxická hepatitida a poškození jater, které vzácně mohou být fatální. Při léčbě fenytoinem byly popsány případy akutní hepatotoxicity včetně ojedinělých případů akutního selhání jater. K těmto případům obvykle došlo během prvních dvou měsíců léčby a mohou být spojeny s HSS/DRESS (viz bod 4.4 HSS/DRESS). Projevy mohou zahrnovat zvýšené hladiny transamináz. U pacientů s poruchou funkce jater, starších nebo těžce nemocných se mohou objevit časné známky toxicity. Klinický průběh akutní fenytoinové hepatotoxicity se pohybuje od rychlého uzdravení po fatální následky. U pacientů s akutní hepatotoxicitou musí být fenytoin ihned vysazen a znovu se již nesmí podat. Riziko hepatotoxicity a jiných reakcí přecitlivělosti na fenytoin může být vyšší u černošské populace. Závažné kožní reakce Fenytoin může způsobovat vzácné závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), jako je akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.8 ), exfoliativní dermatitida, Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) a DRESS, které mohou být fatální. Přestože se závažné kožní reakce mohou objevit náhle, pacienty je nutné upozornit na sledování příznaků vyrážky a ostatních symptomů HSS/DRESS (viz bod 4.4 HSS/DRESS) a na nutnost vyhledání okamžité lékařské pomoci při zaznamenání jakýchkoli podezřelých příznaků. Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi), léčba fenytoinem má být přerušena. Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je spojeno s lepší prognózou. Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN po užití přípravku Epanutin Parenteral, nesmí být u pacienta nikdy znovu nasazen. Riziko závažných kožních reakcí nebo jiných reakcí z přecitlivělosti na fenytoin může být vyšší u černošské populace. Studie s pacienty čínského původu zjistila u pacientů užívajících karbamazepin silnou vazbu mezi rizikem rozvoje SJS/TEN a přítomnosti HLA-B*1502, zděděné variantě alely genu HLA-B. Omezené údaje naznačují, že HLA-B*1502 může být rizikovým faktorem pro rozvoj SJS/TEN u asiatů užívajících léky související se SJS/TEN, včetně fenytoinu. Je nutné vyvarovat se podávání léků souvisejících se SJS/TEN, včetně fenytoinu, pacientům s HLA-B*1502, jsou-li dostupné jiné srovnatelné možnosti léčby. V celogenomových asociačních studiích případů a kontrol u pacientů tchajwanského, japonského, malajského a thajského původu bylo zjištěno zvýšené riziko závažných kožních nežádoucích účinků (SCARs) u nosičů varianty CYP2C9*3 se sníženou aktivitou. Publikované práce naznačují, že kombinace fenytoinu, ozáření hlavy a postupného snižování dávek kortikosteroidů mohou mít souvislost s rozvojem erythema multiforme a/nebo SJS a/nebo TEN. Metabolismus CYP2C9 Fenytoin je metabolizován enzymem CYP2C9 cytochromu P450. Pacienti, kteří jsou nosiči variant CYP2C9*2 nebo CYP2C9*3 se sníženou aktivitou (středně rychlí nebo pomalí metabolizátoři substrátů CYP2C9), mohou být vystaveni riziku zvýšených plazmatických koncentrací fenytoinu a následné toxicity. U pacientů, kteří jsou známí nosiči alel CYP2C9*2 nebo *3 se sníženou aktivitou, se doporučuje pečlivé monitorování klinické odpovědi a může být nutné monitorování plazmatických koncentrací fenytoinu. Angioedém Angioedém byl hlášen u pacientů léčených fenytoinem. Podávání fenytoinu je třeba ihned ukončit, pokud se objeví příznaky angioedému, jako jsou otok obličeje, periorální otok nebo otok horních cest dýchacích (viz bod 4.8 ). Účinky na metabolismus Vzhledem k ojedinělým hlášením o spojitosti fenytoinu a exacerbace porfyrie je zapotřebí opatrnosti při používání tohoto léku u pacientů s tímto onemocněním. Byla hlášena hyperglykémie, která je výsledkem inhibičních účinků léku na uvolňování inzulínu. Fenytoin může rovněž zvyšovat hladiny glukózy v séru u pacientů s diabetem. Ženy ve fertilním věku Fenytoin může při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Prenatální expozice fenytoinu může zvýšit riziko závažných vrozených malformací a dalšího nepříznivého ovlivnění vývoje plodu (viz bod 4.6 ). Při krátkodobém používání fenytoinu (akutní stavy) není míra rizika pro plod známa. Přípravek Epanutin Parenteral se nemá používat u žen ve fertilním věku s výjimkou případů, kdy je to klinicky nezbytné, a pokud je to možné, žena musí být informována o možném riziku pro plod v souvislosti s použitím fenytoinu v těhotenství. U akutních stavů je třeba posoudit riziko poškození plodu vzhledem k riziku závažných epileptických záchvatů nebo srdečních arytmií jak pro plod, tak pro těhotnou ženu. Před zahájením léčby fenytoinem u ženy ve fertilním věku je nutné zvážit provedení těhotenského testu. Vzhledem k indukci enzymů může přípravek Epanutin Parenteral způsobit selhání terapeutického účinku hormonální antikoncepce (viz body 4.5 a 4.6 ). Informace pro pacienta Pacienti musí být upozorněni, že nesmějí užívat jiné léky nebo alkoholické nápoje bez předchozí konzultace s lékařem. Pacienti mají být poučeni, aby v případě výsevu vyrážky vyhledali lékaře. Tento přípravek obsahuje řadu pomocných látek se známým účinkem. Mezi ně patří: Ethanol Tento léčivý přípravek obsahuje 400,0 mg 96% ethanolu v 5 ml roztoku. Je škodlivý pro alkoholiky. Koncentrace alkoholu v krvi (BAC; blood alcohol concentration) se může lišit v závislosti na indikaci a populaci; níže jsou uvedeny pouze dva příklady, je-li tento léčivý přípravek akutně podán při status epilepticus: nasycovací dávka 15 mg/kg pro dospělého s tělesnou hmotnosti 70 kg by vedla k expozici 24 mg/kg ethanolu, což by mohlo způsobit nárůst BAC přibližně o 4,0 mg/100 ml nasycovací dávka 20 mg/kg pro dítě s tělesnou hmotnosti 25 kg by vedla k expozici 32 mg/kg ethanolu, což by mohlo způsobit nárůst BAC přibližně o 5,3 mg/100 ml Pro srovnání: u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, bude BAC pravděpodobně přibližně 50 mg/100 ml. Současné podávání s léčivými přípravky obsahujícími např. propylenglykol nebo ethanol může vést k akumulaci ethanolu a vyvolat nežádoucí účinky, zejména u malých dětí s nízkou metabolickou kapacitou nebo nezralým metabolismem. Propylenglykol Tento léčivý přípravek obsahuje 2,072 g propylenglykolu v 5 ml roztoku. V případě propylenglykolu v dávce 1 mg/kg/den u kojenců do 4 týdnů a 50 mg/kg/den u dětí do 5 let může současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, jako je ethanol, včetně jiných léčivých přípravků, které obsahují propylenglykol, vyvolat závažné nežádoucí účinky u novorozenců a nežádoucí účinky u dětí do 5 let. V důsledku toho má být poměr přínosů a rizik pro pacienta posuzován individuálně. Na základě množství propylenglykolu obsaženého v 5 ml roztoku přípravku Epanutin Parenteral by bylo pediatrické populaci podáno 165,6 mg/kg propylenglykolu, je-li při léčbě status epilepticus podána nasycovací dávka fenytoinu 20 mg/kg (viz bod 4.2 ). Vzhledem ke specifičnosti pediatrické populace se u novorozenců a kojenců do 1 roku mohou nežádoucí účinky uvedené v části Popis vybraných nežádoucích účinků pro prahovou dávku 500 mg/kg/den (viz bod 4.8 ) vyskytnout i při nižší prahové dávce. Poměr přínosů a rizik pro pacienta má být posuzován individuálně. Propylenglykol v prahové dávce 50 mg/kg/den může představovat další rizika pro těhotné a kojící ženy. Přípravek Epanutin Parenteral nemá být v této populaci používán, existuje-li jiná účinná a dobře snášená léčba (bod 4.6). Dlouhodobé používání > 24 hodin může vést k toxicitě propylenglykolu (včetně hemolýzy, útlumu CNS, hyperosmolality, laktátové acidózy a renální insuficience), zejména u pacientů s již přítomnou renální dysfunkcí a/nebo dysfunkcí jater, či při současném podávání s jakýmkoli jiným přípravkem obsahujícím propylenglykol nebo se substrátem alkoholdehydrogenázy. U pacientů má být sledována toxicita propylenglykolu, včetně měření osmolární i aniontové mezery a/nebo kyseliny mléčné. Klinické sledování je vyžadováno u pacientů se zhoršenou renální funkcí a zhoršenou funkcí jater, protože u prahové dávky propylenglykolu 50 mg/kg/den byly hlášeny různé nežádoucí účinky přisuzované propylenglykolu, jako je renální dysfunkce (akutní tubulární nekróza), akutní selhání ledvin a jaterní dysfunkce. Při vysokých dávkách nebo při delším používání propylenglykolu v prahové dávce 500 mg/kg/den byly hlášeny různé nežádoucí účinky (viz bod 4.8 ). Sodík: Tento léčivý přípravek obsahuje 22,04 mg (0,96 mmol) sodíku v 5 ml roztoku.