TUKYSA 150MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EH03 Mechanismus účinku Tukatinib je reverzibilní, silný a selektivní inhibitor tyrosinkinázy HER2. V testech buněčné signalizace je tukatinib více než 1 000násobně selektivnější pro HER2 ve srovnání s receptorem epidermálního růstového faktoru. In vitro inhibuje tukatinib fosforylaci HER2 a HER3, což má za následek inhibici signalizace buněčných toků a buněčné proliferace, a indukuje smrt v nádorových buňkách řízených HER2. In vivo inhibuje tukatinib růst nádorů řízených HER2 a kombinace tukatinibu a trastuzumabu vykazovala ve srovnání se samotným léčivým přípravkem zvýšenou protinádorovou aktivitu in vitro a in vivo. Farmakodynamické účinky Srdeční elektrofyziologie Podávání vícečetných dávek tukatinibu 300 mg dvakrát denně zdravým jedincům nemělo ve studii TQT vliv na interval QTc. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost tukatinibu v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované globální studii s aktivním komparátorem (HER2CLIMB). Pacienti zařazení do studie měli lokálně pokročilý neresekovatelný nebo metastazující HER2 pozitivní karcinom prsu, s mozkovými metastázami nebo bez nich, a absolvovali předchozí léčbu trastuzumabem, pertuzumabem a trastuzumabem emtansinem (T-DM1) samostatně nebo v kombinaci, v neoadjuvantním, adjuvantním nebo metastatickém režimu. Zvýšená exprese nebo amplifikace HER2 byla potvrzena analýzou centrální laboratoře. Pacienti s metastázami v mozku, včetně pacientů s neléčenými nebo progredujícími lézemi, byli vhodní pro zařazení do studie za předpokladu, že byli neurologicky stabilní a nevyžadovali okamžité ozařování nebo operaci mozku. Pacienti, kteří vyžadovali okamžitou lokální intervenci, mohli být léčeni lokálně a následně zařazeni do studie. Do této studie byli zařazeni pacienti jak s neléčenými, tak s léčenými mozkovými metastázami, které byly od posledního ozařování mozku nebo operace stabilní nebo u kterých došlo k progresi. Pacienti byli ze studie vyloučeni, pokud jim byly podávány systémové kortikosteroidy (≥ 2 mg celkové denní dávky dexamethasonu nebo ekvivalentu) ke kontrole příznaků metastáz v CNS < 28 dní před podáním první dávky hodnocené léčby. Ze studie byli rovněž vyřazeni pacienty s leptomeningeálním onemocněním. Ze studie byli vyřazeni pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitory tyrosinkinázy HER2, s výjimkou pacientů, kterým byl podáván lapatinib po dobu ≤ 21 dnů a léčba byla přerušena z jiných důvodů, než je progrese onemocnění nebo závažná toxicita. U pacientů s nádory pozitivními na hormonální receptory nebyla endokrinní léčba povolena jako souběžná léčba s výjimkou agonistů hormonu uvolňujícího gonadotropin používaných k ovariální supresi u premenopauzálních žen. Celkem bylo randomizováno 612 pacientů v poměru 2:1, kterým byl podáván tukatinib v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem (n = 410), nebo placebo v kombinaci s trastuzumabem a kapecitabinem (n = 202). Randomizace byla stratifikována na základě současné nebo minulé anamnézy mozkových metastáz (ano vs. ne), stavu fyzické zdatnosti podle kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs. 1) a regionu (USA, Kanada nebo zbytek světa). Demografické charakteristiky pacientů byly mezi léčebnými skupinami vyvážené. Medián věku byl 54 let (rozsah 25 až 82), přičemž 116 (19 %) pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších. Celkem 444 pacientů byli běloši (73 %) a 607 pacientů byly ženy (99 %). Celkem 314 pacientů (51 %) mělo stav fyzické zdatnosti ECOG 1, a 298 pacientů (49 %) mělo stav fyzické zdatnosti ECOG 0. Šedesát procent pacientů mělo onemocnění pozitivní na estrogenový a/nebo progesteronový receptor. Čtyřicet osm procent pacientů mělo současnou nebo minulou anamnézu mozkových metastáz, z nichž 23 % mělo neléčené mozkové metastázy, 40 % mělo léčené, ale stabilní mozkové metastázy, a 37 % pacientů mělo léčené mozkové metastázy, ale s radiograficky dokumentovanou progresí. Kromě toho mělo 49 % pacientů plicní metastázy, 35 % mělo jaterní metastázy a 14 % mělo kožní metastázy. Pacienti měli medián 4 (rozsah 2 až 17) předchozích linií systémové terapie a medián 3 (rozsah 1 až 14) předchozích linií systémové terapie v metastatickém režimu. Všichni pacienti absolvovali předchozí léčbu založenou na trastuzumabu a byl jim podáván trastuzumab emtansin; s výjimkou dvou pacientů podstoupili všichni pacienti předchozí léčbu založenou na pertuzumabu. Tukatinib nebo placebo v dávce 300 mg perorálně dvakrát denně byly podávány až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Trastuzumab byl podáván intravenózně 1. den 1. cyklu jako nasycovací dávka 8 mg/kg, následovaná udržovací dávkou 6 mg/kg 1. den každého následujícího 21denního cyklu. Alternativní možností dávkování trastuzumabu byla fixní dávka 600 mg podávaná subkutánně 1. den každého 21denního cyklu. Kapecitabin, užívaný perorálně v dávce 1 000 mg/m 2 dvakrát denně byl podáván 1. až 14. den každého 21denního cyklu. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS) zhodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BICR) u prvních 480 randomizovaných pacientů. V této populaci byl medián trvání expozice tukatinibu 7,3 měsíce (rozsah < 0,1; 35,1) u pacientů ve skupině užívající tukatinib + trastuzumab + kapecitabin oproti 4,4 měsíce (rozsah < 0,1; 24,0) u placeba ve skupině užívající placebo + trastuzumab + kapecitabin. V expozici trastuzumabu a kapecitabinu byly pozorovány podobné rozdíly. Sekundární cílové parametry byly vyhodnocovány u všech randomizovaných pacientů (n = 612) a zahrnovaly celkové přežití (OS), PFS u pacientů se současnou nebo minulou anamnézou mozkových metastáz (PFSBrainMets) a potvrzenou míru objektivní odpovědi (ORR). Výsledky primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů byly napříč předem specifikovanými podskupinami konzistentní: stav hormonálních receptorů, současná nebo minulá anamnéza mozkových metastáz, stav ECOG a region. PFS, jak byl stanoven zkoušejícím, byl v souladu s PFS, jak bylo zhodnoceno BICR. Výsledky účinnosti z primární analýzy jsou sumarizovány v tabulce 5 a na obrázcích 1 a 2. Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie HER2CLIMB (primární analýza) Tukatinib + trastuzumab + kapecitabin Placebo + trastuzumab + kapecitabin PFS 1 n = 320 n = 160 Počet příhod (%) 178 (56) 97 (61) Poměr rizik (95% IS) 2 0,54 (0,42; 0,71) p-hodnota 3 < 0,00001 Medián (měsíce) (95% IS 4 ) 7,8 (7,5; 9,6) 5,6 (4,2; 7,1) OS n = 410 n = 202 Počet úmrtí, n (%) 130 (32) 85 (42) Poměr rizik (95% IS) 2 0,66 (0,50; 0,87) p-hodnota 3 0,00480 Medián OS, měsíce (95% IS) 21,9 (18,3; 31,0) 17,4 (13,6; 19,9) PFSBrainMets 4 n = 198 n = 93 Počet příhod (%) 106 (53,5) 51 (54,8) Poměr rizik (95% IS) 2 0,48 (0,34; 0,69) p-hodnota 3 < 0,00001 Medián (měsíce) (95% IS) 7,6 (6,2; 9,5) 5,4 (4,1; 5,7) Potvrzená ORR u pacientůs měřitelným onemocněním n = 340 n = 171 ORR (95% IS) 5 40,6 (35,3; 46,0) 22,8 (16,7; 29,8) p-hodnota 6 0,00008 CR (%) 3 (0,9) 2 (1,2) PR (%) 135 (39,7) 37 (21,6) DOR Medián DOR v měsících (95% IS) 7 8,3 (6,2; 9,7) 6,3 (5,8; 8,9) BICR=zaslepené nezávislé centrální hodnocení; IS=interval spolehlivosti; PFS=přežití bez progrese; OS=celkové přežití; ORR=míra objektivní odpovědi; CR=kompletní odpověď; PR=částečná odpověď; DOR=trvání odpovědi. Primární analýza PFS prováděná u prvních 480 randomizovaných pacientů. PFS vycházelo z Kaplanových-Meierových analýz. Poměr rizik a 95% intervaly spolehlivosti jsou založeny na stratifikovaném Coxově regresním modelu proporcionálních rizik s kontrolou stratifikačních faktorů (současná nebo minulá anamnéza mozkových metastáz, stav podle kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) a region světa) Oboustranná p-hodnota založená na postupu opětovné randomizace s kontrolou stratifikačních faktorů Analýza zahrnuje pacienty s minulou nebo se současnou anamnézou parenchymálních mozkových metastáz ve výchozím stavu, včetně cílových a necílových lézí. Analýza nezahrnuje pacienty pouze s durálními lézemi. Oboustranný 95% přesný interval spolehlivosti, vypočítaný pomocí Clopper-Pearsonovy metody Cochranův-Mantelův-Haenszelův test s kontrolou stratifikačních faktorů (současná nebo minulá anamnéza mozkových metastáz, stav podle kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) a region světa) Vypočítáno pomocí komplementární log-log transformační metody TUC+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape Počet měsíců od randomizace Pacienti v riziku TUC+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape Přežití bez progrese Obrázek 1. Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese (podle BICR) Obrázek 2. Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese (podle BICR) u pacientů s metastázami v mozku Přežití bez progrese Pbo+Tras+Kape TUC+Tras+Kape Pacienti v riziku TUC+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape Počet měsíců od randomizace Jak bylo plánováno podle protokolu, přibližně dva roky po randomizaci posledního pacienta byla provedena konečná analýza OS na základě 370 příhod, což odpovídá mediánu sledování 29,6 měsíce. Medián OS byl 24,7 měsíce (95% IS: 21,6; 28,9) u pacientů v ramenu tukatinib + trastuzumab + kapecitabin ve srovnání s 19,2 měsíci (95% IS: 16,4; 21,4) u pacientů v ramenu placebo + trastuzumab + kapecitabin (HR = 0,725; 95% IS: 0,585; 0,898). Konečná analýza OS je znázorněna na obrázku 3. Obrázek 3. Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití (konečná analýza) Celkové přežití TUC+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape Pacienti v riziku TUC+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape Počet měsíců od randomizace Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem TUKYSA u všech podskupin pediatrické populace s maligními nádory prsu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).