OXBRYTA 500MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Jiné hematologické přípravky, ATC kód: B06AX03 Mechanismus účinku Voxelotor je inhibitor polymerizace hemoglobinu S (HbS), který se váže na HbS ve stechiometrickém poměru 1:1 a vykazuje preferenční distribuci do červených krvinek (red blood cells, RBC).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Zvýšením afinity Hb ke kyslíku voxelotor vykazuje inhibici polymerizace HbS v závislosti na dávce. Voxelotor inhibuje tvorbu srpkovitých RBC a zlepšuje deformovatelnost RBC. Farmakodynamické účinky Farmakodynamický účinek léčby voxelotorem prokázal zvýšení afinity Hb ke kyslíku v závislosti na dávce, určené změnou p20 a p50 (parciální tlak kyslíku, při němž je dosaženo 20% nebo 50% saturace Hb kyslíkem), které vykazovalo lineární korelaci s expozicí voxelotoru vedoucí k inhibici polymerizace HbS. Dopad antipolymerizačního účinku má za následek snížení míry hemolýzy (nepřímý bilirubin) se současným poklesem procentuální hodnoty retikulocytů a zvýšením Hb, což odpovídá zlepšení hemolytické anémie. Srdeční elektrofyziologie Při plazmatických koncentracích přibližně 2násobně vyšších, než jsou terapeutické koncentrace, voxelotor neprodlužuje QT interval v klinicky relevantním rozsahu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost voxelotoru u pacientů s SCD byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii (EudraCT2016-003370-40). V této studii bylo randomizováno 274 pacientů k dennímu perorálnímu podávání voxelotoru 1 500 mg (n = 90), voxelotoru 900 mg (n = 92) nebo placeba (n = 92). Do studie byli zařazeni pacienti s výchozí hodnotou Hb ≥ 5,5 g/dl (3,41 mmol/l) až ≤ 10,5 g/dl (6,52 mmol/l) a 1 až 10 příhodami vazookluzivní krize (vaso-occlusive crisis, VOC) během 12 měsíců před zařazením. Jinak způsobilí pacienti, kteří užívali stabilní dávky hydroxykarbamidu po dobu nejméně 90 dnů, mohli pokračovat v léčbě hydroxykarbamidem po celou dobu studie. Randomizace byla stratifikována podle toho, zda byl již pacientům podáván hydroxykarbamid (ano, ne), zeměpisné oblasti (Severní Amerika, Evropa, jiné) a věku (12 až <18 let, 18 až 65 let). Klíčová vyřazovací kritéria zahrnovala pacienty, (1) kterým byly pravidelně podávány transfúze RBC, (2) kterým byly podávány transfúze RBC v průběhu 60 dnů, (3) kterým byl podáván erytropoetin během 28 dnů od zařazení do studie, (4) kterým byla diagnostikována aktivní hepatitida A, B nebo C nebo byli pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), (5) s těžkou poruchou funkce ledvin, (6) s nekontrolovaným jaterním onemocněním, (7) těhotné pacientky, nebo (8) kojící pacientky. Sedmdesát pět procent pacientů mělo genotyp HbSS, 15 % mělo HbS/β 0 -talasémii, 4 % HbS/β + -talasémii, 3 % HbSC a 3 % jiné varianty srpkovitých buněk. Většina absolvovala léčbu hydroxykarbamidem (65 %). Medián věku byl 24 let (rozmezí: 12 až 64 let), 46 (17 %) pacientů bylo ve věku 12 až < 18 let. Medián výchozího Hb byl 8,5 g/dl (5,28 mmol/l) (5,9 až 10,8 g/dl [3,66 až 6,70 mmol/l]). Sto patnáct pacientů (42 %) mělo 1 příhodu VOC a 159 (58 %) mělo 2 až 10 příhod během 12 měsíců před zařazením do studie. 75 (27,4 %) z 274 pacientů studii předčasně ukončilo. Hlavními důvody pro ukončení bylo odvolání souhlasu (10,2 %) a nežádoucí příhody (8,4 %). Účinnost byla založena na následujícím primárním cílovém parametru: Míra odpovědi Hb definovaná jako zvýšení Hb o > 1 g/dl (0,62 mmol/l) od výchozího stavu do 24. týdne u pacientů léčených voxelotorem 1 500 mg v porovnání s placebem. Míra odpovědi na léčbu voxelotorem 1 500 mg byla 51,1 % (46/90) ve srovnání s 6,5 % (6/92) ve skupině léčené placebem (p < 0,001).Nebyly pozorovány žádné podskupiny odlehlých hodnot (obrázek 1). Zvýšení Hb bylo pozorováno na počátku 2. týdne a udrželo se až do 72. týdne. Distribuce změn Hb oproti výchozí hodnotě u jednotlivých pacientů, kteří dokončili 24 týdnů léčby voxelotorem 1 500 mg nebo placebem, je znázorněna na obrázku 2. Obrázek 1: Odpověď hemoglobinu ve 24. týdnu podle podskupin (voxelotor 1 500 mg v porovnání s placebem) (populace podle léčebného záměru [ITT]) Obrázek 2: Změna hemoglobinu na úrovni subjektu oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu u pacientů, kteří dokončili 24 týdnů léčby a,b a. Přibližně 83 % všech randomizovaných pacientů dokončilo 24 týdnů léčby. b. V mezinárodní soustavě jednotek (SI) se podle převodního koeficientu 0,6206 rozsah Hb od -3 do 5 g/dl na ose Y rovná -1,86 mmol/l až 3,10 mmol/l. Dodatečné hodnocení účinnosti zahrnovalo změnu Hb a procentuální změnu nepřímého bilirubinu a procentuálního počtu retikulocytů od výchozí hodnoty do 24. týdne a 72. týdne (tabulka 2). Tabulka 2: Upravená průměrná (SE) změna hodnot hemoglobinu a klinických parametrů hemolýzy od výchozího stavu do 24. týdne a 72. týdne (populace ITT) 24. týden 72. týden Oxbryta1 500 mg QD(n = 90) Placebo (n = 92) Oxbryta1 500 mg QD(n = 90) Placebo (n = 92) Hemoglobin g/dlmmol/l 1,13 (0,13)0,70 (0,08) -0,10 (0,13)-0,06 (0,08) 1,02 (0,15)0,63 (0,09) 0,02 (0,15)0,01 (0,09) Hodnota p < 0,001 < 0,001 Nepřímý bilirubin % -29,1 (3,5) -2,8 (3,5) -23,9 (4,9) 2,7 (4,9) Procentuální počet retikulocytů % -18,0 (4,7) 6,8 (4,7) -7,6 (5,5) 11,0 (5,5) SE = směrodatná chyba Celkový počet a roční míra incidence (IR) VOC při léčbě byly následující: 219 příhod s upravenou IR 2,4 příhody/rok ve skupině léčené voxelotorem 1 500 mg a 293 příhod s upravenou IR 2,8 příhody/rok ve skupině s placebem. Nebyl pozorován žádný statisticky významný rozdíl mezi léčebnými skupinami, avšak studie nebyla navržena k detekci rozdílu. V pivotní studii byly ve výchozím stavu pozorovány bércové vředy: 4 ve skupině voxelotoru 1 500 mg, 3 ve skupině s placebem. Ve skupině léčené voxelotorem se po léčbě stav všech 4 pacientů s bércovými vředy oproti výchozímu stavu zlepšil (3 pacienti se uzdravili do 72. týdne a u 1 pacienta se středně závažným stavem na počátku léčby se stav zlepšil na mírný). U jednoho pacienta se během léčby objevily nové bércové vředy. Naproti tomu ve skupině s placebem došlo ke zlepšení pouze u 1 ze 3 pacientů s bércovými vředy a u 5 pacientů se objevily nové bércové vředy. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s voxelotorem u všech podskupin pediatrické populace ve věku od narození do < 6 měsíců při léčbě hemolytické anémie způsobené SCD. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 . Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s voxelotorem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace ve věku od 6 měsíců do < 12 měsíců při léčbě hemolytické anémie způsobené SCD, jakož i další údaje ze studií u pediatrické populace mladší 18 let. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 . Studie GBT440 007 Studie GBT440 007 je probíhající multicentrická otevřená studie fáze 2 s jednou a více dávkami, navržená k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky (FK) a účinnosti voxelotoru u pediatrických pacientů s SCD. Jsou zde uvedeny údaje o bezpečnosti a účinnosti z dokončené části s více dávkami u pacientů s SCD (HbSS nebo HbSβ 0 -talasémií) ve věku od 12 do < 18 let, kterým byl podáván voxelotor 900 mg nebo 1 500 mg po dobu 24 týdnů. Voxelotor 900 mg dostalo celkem 25 pacientů a 15 pacientům byl podán voxelotor 1 500 mg. Medián věku ve skupině léčené voxelotorem 1 500 mg byl 14 let (rozmezí: 12–17 let), 33 % tvořili muži a 73 % černoši. Většina pacientů ve skupině léčené 1 500 mg měla genotyp HbSS (80 %) a všichni ve výchozím stavu používali hydroxykarbamid. Třicet tři procent (33 %) pacientů nemělo v anamnéze žádnou VOC v období 12 měsíců před screeningem a 33 % mělo 1 nebo 2 VOC v období 12 měsíců před screeningem. Medián výchozí hladiny Hb byl 8,8 g/dl (5,46 mmol/l). Osmdesát osm (88,0 %) pacientů ve skupině s voxelotorem 900 mg a 80,0 % pacientů ve skupině s voxelotorem 1 500 mg dokončilo studii po 24 týdnech dávkování. Jeden pacient ve skupině s voxelotorem 1 500 mg léčbu předčasně ukončil kvůli nežádoucímu účinku (průjem stupně 1). Hodnocení účinnosti zahrnovala klinická měření anémie (Hb) a hemolýzy (procentuální počet retikulocytů a nepřímý bilirubin). Ve shodě s výsledky studie fáze 3 byla u voxelotoru pozorována zlepšení u Hb již ve 2. týdnu a udržela se až do 24. týdne: medián změny Hb od výchozího stavu do průměru ve 20. týdnu / 24. týdnu byl 0,7 g/dl (0,43 mmol/l) pro skupinu 1 500 mg, pokles počtu retikulocytů v procentech činil po 24 týdnech -17,4 % (-35,6; -36,5) a snížení nepřímého bilirubinu dosáhlo -42,8 % (-50,5; -15,4) ve skupině s voxelotorem 1 500 mg. Bezpečnostní profil byl v souladu s profilem pozorovaným ve studii fáze 3.