ELMIRON 100MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, jiná urologika, kód ATC: G04BX15.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanismus účinku Hypotetický mechanismus účinku natrium-pentosan-polysulfátu zahrnuje lokální účinek v močovém měchýři po systémovém podání a exkreci do moče navázáním glykosaminoglykanů k deficientní sliznici močového měchýře. Tímto navázáním glykosaminoglykanů ke sliznici močového měchýře se snižuje adherence bakterií k vnitřnímu povrchu močového měchýře a v důsledku toho dochází i ke snížení incidence infekcí. Předpokládá se, že potenciální bariérová funkce natrium-pentosan- polysulfátu by na místě poškozené sliznice urotelu mohla hrát roli stejně jako protizánětlivá aktivita natrium-pentosan-polysulfátu. Klinická účinnost a bezpečnost Ve vědecké literatuře jsou publikovány celkem čtyři randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie prospektivně zařazující pacienty se syndromem bolestí močového měchýře diagnostikovaným cystoskopicky, s hydrodistenzí měchýře nebo bez ní, hodnotící účinnost perorální léčby natrium-pentosan-polysulfátem. Ve všech těchto studiích pacienti uváděli větší subjektivní zlepšení syndromu bolestí močového měchýře při léčbě natrium-pentosan-polysulfátem než u placeba. Ve třech studiích byl pozorovaný rozdíl jednoznačně statisticky významný. První studie byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s plánovaným překříženým designem, v níž se zkoumal natrium-pentosan-polysulfát oproti placebu. Podle toho, do jakého zdravotnického zařízení pacienti docházeli, byli léčeni buď 3x100 mg nebo 2x200 mg natrium- pentosan-polysulfátu (PPS, pentosan polysulfate sodium) denně. Do studie bylo randomizováno 75 pacientů a 62 z nich studii dokončilo. Účinnost léčby byla posuzována na na základě zlepšení uváděných pacienty u čtyř typických příznaků syndromu bolestí močového měchýře: bolest, urgence, frekvence a nykturie; nebyl definován žádný primární cílový parametr. Pacient byl považován za pacienta s odpovědí na léčbu v případě, že u konkrétního příznaku bylo uváděno 50 % zlepšení po 3 měsících léčby oproti stavu na začátku studie. Vyhodnocení všech dat vytvořených v rámci studie ukázalo, že u všech čtyř příznaků statisticky významně více pacientů vykazovalo odpověď na léčbu natrium-pentosan-polysulfátem oproti placebu: PPS Placebo Hodnota p BolestPočet pacientů s odpovědí / celkem (%) Prům. zlepšení v %* 19/42 (45)33,0 ± 35 7/38 (18)15,8 ± 26 0,020,01 UrgencePočet pacientů s odpovědí / celkem (%) Prům. zlepšení v %* 21/42 (50)27,6 ± 31 9/48 (19)14,0 ± 24 0,030,01 FrekvencePočet pacientů s odpovědí / celkem (%) Prům. zlepšení 33/52 (63)-5,1 16/41 (39)-0,4 0,0050,002 NykturiePrům. zlepšení* -1,5 ± 2,9 -0,5 ± 0,5 0,04 (*Průměr ± SD) Následující dvě studie se uskutečnily podle velmi srovnatelné dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované, multicentrické koncepce studie. Pacienti v obou studiích se léčili po dobu tří měsíců buď dávkou 3x100 mg natrium-pentosan-polysulfátu, nebo placebem. Primárním cílovým parametrem účinnosti v rámci studie bylo celkové zlepšení hlášené pacientem po třech měsících léčby. Pacientům byla položena otázka, zda pociťují celkové zlepšení od začátku léčby, a pokud ano, zda je toto zlepšení „mírné“ (25 %), „střední“ (50 %), „velké“ (75 %), nebo zda nastalo „úplné vyléčení“ (100 %). Pacienti, kteří uvedli alespoň střední (50 %) zlepšení, byli považováni za pacienty s odpovědí. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly vyhodnocení zlepšení zkoušejícím. Použitá stupnice pro vyhodnocení zkoušejícím zahrnovala kategorie „horší“, „beze změny“, „uspokojivé“, „dobré“, „velmi dobré“ a „vynikající“. Pacient s odpovědí byl definován jako pacient, který byl vyhodnocen alespoň jako „dobrý“ oproti stavu na začátku studie. Kromě toho se jako sekundární cílové parametry hodnotily profily objemu vyloučené moči a vliv léčby na bolest a urgenci. Vliv na bolest a urgenci byl hodnocen pomocí téhož dotazníku jako primární cílový parametr, přičemž jako pacient s odpovědí byl definován takový pacient, u nějž došlo oproti stavu na začátku studie alespoň ke střednímu (50 %) zlepšení. Kromě toho byl pomocí 5bodové stupnice hodnocen vliv na bolest a urgenci, kde za pacienta s odpovědí byl považován takový pacient, u nějž došlo k alespoň 1bodovému zlepšení oproti stavu na začátku studie. Do první z těchto dvou velmi srovnatelných studií bylo zařazeno a léčeno po dobu tří měsíců 110 pacientů. Statisticky významný přínos natrium-pentosan-polysulfátu oproti placebu byl prokázán u primárního cílového parametru, celkového hodnocení zlepšení pacientem, i u celkového hodnocení zkoušejícím. Dále byl pozorován trend k lepší účinnosti natrium-pentosan-polysulfátu u hodnocení zlepšení bolesti a urgence pacientem, a to i přesto, že u hodnocení urgence pomocí stupnice byl pozorován odchylný účinek. Kromě toho byly pozorovány příznivé účinky na profil močení, ačkoliv pozorované rozdíly nebyly statisticky významné: PPS Placebo Hodnota p Pacienti s odpovědí podle hodnocení celkovéhozlepšení pacientem 28 % 13 % 0,04 Pacienti s odpovědí podle hodnocení celkovéhozlepšení zkoušejícím 26 % 11 % 0,03 Pacienti s odpovědí na bolest a urgenci Bolest (střední/50 % zlepšení) Stupnice bolesti (1bodové zlepšení)Urgence (střední/50 % zlepšení) Stupnice urgence (1bodové zlepšení) 27 %46 %22 %39 % 14 %29 %11 %46 % 0,080,070,08ns Střední snížení skóre bolesti oproti stavu nazačátku studie 0,5 0,2 ns Změny v charakteristice močení oproti stavu na začátku studie Střední objem vyloučené moči při jedné mikci 9,8 7,6 ns (cm 3 ) Zvýšení o ≥ 20 cm 3 (% pac.) 30 20 ns Celkový denní objem moči (cm 3 ) +60 -20 ns Počet mikcí/den -1 -1 ns O 3 mikce denně méně (% pac.) 32 24 ns Nykturie -0,8 -0,5 ns Do druhé z těchto dvou velmi srovnatelných studií bylo zařazeno 148 pacientů. Studie vykázala statisticky významný přínos natrium-pentosan-polysulfátu oproti placebu u hodnocení celkového zlepšení pacientem, které bylo hodnoceno jako primární cílový parametr, a u hodnocení celkového zlepšení zkoušejícím, u všech hodnocení bolesti a urgence. Byl zjištěn trend k lepší účinnosti natrium- pentosan-polysulfátu u zlepšení pohlavního styku: PPS Placebo Hodnota p Pacienti s odpovědí podle hodnocení celkovéhozlepšení pacientem 32 % 16 % 0,01 Pacienti s odpovědí podle hodnocení celkového zlepšení zkoušejícím 36 % 15 % 0,002 Pacienti s odpovědí na bolest a urgenci Bolest (střední/50 % zlepšení) Stupnice bolesti (1bodové zlepšení) Urgence (střední/50 % zlepšení) Pacienti s odpovědí na bolest a urgenciZlepšený pohlavní styk 38 %66 %30 %61 %31 % 18 %51 %18 %43 %18 % 0,0050,040,040,010,06 Změny v objemu vyloučené moči oproti stavu na začátku studieStřední objem vyloučené moči při jedné mikci (cm 3 )Zvýšení o ≥ 20 cm 3 (% pac.) Celkový denní objem moči (cm 3 ) +20,440+3 -2,124-42 ns 0,02ns Čtvrtá studie postupovala podle dvojitě zaslepené, multifaktoriální koncepce s dvojím zástupem a hodnotila účinky natrium-pentosan-polysulfátu a hydroxyzinu v jedné studii. Pacienti byli randomizováni do čtyř léčebných skupin a byli léčeni po dobu šesti měsíců natrium-pentosan- polysulfátem v dávce 3x100 mg, hydroxyzinem v dávce 1x50 mg, oběma aktivními léčbami, nebo placebem. Analýza pacientů s odpovědí založená na Hodnocení celkové odpovědi (Global Response Assessment, GRA) pacientem po 24 týdnech léčby byla definována jako primární cílový parametr. Hodnocení GRA probíhalo pomocí 7bodové centrované stupnice, na které pacienti mohou posoudit svoji celkovou odpověď oproti stavu na začátku studie jako výrazně horší, středně horší, mírně horší, beze změny, mírně lepší, středně lepší nebo výrazně lepší. Účastníci, kteří uvedli jednu z posledních dvou kategorií, byli hodnoceni jako pacienti s odpovědí na léčbu. Sekundární výsledky zahrnovaly O’Leary-Sant IC Symptom and Problem Index, the University of Wisconsin Symptom skóre, příznaky bolesti/diskomfortu a urgence hlášené pacientem a výsledky 24hodinového mikčního deníku. Srovnáním pacientů užívajících natrium-pentosan-polysulfát s pacienty, kteří tento přípravek neužívali (bez ohledu na léčbu perorální hydroxyzinem), neukázalo žádný statisticky významný rozdíl mezi oběma skupinami, avšak u primárního cílového parametru byl pozorován trend k lepší účinnosti u pacientů léčených natrium-pentosan-polysulfátem (buď v monoterapii nebo v kombinaci s hydroxyzinem) (20 z 59, 34 %) ve srovnání s těmi, kteří neužívali natrium-pentosan-polysulfát, avšak mohli užívat hydroxyzin (11 z 62, 18 %, p 0,064): PPS Placebo Počet randomizovaných pacientů 59 62 Počet pacientů s odpovědí (%) 20 (34) 11 (18) Počet kompletních dat pro sekundární cílový parametr 49 (83) 47 (76) (%) Střední skóre bolesti ± SD (0-9) -1,2 ± 1,9 -0,7 ± 1,8 Střední skóre urgence ± SD (0-9) -1,2 ± 1,6 -0,9 ± 1,6 Střední 24hod. frekvence ± SD -0,7 ± 4,8 -0,9 ± 6,3 Střední IC Symptom index ± SD (0-20) -2,6 ± 3,4 -1,7 ± 3,5 Střední IC Problem index IC ± SD (0-16) -2,6 ± 3,5 -1,9 ± 2,8 Střední Wisconsin IC skóre ± SD (0-42) -6,2 ± 8,9 -6,7 ± 8,2 Proběhla sdružená analýza výše popsaných dat z klinických studií kontrolovaných placebem, aby bylo možno vyhodnotit, zda pacienti užívající perorální natrium-pentosan-polysulfát čerpají z léčby jednoznačný prospěch. Tato sdružená analýza ukázala, že procento pacientů s odpovědí na léčbu natrium-pentosan-polysulfátem s klinicky významným zlepšením v jejich celkovém hodnocení, bolesti a urgence je přibližně 2násobné oproti procentu pacientů s odpovědí ve skupině s placebem: PPS Placebo GRA(95 % CI) 33,0 %(27,1 % - 39,4 %) 15,8 %(11,6 % - 21,2 %) Bolest(95 % CI) 32,7 %(26,0 % - 40,3 %) 14,2 %(9,6 % - 20,6 %) Urgence(95 % CI) 27,4 %(21,1 % - 34,8 %) 14,2 %(9,6 % - 20,6 %)