Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
(NL)
ATC kód
L01EB11
Zdroj
CBG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód L01EB11.
Mechanismus účinku
Aumolertinib je ireversibilní nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy (TKI) EGFR s inhibiční aktivitou proti senzitizujícím mutacím genu EGFR pro TKI (delece exonu 19 [Ex19Del] EGFR, resp. L858R EGFR) a proti rezistentní mutaci TKI EGFR (EGFR T790M). Hlavní aktivní metabolit aumolertinibu, HAS-719, vykazoval podobný profil aktivity jako aumolertinib.
Farmakodynamické účinky
Antiproliferační aktivita
Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že aumolertinib silně inhiboval proliferaci mutantních linií nádorových buněk EGFR T790M včetně NCI-H1975 (T790M/L858R) a PC9-GR (T790M/Del19), s IC50 3,3 nM, resp. 2,7 nM. Aumolertinib také silně inhiboval proliferaci mutantních linií nádorových buněk EGFR včetně HCC827 (EGFR Del19) a PC9 (EGFR Del19), s IC50 3,3 nM, resp. 4,1 nM. Aumolertinib pouze slabě inhiboval proliferaci linií nádorových buněk divokého typu EGFR A431 s IC50 596,6 nM.
In vivo vedl aumolertinib ke zmenšení nádoru v myších xenograftových modelech s mutacemi T790M/L858R genu EGFR a s aktivačními mutacemi genu EGFR. Naproti tomu vykazoval aumolertinib minimální inhibici růstu v xenograftovém modelu A431 s WT EGFR.
Účinky na trvání intervalu QTc
Potenciál přípravku Aumseqa pro prodloužení intervalu QTc byl hodnocen u 49 pacientů, kteří dostávali přípravek Aumseqa. Ke zhodnocení účinku přípravku Aumseqa na intervaly QTc byly natočeny sériové křivky EKG ve výchozím stavu, po jediné dávce a v ustáleném stavu. Analýza C-QT (concentration QT) predikovala prodloužení intervalu QTc při dávce 110 mg v trvání 9,06 ms s horní mezí 11,01 ms (90% interval spolehlivosti [CI]).
Klinická účinnost a bezpečnost
Dříve neléčení pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s pozitivní mutací genu EGFR ve studii fáze III (HS-10296-03-01, AENEAS)
Účinnost a bezpečnost přípravku Aumseqa v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC se senzitizujícími mutacemi genu EGFR pro TKI, kteří nedostávali žádnou systémovou léčbu, byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované multicentrické klinické studii fáze III (AENEAS) v Číně. Vzorky nádorové tkáně nebo krevní vzorky1 musely mít jednu ze dvou běžných mutací genu EGFR, o nichž je známo, že jsou spojené se senzitivitou na TKI EGFR (Ex19Del a/nebo L858R).
Celkem 429 pacientů bylo randomizováno v poměr 1:1 k podávání přípravku Aumseqa (110 mg jednou denně, n = 214) nebo gefitinibu (250 mg jednou denně, n = 215). Jeden léčebný cyklus trval 21 dnů, bez přestávek mezi cykly (tj. kontinuální podávání). Randomizace byla stratifikována podle mutací v EGFR (Ex19Del nebo L858R) a podle přítomnosti mozkových metastáz ve výchozím stavu (ano nebo ne). Pacienti pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění, vzniku nepřijatelného rizika pro zdravotní stav pacienta nebo do dobrovolného odstoupení. U pacientů dostávajících gefitinib byl po progresi povolen crossover k otevřené léčbě přípravkem Aumseqa za předpokladu, že nádorové vzorky byly pozitivní na mutaci T790M.
Primární cílový parametr bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly míru objektivní odpovědi (ORR) a trvání odpovědi (DoR).
1
Test cobas EGFR Mutation Test v2 byl použit k identifikaci mutací v exonech 18, 19, 20 a 21 genu EGFR ve vzorcích tkáně a plazmy. Test polymerázové řetězové reakce v reálném čase (PCR) se používá jako doprovodná diagnostika k pomoci při výběru pacientů s NSCLC k léčbě inhibitory tyrosinkinázy EGFR.
Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění pro celkovou populaci byly ve studii AENEAS: medián věku (59,3 let), ≥ 65 let (31,5 %), ženy (62,7 %), kuřák (nikdy) (69,9 %), Asijci (100 %), stadium nádoru IIIB (6,8%), stadium nádoru IV (93,2 %), typ nádoru: adenokarcinom (98,1 %), stav výkonnosti (PS) 1 podle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (74,8 %), metastázy do CNS (26,8 %). Ze zařazených pacientů mělo 65,5 % mutaci Ex19DEL a 34,5 % mělo mutaci L858R. Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění mezi oběma léčebnými rameny vyvážené.
V primární analýze (údaje získané [data cut-off, DCO] k 15. lednu 2021) vykazoval přípravek Aumseqa statisticky i klinicky významné zlepšení PFS hodnoceného zkoušejícím v porovnání s gefitinibem (medián 19,1 měsíce, resp. 9,7 měsíce, poměr rizik (HR) = 0,46, 95% CI: 0,36, 0,59; p < 0,0001). V době primární analýzy byl medián doby sledování 20,5 měsíce ve skupině s přípravkem Aumseqa a 20,7 měsíce ve skupině s gefitinibem.
Aktualizovaná analýza byla provedena s údaji získanými [DCO] k 6. srpnu 2021 a byla konzistentní s primární analýzou. Medián doby sledování byl 26,2 měsíce ve skupině s aumolertinibem a
26,3 měsíce ve skupině s gefitinibem. V tabulce 3 jsou uvedeny aktualizované údaje PFS, ORR a DoR hodnocené zkoušejícím.
Tabulka 3. Výsledky účinnosti ze studie AENEAS podle hodnocení zkoušejícím
Parametr účinnosti
Aumseqa
Gefitinib
Přežití bez progrese
Počet pacientů s příhodou (%)
124 (57,9)
171 (79,5)
Medián PFS v měsících (95% CI)
19,8 (17,7; 23,4)
9,7 (8,3; 12,5)
HR (95% CI)
[1]
0,45 (0,35; 0,57)
Míra objektivní odpovědi
‡
ORR, % (95% CI)
74,8 (68,4; 80,4)
72,1 (65,6; 78,0)
Úplná odpověď (%)
1 (0,5)
1 (0,5)
Částečná odpověď (%)
159 (74,3)
154 (71,6)
Trvání odpovědi
‡
Medián DoR v měsících (95% CI)
19,2 (15,5; 22,1)
8,3 (6,9; 11,1)
Poznámka: [1] Stratifikovaný Coxův model proporcionálních rizik.
CI: interval spolehlivosti, HR: poměr rizik, NA: není relevantní/není dostupné
‡ Údaje ORR a DOR na základě nepotvrzené odpovědi.
Na obrázku 1 je Kaplanův-Meierův graf zkoušejícím hodnoceného PFS ve studii AENEAS.
Obrázek 1. Kaplanovy-Meierovy odhady zkoušejícím hodnoceného přežití bez progrese (PFS) ve
studii AENEAS
*§
*Úplný analytický soubor (FAS)
§. Uzávěrka sběru údajů (DCO) ke dni 6. srpna 2021
V následné analýze s DCO ke 30. září 2022 zemřelo celkem 109 pacientů (50,9 %) v léčebném rameni s aumolertinibem a 126 pacientů (58,6 %) v léčebném rameni s gefitinibem. Medián OS k aktualizovanému DCO byl 39,16 měsíce v rameni s aumolertinibem a 31,15 měsíce v rameni s gefitinibem.
Analýza CNS (post hoc)
Ze 429 pacientů mělo 106 pacientů (51 v rameni s přípravkem Aumseqa a 55 v rameni s gefitinibem) ve výchozím stavu zjištěné mozkové metastázy potvrzené IRC. V této skupině pacientů, vyjma pacientů léčených RT během 3 měsíců po zahájení hodnocené léčby, byla ORR 60,4 % (95% CI: 45,3; 74,2) u přípravku Aumseqa oproti 47,1 % (95% CI: 32,9; 61,5) u gefitinibu.
Dříve léčení pacienti s místně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s pozitivní mutací genu EGFR ve studii fáze 1/2 HS-10296-12-01 (APOLLO)
Ve studii HS-10296-12-01 (APOLLO), části 3 (rozšiřující část na doporučené dávce, dose-extension) otevřené studii s jedním ramenem byly hodnoceny bezpečnost a účinnost přípravku Aumseqa v doporučené dávce 110 mg jednou denně u pacientů s pozitivní mutací T790M. Pacienti museli být pozitivní na mutaci T790M při testování v centrální laboratoři2 za použití bioptického vzorku odebraného po progresi onemocnění po poslední léčbě TKI EGFR. Primární parametr účinnosti byla ORR hodnocená ICR.
Pacienti (n = 244) ve věku od 27 do 87 let (medián 61,0 let, 37,3 % pacientů ≥ 65 let) dostávali přípravek Aumseqa jednou denně. Z nich byly 142 (58,2 %) ženy a 102 (41,8 %) byli muži; 178 (73,0 %) nikdy nekouřilo; 4 byli aktivní kuřáci (1,6 %) a 62 (25,4%) přestalo kouřit. Nádory u všech
pacientů měly mutaci T790M, včetně 155 pacientů (63,5 %) s delecí exonu 19, 85 pacientů (34,8 %) s mutací L858R a 4 pacienti (1,6 %) s jinými mutacemi EGFR. Osmdesát pět pacientů (34,8 %) mělo skóre PS podle ECOG 0 a 159 (65,2 %) mělo skóre PS podle ECOG 1. Devadesát pacientů (36,9 %) mělo mozkové metastázy.
ORR hodnocená IRC pro primární analýzu byla 65,6 % (95% CI: 59,2; 71,5). Po dalších 31 měsících dlouhodobého sledování po primární analýze byla ORR hodnocená IRC 68,9 % (95% CI: 62,6; 74,6). V dlouhodobých analýzách byl podle IRC hlášen medián DoR 15,1 měsíců (95% CI: 12,9; 16,6).
2
Test cobas EGFR Mutation Test v2 byl použit k identifikaci mutací v exonech 18, 19, 20 a 21 genu EGFR ve vzorcích tkáně a plazmy. Test polymerázové řetězové reakce v reálném čase (PCR) se používá jako doprovodná diagnostika k pomoci při výběru pacientů s NSCLC k léčbě inhibitory tyrosinkináz EGFR.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Aumseqa u všech podskupin pediatrické populace u pacientů s karcinomem plic (informace o použití u pediatrické populace viz bod
4.2
).
⚠️ Upozornění
Stanovení přítomnosti mutací EGFR
Při zvažování použití přípravku Aumseqa při léčbě pacientů s místně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC je nezbytné stanovit status mutací EGFR. Má být proveden validovaný test mutací EGFR za použití buď nádorové DNA získané z tkáňového vzorku nebo z cirkulující nádorové DNA (ctDNA) získané ze vzorku plazmy.
Pozitivní stanovení přítomnosti mutace EGFR s použitím testu z nádorové tkáně nebo z plazmy ukazuje vhodnost léčby přípravkem Aumseqa. Pokud je však použit test ctDNA z plazmy a výsledek je negativní, je žádoucí, vždy když je to možné, provést kontrolní test z nádorové tkáně, protože test z plazmy může dávat falešně negativní výsledky. Ke stanovení přítomnosti mutací EGFR se mají používat pouze testy s prokázanou užitečností.
Prodloužení intervalu QTc
U pacientů léčených přípravkem Aumseqa se vyskytlo prodloužení intervalu QTc (viz bod
4.8
). V klinických studiích hodnotících přípravek Aumseqa bylo hlášeno jedna náhlá srdeční smrt. Pacienti s klinicky závažnými srdečními abnormalitami rytmu a vedení zjištěnými na klidovém EKG byli z těchto studií vyloučeni.
Pacienti mají být informováni o riziku prodloužení intervalu QT, o jeho známkách a příznacích (palpitace, závratě, synkopa nebo dokonce srdeční zástava) a má jim být doporučeno, aby v případě, že se tyto známky/příznaky vyskytnou, okamžitě kontaktovali svého lékaře.
Před zahájením léčby, alespoň jednou během prvních 3 týdnů léčby a poté pravidelně, jak je klinicky indikováno, se musí vyšetřit EKG. Interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) musí být před zahájením léčby kratší než 480 ms a v přítomnosti abnormálního QT musí lékaři důkladně znovu zhodnotit poměr přínos/riziko zahájení léčby přípravkem Aumseqa (viz bod
4.3
). V případě, že je interval QT prodloužený na hodnotu mezi 480 ms a 500 ms, má být zahájení léčby přípravkem Aumseqa výjimečné a pacient musí být pečlivě monitorován.
U pacientů, u kterých se vyvine potvrzené prodloužení intervalu QTc > 480 ms, se doporučuje přerušení léčby a úprava dávky (viz bod
4.2
). U pacientů s prodlouženým intervalem QTc, u kterých se vyvinou příznaky nebo známky závažné arytmie včetně mimo jiné torsade de pointes a ventrikulární tachykardie, má být léčba přípravkem Aumseqa trvale ukončena a mají být okamžitě léčeni podle běžných léčebných postupů.
Současné podávání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují interval QTc, může zvýšit riziko prodloužení intervalu QTc, a vždy, když je to možné, je nutné se mu během léčby přípravkem Aumseqa vyhnout. Pokud není možné použití vhodné alternativy, mají být pacienti léčeni s opatrností a má u nich být pečlivě monitorováno interval QTc (viz body
4.2
,
4.5
a
4.8
).
U pacientů s městnavým srdečním selháním, abnormalitami elektrolytů a u pacientů léčených přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QTc (viz bod
4.5
), se má pravidelně vyšetřovat elektrokardiogram (EKG) a monitorovat elektrolyty. V případě závažného zvracení a/nebo průjmu musí být provedeno zhodnocení abnormalit elektrolytů v séru, zejména hypokalemie/hypomagnezemie (viz bod
4.2
).
Srdeční selhání
U pacientů léčených přípravkem Aumseqa se méně často vyskytlo srdeční selhání včetně život ohrožujících nebo fatálních příhod (viz bod
4.8
). U pacientů bylo pro zařazení do klinických studií vyžadována LVEF > 40 %.
Před zahájením léčby a během léčby přípravkem Aumseqa se u pacientů se známými kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo se stavy, které mohou ovlivnit LVEF, má monitorovat srdeční funkce alespoň vyšetřením LVEF, jak je klinicky indikováno. U pacientů, u nichž se během léčby vyvine symptomatické městnavé srdeční selhání, se má zvážit srdeční monitorování včetně vyšetření LVEF, a přípravek Aumseqa se má trvale vysadit (viz body
4.2
a
4.8
).
Intersticiální plicní proces (IPP)
U pacientů léčených přípravkem Aumseqa byl hlášen IPP (viz bod
4.8
). IPP může být fatální nebo život ohrožující. Pacienti s IPP v anamnéze, lékově navozeným IPP, radiační pneumonitidou, kteří potřebují léčbu steroidy, nebo s jakýmkoli průkazem klinicky aktivního IPP byli z klinických studií vyloučeni. Pacienti s akutními epizodami a/nebo exacerbacemi plicních příznaků (např. dušnost, kašel nebo horečka) bez zjevné příčiny mají být během léčby přípravkem Aumseqa vyšetřeni na možný IPP. Během vyšetřování těchto příznaků má být léčba přerušena. Je-li IPP potvrzen, má být přípravek Aumseqa trvale vysazen a zahájena příslušná léčba.
Žilní tromboembolické příhody
U pacientů léčených přípravkem Aumseqa byly hlášeny tromboembolické příhody včetně hluboké žilní trombózy, plicní embolie a mozkového infarktu, a to i u pacientů léčených antitrombotiky (viz bod
4.8
). Pokud se vyskytnou klinické známky a příznaky tromboembolických příhod nebo je na ně podezření, musí být pacienti okamžitě vyšetřeni a náležitým způsobem léčeni. Před opětovným zahájením léčby má být podávání přípravku Aumseqa přerušeno a pacient stabilizován.
Zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) v krvi a riziko rabdomyolýzy
Zvýšení CPK v krvi se v klinických studiích vyskytlo při doporučených dávkách (viz bod
4.8
). Ve většině případů bylo zvýšení CPK v krvi asymptomatické a nevedlo k přerušení léčby, vyskytly se však také případy zvýšení CPK 3. stupně se svalovými příznaky a zvýšení CPK 4. stupně se svalovými příznaky či bez nich ukazující na rabdomyolýzu.
CPK v krvi má být vyšetřena před zahájením léčby přípravkem Aumseqa a pravidelně během léčby,
jak je klinicky indikováno.
Pacienti mají být poučeni, že mají hlásit jakoukoli nevysvětlenou bolest nebo citlivost svalů nebo svalovou slabost, potíže s pohybem horních či dolních končetin, tmavě zbarvenou moč nebo snížené množství moči.
Je nutno se vyhnout současnému podávání přípravku Aumseqa s léčivými přípravky, které mohou zvyšovat CPK v krvi, a se silnými inhibitory CYP3A4, protože ty mohou zvyšovat riziko zvýšení CPK v krvi a/nebo svalových příznaků (viz bod
4.5
).
Vyskytne-li se rabdomyolýza, podávání přípravku Aumseqa má být přerušeno a má být zahájena léčba
rabdomyolýzy, jak je klinicky indikováno (viz bod
4.2
).
Současné podávání s inhibitory CYP3A4
Současnému podávání přípravku Aumseqa se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A4 je nutno se vyhnout. Pokud se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (jako je např. grapefruitová šťáva, klarithromycin, itrakonazol nebo lopinavir) nelze vyhnout, má být dávka přípravku Aumseqa snížena ze 110 mg na 55 mg (viz bod
4.5
).
Rutinní monitorování
Funkce ledvin
Zvýšení CPK v krvi (viz výše) může být spojeno s akutní poruchou funkce ledvin. Funkce ledvin má být monitorována před zahájením podávání přípravku Aumseqa a pravidelně během léčby, jak je klinicky indikováno.
Funkce jater
Během léčby aumolertinibem byly pozorovány abnormality jaterních funkčních testů (včetně zvýšení hladin alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubinu v krvi), včetně vzácně hlášeného poškození jater navozeného léky (DILI). Funkce jater má být monitorována před zahájením podávání přípravku Aumseqa a pravidelně během léčby, jak je klinicky indikováno.
Frekvence monitorování může být upravena podle závažnosti abnormalit funkce jater nebo příznaků.
Laktóza
Přípravek Aumseqa obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje < 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné denní dávce, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.
PillsCard reference image