DUVYZAT 8,86MG/ML Perorální suspenze

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva pro poruchy muskuloskeletálního systému, ATC kód: M09AX14. Mechanismus účinku Givinostat je inhibitor histonové deacetylázy (HDAC; histone deacetylase) třídy I a II, který moduluje nekontrolovanou aktivitu HDAC v dystrofických svalech, což přispívá k patologii Duchennovy svalové dystrofie (DMD). Bylo prokázáno, že inhibice HDAC givinostatem snižuje poškození svalových vláken, chronický zánět svalu, fibrózu, ukládání tuku, a podporuje biogenezi mitochondrií. Mechanismus účinku givinostatu je nezávislý na základní mutaci genu pro dystrofin způsobující onemocnění. Frakce svalového tuku podle MR spektroskopie Procento tukové frakce přítomné ve svalech vastus lateralis (VLM) stehna bylo ve studii EPIDYS měřeno pomocí magnetické rezonanční spektroskopie. Po 18 měsících bylo u pacientů s výchozí tukovou frakcí VLM v rozmezí > 5 % až ≤ 30 % průměrné zvýšení LS tukové frakce VLM 7,63 % u pacientů léčených přípravkem Duvyzat ve srovnání s 10,56% zvýšením u pacientů, kteří dostávali placebo. Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost přípravku Duvyzat u pacientů s DMD byla hodnocena ve studii EPIDYS. EPIDYS byla 18měsíční, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3, s randomizací 2:1, u 179 ambulantních pacientů s DMD ve věku 6 let a starších. Givinostat nebo placebo byly po celou dobu studie podávány spolu se stabilní dávkou kortikosteroidů. Pacienti byli rozděleni do 2 skupin: Skupina A (120 pacientů): osoby s výchozí hodnotou VL MFF v rozmezí >5 % a ≤ 30 %, dle hodnocení pomocí MRS. Skupina B (59 pacientů): osoby s výchozí hodnotou VL MFF mimo výše uvedené rozmezí (ostatní kritéria byla stejná). Byl použit režim léčby založený na dávce podle tělesné hmotnosti. Počáteční dávka perorálního givinostatu byla původně 17,7–62 mg dvakrát denně, snížená dávka byla 11,8–41,4 mg dvakrát denně. Protokol byl poté změněn tak, že počáteční dávka pro nové účastníky byla snížena na 11,8–41,4 mg dvakrát denně, což umožnilo další snížení dávky na 9,4–33,1 mg dvakrát denně. Primárním cílovým parametrem ve skupině A (předem specifikovaná populace pro primární analýzu) byla změna času potřebného k provedení výstupu do 4 schodů (4 stairs climb, 4SC) po 18 měsících. Primární cílový parametr byl splněn, givinostat významně (p = 0,035) snížil zhoršení 4SC ve srovnání s placebem na základě předem specifikované analýzy na logaritmické škále (tabulka 4). Při analýze výsledků na nelogaritmické škále se průměrný čas potřebný k provedení 4SC zvýšil o 1,25 sekundy ve skupině s givinostatem oproti 3,03 sekundy ve skupině s placebem (viz tabulka 4). Účinek léčby (změna oproti výchozí hodnotě, givinostat minus placebo) byl tedy -1,78 sekundy (p = 0,037). Tabulka 4 - Studie EPIDYS: Čas (sekundy) potřebný k provedení 4SC, změna od výchozího stavu do 18 měsíců (skupina A) Čas potřebný k provedení 4SC Givinostat § (n = 81) Placebo § (n = 39) Analýza na logaritmické škále * Průměr podle GLS (standardní chyba na 1,27 (0,040) 1,48 (0,058) logaritmické škále) (95% CI) (1,172; 1,372) (1,317; 1,657) Poměr pro průměrnou hodnotu podle GLS 0,86 (0,071) (givinostat/placebo) (standardní chyba na logaritmické škále) (95% CI) (0,745; 0,989) Hodnota p 0,0345 Žádná analýza na logaritmické škále Průměr LS 1,25 3,03 (95% CI) (0,311; 2,181) (1,666; 4,394) Rozdíl v průměrech LS (givinostat-placebo) -1,78 (95% CI) (-3,462; -0,106) Hodnota p 0,0374 *Analýzy byly provedeny na logaritmické škále, protože data nebyla normálně rozdělena. § Givinostat nebo placebo byly podávány spolu se stabilní dávkou kortikosteroidů po celou dobu studie. Poznámka: Průměry LS, intervaly CI a hodnoty p jsou získány z modelu analýzy kovariance (ANCOVA) pro změnu 4SC v 18. měsíci oproti výchozí hodnotě. Změna průměru podle GLS oproti výchozí hodnotě má být interpretována jako změna míry (EOS/výchozí hodnota). Obrázek 1 popisuje pozorovaný průměrný čas potřebný k provedení 4SC během 72 týdnů léčby v obou skupinách. Obrázek 1 – Studie 48: Pozorovaná průměrná změna v sekundách k provedení 4SC podle léčby v průběhu času (skupina A) *Givinostat nebo placebo byly podávány spolu se stabilní dávkou kortikosteroidů po celou dobu studie. Klíčovými sekundárními cílovými parametry účinnosti ve skupině A byly změna fyzické funkce od výchozího stavu do 18 měsíců hodnocená pomocí škály NSAA (North Star Ambulatory Assessment), čas potřebný ke zvednutí se z podlahy (TTR); vzdálenost, kterou pacient ujde během 6minutového testu chůzí (6MWT); svalová síla hodnocená pomocí extenze kolena a flexe lokte, měřená pomocí ruční myometrie (HHM; hand-held myometry); a tuková frakce ve svalu vastus lateralis hodnocená metodou magnetické rezonanční spektroskopie (MRS). Celkově výsledky klíčových sekundárních cílových parametrů hodnotících funkci, sílu a morfologii svalů nedosáhly formální statistické významnosti na základě předem specifikované Hochbergovy analýzy, nicméně všechny výsledky vyzněly ve prospěch givinostatu (obrázek 2). Obrázek 2 - Studie EPIDYS: Primární a klíčové sekundární cílové parametry účinnosti givinostatu oproti placebu (skupina A) § § Givinostat nebo placebo byly podávány spolu se stabilní dávkou kortikosteroidů po celou dobu studie. Dlouhodobá bezpečnost, snášenlivost a účinnost givinostatu jsou hodnoceny v probíhajícím, prospektivním, otevřeném dlouhodobém prodloužení (OLE) studie s názvem STUDY 51. Do studie STUDY 51 byli zařazeni pacienti, kteří dokončili studii fáze 2 s givinostatem (STUDY 43), a pacienti, kteří dokončili studii fáze 3 s givinostatem (EPIDYS). Kromě toho bylo do kohorty OLE zařazeno také 30 pacientů dosud neléčených givinostatem. Celkem bylo zařazeno 207 pacientů mužského pohlaví, kteří dostávají givinostat v dávkovacím režimu podle tělesné hmotnosti, který je v rozmezí od 9,4 mg dvakrát denně do 62 mg dvakrát denně. Všichni pacienti užívali před zařazením do studie stabilní dávku kortikosteroidů a v léčbě kortikosteroidy pokračují po celou dobu studie. Přínos/riziko givinostatu při absenci souběžné léčby kortikosteroidy u pacientů s DMD nebyl stanoven. Přínos/riziko givinostatu u nechodících pacientů nebyl stanoven. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Duvyzat u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci DMD. Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.