GHRYVELIN 60MG Granule pro perorální suspenzi v sáčku

Farmakoterapeutická skupina: diagnostika, testy k vyšetření funkce hypofýzy, ATC kód: V04CD06 Mechanismus účinku Macimorelin je perorálně dostupné peptidomimetikum se sekretogenním působením na růstový hormon podobným ghrelinu. Macimorelin stimuluje uvolnění růstového hormonu aktivací sekretogenních receptorů růstového hormonu nacházejících se v hypofýze a hypotalamu. Farmakodynamické účinky Stimulace růstového hormonu Ve studiích ke zjištění dávky u zdravých subjektů bylo dosaženo maximální stimulace sekrece růstového hormonu po jednorázovém podání dávky 0,5 mg/kg macimorelinu. Maximální hladiny růstového hormonu byly pozorovány přibližně 45 až 60 minut po podání macimorelinu. V diagnostické studii porovnávající macimorelin s inzulinovým tolerančním testem (ITT) byly stimulované koncentrace růstového hormonu po podání macimorelinu v průměru 1,4krát vyšší než v případě testu ITT. Elektrofyziologie srdce Účinky macimorelinu na parametry EKG byly zkoumány v příslušné důkladné trojitě zkřížené studii QT, která u 60 zdravých subjektů zkoumala účinky supraterapeutické dávky macimorelinu (2 mg/kg, tj. 4násobek doporučeného dávkování) ve srovnání s placebem a s moxifloxacinem. Z této studie vyplynula průměrná změna intervalu QTcF korigovaná s ohledem na výchozí hodnotu a placebo (horní jednostranný 95% interval spolehlivosti) rovnající se 9,6 ms (11,4 ms) v časovém bodě 4 hodiny po podání dávky (viz také bod 4.4 ), ke které došlo po dosažení průměrné maximální plazmatické koncentrace macimorelinu (0,5 hodiny). Podobné zvýšení intervalu QTcF bylo pozorováno rovněž vestudii s jednorázovou vzestupnou dávkou, která zahrnovala tři síly dávky (0,5 mg/kg, 1 mg/kg a 2 mg/kg (2násobek a 4násobek doporučeného dávkování)). Všechny tři zkoumané síly dávky vykazovaly podobný rozsah prodloužení intervalu QTcF v důkladné studii intervalu QT, což naznačuje neexistencizměn v závislosti na dávce. Mechanismus pozorovaného prodloužení QTcF není znám. Klinická účinnost a bezpečnost Diagnostická účinnost přípravku GHRYVELIN byla stanovena v randomizované otevřené jednodávkové zkřížené studii (AEZS-130-052) porovnávající míru shody mezi výsledky testu s macimorelinem (MAC) a inzulinového tolerančního testu (ITT). Hodnoceny byly čtyři skupiny subjektů: tři skupiny dospělých pacientů s různou pravděpodobností deficitu růstového hormonu před testem (skupina A (vysoká pravděpodobnost), skupina B (střední pravděpodobnost), skupina C (nízká pravděpodobnost)) a zdravé kontrolní subjekty (skupina D). V obou testech (ITT a MAC) se měřily sérové koncentrace růstového hormonu 30, 45, 60 a 90 minut po podání. Test se považoval za pozitivní (tj. byl diagnostikován deficit růstového hormonu), pokud maximální hladina růstového hormonu v séru pozorovaná po stimulaci byla menší než předem stanovená mezní hodnota 2,8 ng/ml pro test MAC nebo 5,1 ng/ml pro test ITT. Hladiny růstového hormonu byly stanoveny centrálně pomocí testu IDS-iSYS (Immunodiagnostic Systems Ltd., Velká Británie). K vyhodnocení účinnosti testu MAC se použila míra negativní a pozitivní shody mezi výsledky testů ITT a MAC. Negativní shoda je procento subjektů, u nichž je test ITT negativní (tj. dle testu ITT nevykazují deficit růstového hormonu) a u nichž je negativní rovněž test MAC. Při vysoké míře negativní shody nebude test MAC chybně diagnostikovat jedince bez deficitu růstového hormonu dletestu ITT jako subjekt, který deficit růstového hormonu má. Pozitivní shoda je procento subjektů, u nichž je test ITT pozitivní (tj. dle testu ITT vykazují deficit růstového hormonu) a u nichž je pozitivní rovněž test s macimorelinem. Při vysoké míře pozitivní shody nebude test MAC chybně diagnostikovat jedince s deficitem růstového hormonu dle testu ITT jako subjekt, který deficit růstového hormonu nemá. Byla odhadnuta senzitivita a přesnost obou stimulačních testů růstového hormonu za předpokladu, že všechny subjekty s vysokou pravděpodobností deficitu růstového hormonu ve skupině A jsou „skutečně“ subjekty s deficitem růstového hormonu v dospělosti a že všechny zdravé subjekty ve skupině D jsou „skutečně“ subjekty bez deficitu růstového hormonu v dospělosti. Výsledky Alespoň jeden ze dvou testů v této studii podstoupilo jedno sto padesát sedm (157) subjektů, 59 % tvořili muži, 41 % ženy a 86 % bylo bělošského původu. Medián věku byl 41 let (rozmezí: 18–66 let) a indexu tělesné hmotnosti 27,5 kg/m 2 (rozmezí: 16–40 kg/m 2 ). Údaje z obou testů byly k dispozici u 140 subjektů; 38 (27 %) ve skupině A, 37 (26 %) ve skupině B, 40 (29 %) ve skupině C a 25 (18 %) ve skupině D. Jeden ze 154 provedených testů MAC (0,6 %) selhal v důsledku technické chyby a 27 ze 157 provedených testů ITT (17,2 %) selhalo, protože nebylo možné dosáhnout navození silné hypoglykemie (tj. stimulu). Odhad negativní shody mezi testy MAC a ITT u celkové populace studie byl 94 % s dolní hranicí 95% intervalu spolehlivosti 85 % a odhad pozitivní shody byl 74 % s dolní hranicí 95% intervalu spolehlivosti 63 %. Negativní shoda mezi testy MAC a ITT u subjektů se středním nebo nízkým rizikem (skupiny B a C) byla 93 %, přičemž dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti byla 80 %, a pozitivní shoda mezi testy MAC a ITT u uvedených subjektů byla 61 %, přičemž dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti byla 43 %. Tyto výsledky jsou založeny na maximálních hodnotách růstového hormonu (maximální koncentrace růstového hormonu v rámci všech časových bodů měření). Bodové odhady senzitivity se pohybovaly v rozmezí od 0,87 do 0,90 u testu MAC a od 0,97 do 1,0 u testu ITT v závislosti na zařazení nebo vyloučení údajů od nespárovaných subjektů ze skupiny A. U obou stimulačních testů růstového hormonu byla odhadovaná přesnost 0,96 bez ohledu na zařazení/vyloučení údajů od nespárovaných subjektů ze skupiny A. Opakovatelnost byla testována v podskupině 34 subjektů, které podstoupily dva testy MAC. Shoda mezi výsledky prvního a druhého testu byla zaznamenána ve 31 případech (91,2 %). Post-hoc analýza s mezní hodnotou 3,0 ng/ml pro test ITT Byla provedena exploratorní analýza účinnosti testu MAC založená na mezní hodnotě pro test ITT rovnající se 3,0 ng/ml. Odhady negativní shody byly 95 % a pozitivní shody 86 %, přičemž dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti byly po řadě 87 % a 75 %. Opakovatelnost činila 97 %. U nespárovaných subjektů ze skupiny A byly bodové odhady senzitivity 87 % a přesnosti 96 %. Oba předem definované koprimární cílové parametry ve studii 052 (dolní limit 95 % intervalu spolehlivosti pro negativní shodu ≥ 75 %, dolní limit 95 % intervalu spolehlivosti pro pozitivní shodu ≥ 70 %) jsou splněny při použití mezní hodnoty 3,0 ng/ml pro test ITT a předem definované mezní hodnoty 2,8 ng/ml pro test MAC. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem GHRYVELIN u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při diagnostice deficitu růstového hormonu (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ). Starší pacienti Farmakodynamika macimorelinu nebyla u starší populace ve věku nad 65 let dostatečně hodnocena.