TECOVIRIMAT SIGA 200MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: J05AX24. Mechanismus účinku Tekovirimát inhibuje aktivitu proteinu VP37 viru rodu Orthopoxvirus, který je kódován vysoce konzervovaným genem u všech zástupců rodu Orthopoxvirus. Tekovirimát blokuje interakci VP37 s buněčnou Rab9 GTPázou a TIP47, což zabraňuje tvorbě kompetentních obalených virionů nezbytných pro diseminaci viru z buňky do buňky a na velké vzdálenosti. Aktivita v buněčné kultuře Při testech na buněčných kulturách byly účinné koncentrace tekovirimátu, které vedly k 50% snížení cytopatického účinku vyvolaného virem (EC 50 );0,016–0,067 µM pro virus pravých neštovic; 0,014-0,039 µM pro virus způsobující onemocnění mpox; 0,015 µM pro virus králičích neštovic a 0,009 µM pro virus vakcínie. Rezistence Nejsou známy žádné případy přirozeně se vyskytujících ortopoxvirů rezistentních na tekovirimát, ačkoli rezistence na tekovirimát se může vyvinout v rámci selekce léčiv. Tekovirimát má relativně nízkou bariéru rezistence a některé aminokyselinové substituce v cílovém proteinu VP37 mohou způsobit rozsáhlé snížení antivirové aktivity tekovirimátu. U pacientů, kteří nereagují na léčbu nebo u nichž se po počátečním období odpovědi na léčbu dojde k opětovnému rozvoji onemocnění, je třeba zvážit možnost rezistence na tekovirimát. Neklinická účinnost Studie účinnosti byly provedeny na makacích jávských infikovaných virem způsobujícím onemocnění mpox a na novozélandských bílých králících infikovaných virem králičích neštovic. Primárním sledovaným parametrem účinnosti těchto studií bylo přežití. Ve studiích na subhumánních primátech byli makakové jávští letálně intravenózně infikováni 5 × 10 7 jednotkami viru způsobujícího onemocnění mpox tvořícími plak . Tekovirimát byl podáván perorálně jednou denně v dávce 10 mg/kg po dobu 14 dnů, počínaje 4., 5. nebo 6. dnem po infikování. Ve studiích na králících byli králíci letálně intradermálně infikováni 1 000 jednotkami viru králičích neštovic tvořícími plak. Tekovirimát byl podáván perorálně jednou denně po dobu 14 dnů v dávce 40 mg/kg, počínaje 4. dnem po infikování. Načasování dávkování tekovirimátu v těchto studiích bylo určeno k posouzení účinnosti, pokud byla léčba zahájena poté, co se u zvířat objevily klinické příznaky onemocnění, konkrétně kožní léze neštovic u makaků jávských a horečka u králíků. Klinické známky onemocnění byly u některých zvířat patrné 2.–3. den po infikování, ale u všech zvířat byly patrné 4. den po infikování. Přežití bylo u každého modelu sledováno po dobu 3–6násobku průměrné doby do úhynu neléčených zvířat. Léčba tekovirimátem po dobu 14 dnů vedla ke statisticky významnému zvýšení přežití ve srovnání s placebem, s výjimkou podávání makakům jávským od 6. dne po infikování (tabulka 5). Tabulka 5: Míry přežití ve studiích léčby tekovirimátem u makaků jávských a novozélandských bílých králíků s klinickými známkami onemocnění vyvolaného ortopoxvirem Zahájení léčby a Procento přežití (počet přeživších / n) p-hodnota b Rozdíl v míře přežití c (95% CI) d Placebo Tekovirimát Makakové jávští Studie 1 4. den 0 % (0/7) 80 % (4/5) 0,0038 80 % (20,8 %; 99,5 %) Studie 2 4. den 0 % (0/6) 100 % (6/6) 0,0002 100 % (47,1 %; 100 %) Studie 3 4. den 0 % (0/3) 83 % (5/6) 0,0151 83 % (7,5 %; 99,6 %) 5. den 83 % (5/6) 0,0151 83 % (7,5 %; 99,6 %) 6. den 50 % (3/6) 0,1231 50 % (-28,3 %; 90,2 %) Novozélandští bílí králíci Studie 4 4. den 0 % (0/10) 90 % (9/10) < 0,0001 90 % (50,3 %; 99,8 %) Studie 5 4. den NA e 88 % (7/8) NA NA a Léčba tekovirimátem byla zahájena den po infikování. b p-hodnota je z jednostranného Boschloo testu (s Berger-Boosovou modifikací gama = 0,000001) ve srovnání s placebem. c Procento přežití u zvířat léčených tekovirimátem minus procento přežití u zvířat léčených placebem. d Přesný 95% interval spolehlivosti založený na statistice skóre rozdílu v míře přežití. e Kontrolní skupina s placebem nebyla do této studie zahrnuta. LEGENDA: NA = neuplatňuje se Farmakokinetický/farmakodynamický vztah Byly vytvořeny modely PK/PD se subhumánními primáty (NHP) a králíky s cílem stanovit vztah expozice–odpověď mezi léčbou tekovirimátem a přežitím. Dávka a režim pro lidi byly následně zvoleny tak, aby poskytovaly expozice, které převyšují expozice spojené s plně účinnou dávkou u zvířat. Analýza modelů PK/PD ukazuje, že C min a AUC jsou nejprediktivnějšími parametry PK pro účinnost léčiva. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tekovirimátem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě ortopoxvirových onemocnění (pravých neštovic, onemocnění mpox, kravských neštovic a vakcínie) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že z etických důvodů nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.