LEQVIO 284MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, jiné látky upravující hladinu lipidů, ATC kód: C10AX16 Mechanismus účinku Inklisiran je dvouvláknová, malá interferující RNA (siRNA) snižující cholesterol, konjugovaná na sense vláknu s triantenárním N-acetylgalaktosaminem (GalNAc) pro usnadnění absorpce hepatocyty.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ V hepatocytech inklisiran využívá interferenční mechanismus RNA a řídí katalytické štěpení mRNA pro proprotein konvertázu subtilisin kexin typu 9. To zvyšuje recyklaci a expresi LDL-C receptoru na buněčném povrchu hepatocytů, což zvyšuje vychytávání LDL-C a snižuje hladiny LDL-C v oběhu. Farmakodynamické účinky Po jednorázovém subkutánním podání 284 mg inklisiranu bylo snížení LDL-C zjevné během 14 dnů od podání dávky. Průměrné snížení o 49-51 % pro LDL-C bylo pozorováno 30 až 60 dní po podání dávky. V den 180 byly hladiny LDL-C stále sníženy přibližně o 53 %. Klinická účinnost a bezpečnost V klinických studiích a v některých publikacích se dávka 284 mg inklisiranu uvádí jako ekvivalentní a popisovaná jako 300 mg sodné soli inklisiranu. Účinnost inklisiranu byla hodnocena ve třech studiích fáze III u pacientů s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (ASCVD - atherosclerotic cardiovascular disease) (ischemická choroba srdeční, cerebrovaskulární onemocnění nebo onemocnění periferních tepen), ekvivalenty rizika ASCVD (diabetes mellitus 2. typu, familiární hypercholesterolemie nebo 10leté riziko 20 % nebo více kardiovaskulární příhody hodnoceno podle Framinghamského skóre rizika nebo ekvivalentu) a/nebo familiární hypercholesterolemie (FH). Pacienti užívali maximálně tolerovanou dávku statinu s nebo bez jiného přípravku modifikujícího lipidy a vyžadovali další snížení LDL-C (pacienti neschopní dosáhnout svých léčebných cílů). Přibližně 17 % pacientů trpělo intolerancí na statiny. Pacientům byly podávány subkutánní injekce 284 mg inklisiranu nebo placeba v den 1, den 90, den 270 a den 450. Pacienti byli sledováni až do dne 540. Účinek inklisiranu na kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost nebyl dosud stanoven. Ve společné analýze fáze III subkutánně podávaný inklisiran snížil LDL-C o 50 % a 55 % již v den 90 (obrázek 1), léčebný efekt přetrval během dlouhodobé terapie. Maximálního snížení LDL-C bylo dosaženo v den 150 po druhém podání. Malá, ale statisticky významná větší snížení LDL-C až o 65 % byla spojena s nižšími výchozími hladinami LDL-C (přibližně <2 mmol/l [77 mg/dl]), vyššími výchozími hladinami PCSK9 a vyššími dávkami statinu a intenzitou statinu. Obrázek 1 Průměrná procentuální změna výchozí hodnoty LDL-C u pacientů s primární hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií léčených inklisiranem v porovnání s placebem (společná analýza) Průměrná procentuální změna z výchozí hodnoty Inklisiran Placebo Měsíce Počet pacientů Placebo Inklisiran Rizikové ekvivalenty ASCVD a ASCVD Byly provedeny dvě studie u pacientů s rizikovými ekvivalenty ASCVD a ASCVD (ORION-10 a ORION-11). Pacienti užívali maximálně tolerovanou dávku statinů s nebo bez jiného přípravku modifikujícího lipidy, jako je ezetimib, a vyžadovali další snížení LDL-C. Protože se očekává, že snížení LDL-C zlepší kardiovaskulární výsledky, ko-primárními cílovými parametry v každé studii byla procentuální změna LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510 v porovnání s placebem a časově upravená procentuální změna LDL-C od výchozí hodnoty po dni 90 až do dne 540 pro odhad integrovaného účinku na LDL-C v průběhu času. ORION-10 byla multicentrická, dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná 18měsíční studie prováděná u 1 561 pacientů s ASCVD. Průměrný věk na začátku studie byl 66 let (rozmezí 35 až 90 let), 60 % bylo ve věku ≥65 let, 31 % byly ženy, 86 % bylo bílé, 13 % černé, 1 % asijské a 14 % hispánské nebo latinské etnikum. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Šedesát devět procent (69 %) užívalo statiny vysoké intenzity, 19 % užívalo statiny střední intenzity, 1 % užívalo statiny nízké intenzity a 11 % neužívalo statiny. Nejčastěji podávanými statiny byly atorvastatin a rosuvastatin. Inklisiran významně snížil průměrnou procentuální změnu LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510 v porovnání s placebem o 52 % (95% CI: -56 %, -49 %; p <0,0001) (Tabulka 2). Inklisiran také významně snížil časově upravenou procentuální změnu LDL-C od výchozí hodnoty po dni 90 a do dne 540 o 54 % ve srovnání s placebem (95% CI: -56 %, -51 %; p <0,0001). Další výsledky viz Tabulka 2. Tabulka 2 Průměrná procentuální změna z výchozí hodnoty a rozdíl od placeba u lipidových parametrů v den 510 ve studii ORION-10 Léčebná skupina LDL-C Celkový cholesterol Non-HDL-C Apo-B Lp(a)* Průměrná výchozíhodnota v mg/dl** 105 181 134 94 122 Den 510 (průměrná procentuální změna z výchozí hodnoty) Placebo (n=780) 1 0 0 -2 4 Inklisiran (n=781) -51 -34 -47 -45 -22 Rozdíl od placeba (průměr nejmenších čtverců)(95% CI) -52(-56, -49) -33(-35, -31) -47(-50, -44) -43(-46, -41) -26(-29, -22) *Den 540; medián procentuální změny hodnot Lp(a)**Průměrná výchozí hodnota Lp(a) v mmol/l V den 510 bylo dosaženo cíle LDL-C <1,8 mmol/l (70 mg/dl) u 84 % pacientů s ASCVD léčených inklisiranem v porovnání s 18 % pacientů s ASCVD na placebu. Konzistentní a statisticky významné (p <0,0001) snížení procentuální změny v LDL-C ze základní hodnoty do dne 510 a časově upravené procentuální změny v LDL-C ze základní hodnoty po dni 90 a až do dne 540 byly pozorovány ve všech podskupinách bez ohledu na základní demografické údaje, základní charakteristiky onemocnění (včetně pohlaví, věku, indexu tělesné hmotnosti, rasy a použití výchozího statinu), komorbidit a geografických oblastí. ORION-11 byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná 18měsíční studie, která hodnotila 1 617 pacientů s rizikovými ekvivalenty ASCVD nebo ASCVD. Více než 75 % pacientů bylo současně léčeno statiny s vysokou intenzitou, 87 % pacientů mělo ASCVD a 13 % bylo ekvivalentních rizik ASCVD. Průměrný věk na začátku studie byl 65 let (rozmezí: 20 až 88 let), 55 % bylo ve věku ≥65 let, 28 % byly ženy, 98 % byl0 bílé, 1 % černé, 1 % asijské a 1 % hispánské nebo latinské etnikum. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Sedmdesát osm procent (78 %) užívalo statiny s vysoké intenzity, 16 % užívalo statiny střední intenzity, 0,4 % užívalo statiny s nízké intenzity a 5 % statiny neužívalo. Nejčastěji podávanými statiny byly atorvastatin a rosuvastatin. Inklisiran významně snížil průměrnou procentuální změnu LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510 v porovnání s placebem o 50 % (95% CI: -53 %, -47 %; p <0,0001) (Tabulka 3). Inklisiran také významně snížil časově upravenou procentuální změnu LDL-C od základní hodnoty po dni 90 a do dne 540 o 49 % v porovnání s placebem (95% CI: -52 %, -47 %; p <0,0001). Další výsledky viz Tabulka 3. Tabulka 3 Průměrná procentuální změna oproti výchozím hodnotám a rozdíl v lipidových parametrech v porovnání s placebem v den 510 ve studii ORION-11 Léčebná skupina LDL-C Celkový cholesterol Non-HDL-C Apo-B Lp(a)* Průměrná výchozíhodnota v mg/dl** 105 185 136 96 107 Den 510 (průměrná procentuální změna z výchozí hodnoty) Placebo (n=807) 4 2 2 1 0 Inklisiran (n=810) -46 -28 -41 -38 -19 Rozdíl od placeba (průměr nejmenších čtverců)(95% CI) -50(-53, -47) -30(-32, -28) -43(-46, -41) -39(-41, -37) -19(-21, -16) * Den 540; medián procentuální změny hodnot Lp(a)**Průměrná výchozí hodnota Lp(a) v mmol/l V den 510 bylo dosaženo cíle LDL-C <1,8 mmol/l (70 mg/dl) 82 % pacientů s ASCVD léčených inklisiranem v porovnání se 16 % pacientů s ASCVD na placebu. U pacientů s rizikovým ekvivalentem ASCVD bylo dosaženo cíle LDL-C <2,6 mmol/l (100 mg/dl) u 78 % pacientů léčených inklisiranem v porovnání s 31 % pacientů na placebu. Konzistentní a statisticky významná (p <0,05) procentuální změna v LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510 a časově upravená procentuální změna v LDL-C od základní hodnoty po dni 90 a až do dne 540 byla pozorována ve všech podskupinách bez ohledu na základní demografické údaje, základní charakteristiky onemocnění (včetně pohlaví, věku, indexu tělesné hmotnosti, rasy a použití výchozího statinu), komorbidit a geografických oblastí. Heterozygotní familiární hypercholesterolemie ORION-9 byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná 18měsíční studie u 482 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH). Všichni pacienti užívali maximálně tolerované dávky statinů s nebo bez jiné terapie modifikující lipidy, jako je ezetimib, a vyžadovali další snížení LDL-C. Diagnóza HeFH byla stanovena buď genotypizací nebo klinickými kritérii („definitivní FH“ s použitím kritérií Simon Broome nebo WHO/Dutch Lipid Network). Společnými primárními cílovými parametry byla procentuální změna LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510v porovnání s placebem a časově upravená procentuální změna v LDL-C od výchozí hodnoty po dni 90 a až do dne 540 pro odhad integrovaného účinku na LDL-C v průběhu času. Klíčovými sekundárními cílovými parametry byly absolutní změna LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510, časově upravená absolutní změna LDL-C od výchozí hodnoty po dni 90 a až do dne 540 a procentuální změna od výchozí hodnoty do dne 510 v PCSK9, celkový cholesterol, Apo B a non-HDL-C. Mezi další sekundární cílové ukazatele patřily individuální citlivost na inklisiran a podíl pacientů dosahujících globálních lipidových cílů pro jejich úroveň rizika ASCVD. Průměrný věk na začátku studie byl 55 let (rozmezí: 21 až 80 let), 22 % bylo ve věku ≥65 let, 53% byly ženy, 94 % bylo bílé, 3 % černé, 3 % asijské a 3 % hispánské nebo latinské etnikum. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 4,0 mmol/l (153 mg/dl). Sedmdesát čtyři procent (74 %) užívalo statiny vysoké intenzity, 15 % užívalo statiny střední intenzity a 10 % statiny neužívalo. Padesát dvě procenta (52 %) pacientů bylo léčeno ezetimibem. Nejčastěji podávanými statiny byly atorvastatin a rosuvastatin. Inklisiran významně snížil průměrnou procentuální změnu LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510 ve srovnání s placebem o 48 % (95% CI: -54 %, -42 %; p <0,0001) (Tabulka 4). Inklisiran také významně snížil časově upravenou procentuální změnu LDL-C od výchozí hodnoty po dni 90 a do dne 540 o 44% v porovnání s placebem (95% CI: -48 %, -40 %; p<0.0001). Další výsledky viz Tabulka 4. Tabulka 4 Průměrná procentuální změna oproti výchozím hodnotám a rozdíl v lipidových parametrech v porovnání s placebem v den 510 ve studii ORION-9 Léčebná skupina LDL-C Celkovýcholesterol Non-HDL-C Apo-B Lp(a)* Průměrná výchozíhodnota v mg/dl** 153 231 180 124 121 Den 510 (průměrná procentuální změna z výchozí hodnoty) Placebo (n=240) 8 7 7 3 4 Inklisiran (n=242) -40 -25 -35 -33 -13 Rozdíl od placeba (průměr nejmenších čtverců)(95% CI) -48(-54, -42) -32(-36, -28) -42(-47, -37) -36(-40, -32) -17(-22, -12) * Den 540; medián procentuální změny hodnot Lp(a**Průměrná výchozí hodnota Lp(a) v mmol/l) V den 510 dosáhlo 52,5 % pacientů s ASCVD léčených inklisiranem svého cíle LDL-C <1,8 mmol l (70 mg/dl) v porovnání se 1,4 % pacientů s ASCVD na placebu, zatímco ve skupině s ASCVD rizikovými ekvivalenty 66,9 % pacientů léčených inklisiranem dosáhlo svého cíle LDL-C <2,6 mmol/l (100 mg/dl) v porovnání s 8,9 % pacientů na placebu. Konzistentní a statisticky významná (p <0,05) procentuální změna v LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510 a časově upravená procentuální změna v LDL-C od výchozí hodnoty po dni 90 a až do dne 540 byly pozorovány ve všech podskupinách bez ohledu na základní demografické údaje, základní charakteristiky onemocnění (včetně pohlaví, věku, indexu tělesné hmotnosti, rasy a použití výchozího statinu), komorbidit a geografických oblastí. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s inklisiranem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci léčba zvýšeného cholesterolu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).