OPZELURA 15MG/G Krém

Farmakoterapeutická skupina: Jiné dermatologické přípravky, látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód: D11AH09 Mechanismus účinku Ruxolitinib je inhibitor Janusovy kinázy (JAK) se selektivitou pro izoformy JAK1 a JAK2.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Intracelulární signalizace JAK spočívá v translokaci STAT (přenašečů signálu a aktivátorů transkripce) do receptorů cytokinů a následné modulaci genové exprese. Předpokládá se, že autoimunitní cytotoxické T-lymfocyty produkující IFNγ jsou přímo zodpovědné za destrukci melanocytů u lidského vitiliga. Translokace cytotoxických lymfocytů do postižené kůže je zprostředkována chemokiny závislými na IFNγ, např. CXLCL10. Downstream signalizace IFNγ je závislá na JAK1/2 a léčba ruxolitinibem snižuje koncentraci CXCL10 u pacientů s vitiligem. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost Do dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, vehikulem kontrolovaných studií s identickým uspořádáním (TRuE-V1 a TRuE-V2) bylo zařazeno celkem 674 pacientů s vitiligem na obličeji a celkovou plochou vitiliga na těle (na obličeji a mimo obličej) do 10 % BSA, s rozsahem onemocnění v době zahájení studie od 3,2 % do 10,1 % BSA, ve věku 12 let a více (10,7 % pacientů bylo ve věku 12 až 17 let a 6,7 % ve věku 65 let a více). Ženy tvořily 53,1 % pacientů, 81,9 % pacientů byli běloši, 4,7 % černoši a 4,2 % Asiaté. Většina pacientů měla Fitzpatrickův fototyp III, IV, V nebo VI (67,5 %). V obou studiích byli pacienti s postiženou BSA do 10 % randomizováni v poměru 2 : 1 do skupiny s krémem obsahujícím ruxolitinib nebo vehikulum, aplikovaným dvakrát denně po dobu 24 týdnů, po kterých následovalo u všech pacientů dalších 28 týdnů léčby krémem s ruxolitinibem aplikovaným dvakrát denně. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli 75 % repigmentace podle indexu hodnocení plochy vitiliga na obličeji (F-VASI75). Hlavními sekundárními cílovými parametry byly podíl pacientů, kteří dosáhnou 90 % repigmentace podle indexu F-VASI (F-VASI90), 50 % zlepšení celkového indexu hodnocení plochy vitiliga po celém těle (T-VASI50) a skóre 4 nebo 5 na stupnici nápadnosti vitiliga (VNS) (vitiligo je „mnohem méně nápadné“ nebo „už není nápadné“). V obou studiích byla pozorována repigmentace léčených vitiligózních lézí a superiorita krému s ruxolitinibem v porovnání s vehikulem, což se projevilo statisticky významnými rozdíly v četnosti odpovědi podle měřítek F-VASI75/90, T-VASI50 a skóre 4 nebo 5 na stupnici VNS ve 24. týdnu (tabulka 2). Rozdíl v účinku léčby oproti vehikulu se číselně projevuje už ve 12. týdnu. U pacientů, kteří krém s ruxolitinibem aplikovali od počátku léčby nepřetržitě dvakrát denně, byla pozorována pokračující repigmentace podle stupnice VASI a VNS až do 52. týdne. Na obrázku 1 je uveden podíl pacientů, kteří podle souhrnných údajů ze studií TRuE-V1 a TRuE-V2 dosáhli F-VASI75 během 52týdenního období léčby. Podobná odpověď na léčbu v 52. týdnu je patrná i u pacientů převedených z vehikula na ruxolitinib (obrázek 1). Tabulka 2: Procentuální podíl pacientů s vitiligem, kteří dosáhli primárního a hlavních sekundárních cílových parametrů ve 24. týdnu (původní léčebný záměr intent-to-treat) a TRuE-V1 TRuE-V2 Opzelura Vehikulum Opzelura Vehikulum (n = 221) (n = 109) (n = 222) (n = 109) F-VASI75 (%) 29;8 7;4 30,9 11,4 Rozdíl v četnosti odpovědi (95 % interval spolehlivosti) 22,3 b (14,214; 30,471) - 19,5 c (10,537; 28,420) - F-VASI90 (%) 15,3 2,2 16,3 1,3 Rozdíl v četnosti odpovědi (95 % interval spolehlivosti) 13,2 d (7,497; 18,839) - 15,0 e (9,250; 20,702) - T-VASI50 (%) 20,6 5,1 23,9 6,8 Rozdíl v četnosti odpovědi (95 % interval spolehlivosti) 15,5 d (8,339; 22,592) - 17,1 c (9,538; 24,721) - VNS 4 nebo 5 (%) 24,5 3,3 20,5 4,9 Rozdíl v četnosti odpovědi (95 % interval spolehlivosti) 21,2 c (14,271; 28,143) - 15,5 d (8,515; 22,561) - a Primární a hlavní sekundární výsledky byly korigovány metodou vícenásobné imputace. b hodnota p < 0,0001 c hodnota p < 0,001 d hodnota p < 0,005 e hodnota p < 0,01 Obrázek 1: Podíl pacientů, kteří dosáhli F-VASI75 během 52 týdnů léčby (soubor původního léčebného záměru, intent-to-treat) – souhrnné údaje ze studií TRuE-V1 a TRuE-V2 V 52. týdnu byla pozorovaná četnost odpovědi podle F-VASI90, T-VASI50 a VNS v souhrnném souboru ITT 30,3 %, resp. 51,1 % a 36,3 %. Trvalost odpovědi Do dvojitě zaslepené, vehikulem kontrolované, randomizované studie fáze 3 s vysazením a prodloužením léčby krémem s ruxolitinibem dvakrát denně bylo zařazeno 458 způsobilých pacientů s vitiligem, kteří dokončili některou ze základních studií s použitím ruxolitinibu (TRuE-V1 a TRuE-V2; 52. týden). Pacienti byli zařazeni do kohorty A nebo B s dobou následného sledování až 104 týdny. Kohortu A tvořilo 116 pacientů, kteří v 52. týdnu základní studie dosáhli hodnoty ≥ F-VASI90. Tito pacienti byli znovu randomizováni k podávání buď ruxolitinibu, nebo vehikula (tj. vysazení) pro účely hodnocení relapsu (< F-VASI75). K relapsu došlo u 15 % pacientů ve skupině s ruxolitinibem a u 29 % pacientů ve skupině s vehikulem. Ve druhé skupině došlo k většině relapsů (9/16) během prvních 4 měsíců po vysazení krému s ruxolitinibem. Ze 16 pacientů ve skupině s vehikulem, u nichž nastal relaps a kteří byli znovu léčeni, došlo při opětovném zahájení léčby k obnovení hodnoty F-VASI75 u 12 pacientů (75 %) v mediánu 12 týdnů a k obnovení hodnoty F-VASI90 u 11 pacientů (69 %) v mediánu 15 týdnů. Kohortu B tvořilo 342 pacientů, kteří v 52. týdnu základní studie dosáhli hodnoty < F-VASI90. Tito pacienti pokračovali v otevřené léčbě ruxolitinibem. Ve 104. týdnu dosáhlo 66 % pacientů původně randomizovaných k léčbě krémem s ruxolitinibem dvakrát denně hodnoty F-VASI75 a 34 % pacientů hodnoty F-VASI90. Bezpečnost V dlouhodobé prodloužené studii trvající celkem až 104 týdny byla bezpečnost v souladu s profilem uvedeným v základních studiích trvajících až 52 týdnů. Pediatrická populace Do pivotních studií bylo zařazeno celkem 72 dospívajících (12 až < 18 let; n = 55 krém s ruxolitinibem, n = 17 vehikulum). Po 24 týdnech léčby ruxolitinibem vykazovali dospívající stejnou četnost odpovědí podle primárních a hlavních sekundárních cílových parametrů jako dospělí ve věku 18–65 let. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Opzelura u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě vitiliga (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).