BLENREP 100MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátek, ATC kód: L01FX15. Mechanismus účinku Belantamab mafodotin je humanizovaná IgG1κ monoklonální protilátka konjugovaná s cytotoxickou látkou mcMMAF.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Belantamab mafodotin se váže na BCMA na povrchu buňky a rychle se internalizuje. Jakmile se dostane dovnitř nádorové buňky, uvolní se cytotoxická látka (cys-mcMMAF), která naruší mikrotubulární síť, což vede k zástavě buněčného cyklu a apoptóze. Protilátka podporuje rekrutaci a aktivaci efektorových imunitních buněk a ničí nádorové buňky pomocí buněčné cytotoxicity a fagocytózy závislých na protilátkách. Apoptóza indukovaná belantamabem mafodotinem je doprovázena markery imunogenní buněčné smrti, které mohou přispět k adaptivní imunitní odpovědi vůči nádorovým buňkám. Farmakodynamické účinky Elektrofyziologie srdce Belantamab mafodotin ani cys-mcMMAF nezpůsobovaly při dávkách až 3,4 mg/kg jednou za 3 týdny žádné významné prodloužení QTc (> 10 ms). Imunogenita Protilátky proti léčivému přípravku (ADA) byly zjištěny jen zřídka. Nebyl zaznamenán žádný důkaz o vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost ani bezpečnost. Klinická účinnost a bezpečnost DREAMM-7: belantamab mafodotin v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem Účinnost a bezpečnost belantamabu mafodotinu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem (BVd) byla zkoumána v multicentrické, randomizované (1:1), otevřené klinické studii fáze 3 prováděné u pacientů s mnohočetným myelomem (MM), kteří relabovali po alespoň jedné předchozí linii léčby. V rameni s BVd (n = 243) byl pacientům podáván belantamab mafodotin 2,5 mg/kg intravenózní infuzí každé tři týdny v první den každého cyklu; bortezomib 1,3 mg/m 2 (subkutánně) vždy 1., 4., 8. a 11. den 1.–8. cyklu (21denní cykly); a dexamethason 20 mg (intravenózní infuzí nebo perorálně) v den podání bortezomibu a den poté. V rameni s daratumumabem, bortezomibem a dexamethasonem (DVd) (n = 251) byl pacientům podáván daratumumab 16 mg/kg (IV) v 21denních cyklech: každý týden v 1.–3. cyklu a každé 3 týdny ve 4.–8. cyklu. Schéma podávání dexamethasonu a bortezomibu bylo v obou ramenech shodné. Léčba v obou ramenech pokračovala až do progrese onemocnění, úmrtí, nepřijatelné toxicity, odvolání souhlasu pacienta nebo ukončení studie. Stratifikace pacientů proběhla podle Revidovaného mezinárodního stagingového systému (R-ISS), předchozí expozice bortezomibu a počtu předchozích linií léčby. Klíčová vstupní kritéria zahrnovala potvrzenou diagnózu MM podle kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG), předchozí léčbu alespoň jednou linií léčby MM a zdokumentovanou progresi onemocnění během poslední léčby nebo po ní. Vyloučeni byli pacienti s intolerancí bortezomibu, refrakterní vůči bortezomibu podávanému dvakrát týdně, dříve léčeni terapií cílenou na BCMA, s probíhající periferní neuropatií nebo neuropatickou bolestí stupně ≥ 2, nebo s aktuálním epiteliálním defektem rohovky vyjma mírné bodové keratopatie. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zaslepenou Nezávislou hodnotící komisí (Independent Review Committee, IRC) na základě kritérií IMWG pro MM. Účinnost byla ve studii DREAMM-7 hodnocena celkem u 494 pacientů. Základní demografické údaje a charakteristiky byly v obou ramenech podobné a zahrnovaly: medián věku: 65 let (36 % ve věku 65– 74 let a 14 % ve věku 75 let a více); 55 % mužů, 45 % žen; 83 % bělochů, 12 % Asijců, 4 % černochů, < 1 % smíšených ras; stadium při screeningu dle R-ISS: I (41 %), II (53 %), III (5 %); 28 % vysoké cytogenetické riziko, medián počtu předchozích linií léčby 1; 8 % s přítomným extramedulárním onemocněním (EMD); a u těch, kteří podstoupili léčbu (n = 488), výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 (48 %), 1 (48 %) nebo 2 (4 %). V rameni s BVd podstoupilo 90 % pacientů předchozí léčbu inhibitory proteazomu (bortezomib, karfilzomib, ixazomib), 81 % pacientů podstoupilo předchozí léčbu imunomodulátory (lenalidomid, thalidomid, pomalidomid) a 67 % pacientů dříve podstoupilo autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT). V tomto rameni bylo 9 % pacientů refrakterních vůči léčbě inhibitory proteazomu a 39 % pacientů refrakterních vůči imunomodulační léčbě. V rameni s DVd podstoupilo 86 % pacientů předchozí léčbu inhibitory proteazomu (bortezomib, karfilzomib, ixazomib), 86 % pacientů podstoupilo předchozí léčbu imunomodulátory (lenalidomid, thalidomid, pomalidomid) a 69 % pacientů dříve podstoupilo autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT). Deset procent pacientů refrakterních vůči léčbě inhibitory proteazomu a 41 % pacientů refrakterních vůči imunomodulační léčbě. U pacientů léčených belantamabem mafodotinem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem došlo ke statisticky významnému zlepšení PFS, celkového přežití (OS) a míry negativity minimální reziduální nemoci (MRD) ve srovnání s daratumumabem, bortezomibem a dexamethasonem. Výsledky účinnosti v době první průběžné analýzy (uzávěrka údajů 2. října 2023), s výjimkou OS, kde jsou uvedeny údaje k datu uzávěrky údajů druhé průběžné analýzy (7. října 2024), jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázcích 1 a 2. Tabulka 6: Výsledky zkoumání účinnosti ve studii DREAMM-7 Belantamab mafodotin plus bortezomiba dexamethason (BVd) a n = 243 Daratumumab plus bortezomiba dexamethason (DVd) a n = 251 Primární cílový parametr Přežití bez progrese (PFS) b Počet pacientů (%) s událostí 91 (37) 158 (63) Medián v měsících (95% CI) c 36,6 (28,4; NR) 13,4 (11,1; 17,5) Poměr rizik (95% CI) d 0,41 (0,31; 0,53) p-hodnota e < 0,00001 Sekundární cílové parametry Celkové přežití (OS) Počet pacientů (%) s událostí 68 (28) 103 (41) Medián v měsících (95% CI) c NR (NR; NR) NR (41; NR) Poměr rizik (95% CI) d 0,58 (0,43; 0,79) p-hodnota 0,00023 Výskyt negativity minimální reziduální nemoci (MRD) b,f,g Procento pacientů, (95% CI) 24,7 (19,4; 30,6) 9,6 (6,2; 13,9) p-hodnota h < 0,00001 CI = interval spolehlivosti; NR = nedosaženo. a Údaje o účinnosti se vztahují k populaci podle původního léčebného záměru (ITT) b Odpověď dle hodnocení nezávislé hodnotící komise (IRC) podle kritérií IMWG. c Dle Brookmeyerovy a Crowleyho metody. c Na základě stratifikovaného Coxova regresního modelu. e Jednostranná p-hodnota na základě stratifikovaného log-rank testu. f U pacientů s kompletní odpovědí nebo lepší. g Hodnoceno pomocí sekvenování nové generace (NGS) při prahové hodnotě 10-5. h Oboustranná p-hodnota na základě stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszelova testu. Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese ve studii DREAMM-7 dle hodnocení nezávislé hodnotící komise (IRC) 1.0 Léčba Belantamab mafodotin + bortezomib/dexamethason Daratumumab + bortezomib/dexamethason Pravděpodobnost přežití bez progrese 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Počet v riziku (počet událostí) Belantamab mafodotin + bortezomib/dexamethason Daratumumab + bortezomib/dexamethason Doba od randomizace (v měsících) Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití ve studii DREAMM-7 Léčba Pravděpodobnost celkového přežití Benlantamab mafodotin + bortezomib/decamethason Daratumumab + bortezomib/dexamethason Počet v riziku (počet událostí) Belantamab mafodotin + bortezomib/dexamethason Daratumumab + bortezomib/dexamethason Doba od randomizace (v měsících) DREAMM-8: Belantamab mafodotin v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem Účinnost a bezpečnost belantamabu mafodotinu v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (BPd) byla zkoumána v multicentrické, randomizované (1:1), otevřené klinické studii fáze 3 prováděné u pacientů s mnohočetným myelomem (MM), kteří relabovali po alespoň jedné předchozí linii léčby, včetně lenalidomidu. V rameni s BPd (n = 155) dostávali pacienti Blenrep 2,5 mg/kg intravenózní infuzí jednou 1. den v 1. cyklu (28denní cyklus) a následně Blenrep 1,9 mg/kg intravenózní infuzí od 2. cyklu každé 4 týdny v 1. den cyklu (28denní cykly); pomalidomid 4 mg (perorálně [PO]) podávaný 1. až 21. den a dexamethason 40 mg PO 1., 8., 15. a 22. den ve všech cyklech (28denní cykly). V rameni s pomalidomidem, bortezomibem a dexamethasonem (PVd) (n = 147) byl pomalidomid 4 mg PO podáván každé 3 týdny 1. až 14. den ve všech cyklech (21denní cykly); bortezomib 1,3 mg/m 2 byl podáván subkutánně 1., 4., 8. a 11. den v 1. až 8. cyklu a 1. a 8. den od 9. cyklu dále (21denní cykly). Dexamethason 20 mg PO byl podáván v den podání bortezomibu a den po něm. U pacientů ve věku 75 let a starších byla dávka dexamethasonu v každém ramenu snížena na polovinu. Léčba v obou ramenech pokračovala až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, odvolání souhlasu, zahájení jiné protinádorové léčby nebo ukončení hodnocení/úmrtí. Pacienti byli stratifikováni podle počtu předchozích linií léčby, předchozí expozice bortezomibu, předchozí léčby anti-CD38 protilátkami a stavu podle mezinárodního stagingového systému (ISS). Klíčová vstupní kritéria zahrnovala potvrzenou diagnózu mnohočetného myelomu (MM) podle kritérií IMWG, předchozí léčbu alespoň jednou linií léčby MM, včetně lenalidomidu, a zdokumentovanou progresi onemocnění během poslední léčby nebo po ní. Vyloučeni byli pacienti, kteří byli dříve léčeni pomalidomidem nebo jej špatně snášeli, byli dříve léčeni léčbou cílenou na BCMA, nebo aktuálně trpěli onemocněním rohovky s výjimkou mírné bodové keratopatie. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS hodnocené zaslepenou Nezávislou hodnotící komisí (Indepemdent Review Committee, IRC) na základě kritérií IMWG pro MM. Účinnost byla ve studii DREAMM-8 hodnocena celkem u 302 pacientů. Základní demografické údaje a charakteristiky byly v obou ramenech podobné a zahrnovaly: medián věku: 67 let (43 % ve věku 65– 74 let a 18 % ve věku 75 let a více); 60 % mužů, 40 % žen; 86 % bělochů, 12 % Asijců, < 1 % původních obyvatel Havaje nebo jiných tichomořských ostrovů, < 1 % smíšených ras; stadium při screeningu dle ISS: I (59 %), II (26 %), III (15 %); 33 % vysoké cytogenetické riziko, medián počtu předchozích linií léčby 1; 10 % s přítomnou EMD; a z těch, kteří podstoupili léčbu (n = 295), ECOG PS 0 (55 %), 1 (42 %) nebo 2 (3 %). V rameni s BPd podstoupilo 100 % pacientů předchozí imunomodulační léčbu (lenalidomid, thalidomid), 90 % pacientů podstoupilo předchozí léčbu inhibitory proteazomu (bortezomib, karfilzomib, ixazomib), 25 % pacientů postoupilo předchozí léčbu anti-CD38 protilátkami (daratumumab, isatuximab) a 64 % pacientů dříve podstoupilo ASCT. V tomto rameni bylo 82 % pacientů refrakterních vůči imunomodulační léčbě, 26 % pacientů refrakterních vůči léčbě inhibitory proteazomu a 23 % pacientů refrakterních vůči léčbě anti-C38 protilátkami. V rameni s PVd podstoupilo 100 % pacientů předchozí léčbu imunomodulátory (lenalidomid, thalidomid), 93 % pacientů podstoupilo předchozí léčbu inhibitory proteazomu (bortezomib, karfilzomib, ixazomib), 29 % pacientů podstoupilo předchozí léčbu anti-CD38 protilátkami (daratumumab, isatuximab, anti- CD38) a 56 % pacientů dříve podstoupilo ASCT. V tomto rameni bylo 76% pacientů refrakterních vůči imunomodulační léčbě, 24 % pacientů refrakterních vůči léčbě inhibitory proteazomu a 24 % pacientů refrakterních vůči léčbě anti-C38 protilátkou. U pacientů léčených belantamabem mafodotinem v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem došlo ke statisticky významnému zlepšení PFS v celkové populaci ve srovnání s pomalidomidem, bortezomibem a dexamethasonem. Výsledky zkoumání účinnosti v době první průběžné analýzy (uzávěrka údajů 29. ledna 2024) jsou uvedeny v tabulce 7 a na obrázcích 3 a 4. Tabulka 7: Výsledky zkoumání účinnosti ve studii DREAMM-8 Belantamab mafodotin plus pomalidomida dexamethason (BPd) a n = 155 Pomalidomid plus bortezomiba dexamethason (PVd) a n = 147 Primární cílový parametr Přežití bez progrese (PFS) b Počet pacientů (%) s událostí 62 (40) 80 (54) Medián v měsících (95% CI) c, d, e NR (20,6; NR) 12,7 (9,1; 18,5) Poměr rizik (95% CI) f 0,52 (0,37; 0,73) p-hodnota g < 0,001 Sekundární cílové parametry h Celkové přežití (OS) Počet pacientů (%) s událostí 49 (32) 56 (38) Medián v měsících (95% CI) c NR (33, NR) NR (25,2; NR) Poměr rizik (95% CI) f 0,77 (0,53; 1,14) Míra negativity minimální reziduální nemoci (MRD) b, i, j Procento pacientů (95% CI) 23,9 (17,4; 31,4) 4,8 (1,9; 9,6) CI = interval spolehlivosti; NR = nedosaženo. a Údaje o účinnosti se vztahují k populaci podle původního léčebného záměru (ITT). b Odpověď dle hodnocení nezávislé hodnotící komise (IRC) podle kritérií IMWG. c Dle Brookmeyerovy a Crowleyho metody. d Medián sledování 21,8 měsíců. e K datu uzávěrky údajů (29. ledna 2024). f Na základě stratifikovaného Coxova regresního modelu. g Jednostranná p-hodnota na základě stratifikovaného log-rank testu. h Výsledky nedosáhly statistické významnosti. i Pro pacienty s kompletní odpovědí nebo lepší. j Hodnoceno pomocí NGS při prahové hodnotě 10-5. Obrázek 3: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese ve studii DREAMM-8 dle hodnocení nezávislé hodnotící komise (IRC) Léčba Belantamab mafodotin + pomalidomid/dexamethason 1.0 Pomalidomid + bortezomib/dexamethason Pravděpodobnost přežití bez progrese 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 Počet v riziku (počet událostí) Belantamab mafodotin + pomalidomid/dexamethason Pomalidomid + bortezomib/dexamethason 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 Doba od randomizace (v měsících) Obrázek 4: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití ve studii DREAMM-8 1.0 Léčba Belantamab mafodotin + pomalidomid/dexamethason Pomalidomid + bortezomib/dexamethason Pravděpodobnost celkového přežití 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4 Počet v riziku (počet událostí) Belanatamab mafodotin + pomalidomid/dexamethason Pomalidomid + bortezomib/dexamethason 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Doba od randomizace (v měsících) Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla, že u studií léčby mnohočetného myelomu přípravkem Blenrep není pro všechny podskupiny pediatrické populace nutné předkládat výsledky studií (viz bod 4.2 , kde jsou uvedeny informace o použití u pediatrické populace).