SELEXIPAG ACCORD 1000MCG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika, antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01AC27 Mechanismus účinku Selexipag je selektivním agonistou receptoru IP, který se liší od prostacyklinu a jeho analogů.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Selexipag se hydrolyzuje prostřednictvím karboxylesteráz na aktivní metabolit, který je přibližně 37násobně účinnější než selexipag. Selexipag a aktivní metabolit jsou agonisté receptoru IP s vysokou afinitou a vysokou selektivitou k receptoru IP v porovnání s jinými prostanoidovými receptory (EP1– EP4, DP, FP a TP). Selektivita vůči receptorům EP1, EP3, FP a TP je důležitá, protože tyto receptory jsou dobře popsanými kontraktilními receptory v gastrointestinálním traktu a cévách. Selektivita vůči receptorům EP2, EP4 a DP1 je důležitá proto, že tyto receptory zprostředkovávají účinky oslabující imunitu. Stimulace receptoru IP selexipagem a aktivním metabolitem vede k vasodilatačním a antiproliferativním a antifibrotickým účinkům. V modelu PAH na potkanech brání selexipag remodelaci srdce a plic a vyvolává proporční pokles tlaku v plicích a periferii, což naznačuje, že periferní vasodilatace odráží farmakodynamické účinky na plíce. V modelu na potkanech nevyvolává selexipag in vitro desenzibilizaci receptoru IP ani tachyfylaxi. Farmakodynamické účinky Elektrofyziologie srdce V důkladné studii QT u zdravých dospělých subjektů nevykázaly opakované dávky 800 a 1 600 mikrogramů selexipagu dvakrát denně žádný účinek na srdeční repolarizaci (interval QT) ani vodivost (intervaly PR a QRS), přičemž na srdeční frekvenci měly mírně zrychlující účinky (na placebo a dle výchozích hodnot upravené zvýšení tepové frekvence dosáhlo 6 až 7 tepů za minutu 1,5 až 3 hodiny po podání dávky 800 mikrogramů selexipagu a 9 až 10 tepů za minutu ve stejných časech po dávce 1 600 mikrogramů selexipagu). Koagulační faktory Ve studiích fáze 1 a 2 byl u selexipagu pozorován mírný pokles hladin von Willebrandova faktoru (vWF) v plasmě; hodnoty vWF zůstávaly nad dolním limitem normálního rozmezí. Plicní hemodynamika Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinické studie fáze 2 hodnotila hemodynamické proměnné po 17 týdnech léčby u dospělých pacientů s PAH funkční klasifikace WHO II–III, kteří současně dostávali ERA a/nebo inhibitory PDE-5. Pacienti s titrací selexipagu na individuálně tolerovanou dávku (vzestupy po 200 mikrogramech dvakrát denně až do dávky 800 mikrogramů dvakrát denně; n = 33) dosáhli v porovnání s placebem (n = 10) statisticky významného průměrného snížení plicní cévní rezistence o 30,3 % (95% interval spolehlivosti [CI]: -44,7 %; -12,2 %; p = 0,0045) a zvýšení srdečního indexu (průměrný léčebný účinek) 0,48 l/min/m 2 (95% CI: 0,13; 0,83). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost u dospělých pacientů s PAH (GRIPHON) Účinky selexipagu na progresi PAH byly prokázány v multicentrické, dlouhodobé (maximální trvání expozice přibližně 4,2 roku), dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 (GRIPHON) s paralelní skupinou vedené počtem příhod (event-driven study) u 1 156 pacientů se symptomatickou (WHO FC I–IV) PAH. Pacienti byli randomizováni buď do skupiny léčené placebem (n = 582) nebo selexipagem (n = 574) dvakrát denně. Dávka se zvyšovala v týdenních intervalech po 200 mikrogramech podávaných dvakrát denně s cílem stanovit individuální udržovací dávku (200 až 1 600 mikrogramů dvakrát denně). Primárním cílovým parametrem použitým ve studii byla doba do výskytu první příhody morbidity nebo mortality až do ukončení léčby. Kritérium hodnocení bylo definováno jako složené, jako kombinace úmrtí (ze všech příčin) nebo hospitalizace kvůli PAH nebo progrese PAH vedoucí k potřebě transplantace plic nebo balónkové atriální septostomie nebo zahájení parenterální léčby prostanoidy nebo chronické oxygenoterapie nebo jiných příhod progrese nemoci (pacienti s výchozí funkční klasifikací WHO II nebo III) potvrzené zkrácením (≥ 15 %) vzdálenosti ušlé za 6 minut (6MWD, 6–minute walk distance) v porovnání s výchozí hodnotou a zhoršením funkční klasifikace WHO nebo (pacienti s výchozí funkční klasifikací WHO III nebo IV) potvrzené zkrácením (≥ 15 %) vzdálenosti ušlé za 6 minut (6MWD) v porovnání s výchozí hodnotou a potřebou další specifické léčby PAH. Všechny příhody byly potvrzeny nezávislou posudkovou komisí, jíž nebylo známo, do které léčebné skupiny je pacient zařazen. Průměrný věk byl 48,1 roku (rozmezí 18 až 80 let věku), přičemž většina účastníků byla bělošské rasy (65,0 %) a ženského pohlaví (79,8 %). 17,9 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 a 1,1 % ≥ 75 let. Přibližně 1 % pacientů mělo při zařazení do studie funkční klasifikaci WHO I, 46 % mělo funkční klasifikaci WHO II, 53 % funkční klasifikaci WHO III a 1 % funkční klasifikaci WHO IV. Nejčastější etiologií u populace zařazené do studie byla idiopatická nebo dědičná PAH (58 %), následovaná PAH v důsledku poruch pojivové tkáně (29 %), PAH spojenou s korigovanou jednoduchou vrozenou srdeční vadou (10 %) a PAH související s jinými etiologiemi (léčiva a toxiny [2 %] a HIV [1 %]). V době zařazení do studie byla většina pacientů (80 %) léčena stabilní dávkou terapie specifické pro PAH, buď ERA (15 %) nebo inhibitorem PDE-5 (32 %) nebo jak ERA, tak inhibitorem PDE-5 (33 %). Celkový medián trvání dvojitě zaslepené léčby byl 63,7 týdne u skupiny léčené placebem a 70,7 týdne u skupiny léčené selexipagem. 23 % pacientů léčených selexipagem dosáhlo udržovacích dávek v rozmezí 200 až 400 mikrogramů, 31 % dosáhlo dávek v rozmezí 600 až 1 000 mikrogramů a 43 % dosáhlo dávek v rozmezí 1 200 až 1 600 mikrogramů. Léčba selexipagem v dávce 200 až 1 600 mikrogramů dvakrát denně vedla v porovnání s placebem ke 40 % snížení (poměr rizik [HR] 0,60; 99 % interval spolehlivosti [CI]: 0,46; 0,78; p-hodnota jednostranného log-rank testu < 0,0001) výskytu morbiditních nebo mortalitních příhod až 7 dní po poslední dávce v porovnání s placebem (obrázek 1). Příznivý účinek selexipagu byl primárně přičítán snížení hospitalizací kvůli PAH a snížení jiných příhod progrese nemoci (tabulka 1). Selexipag Placebo Pacienti s přípravkem Selexipag: Obrázek 1 Kaplanovy-Meierovy odhady první příhody morbidity a mortality Tabulka 1: Výsledný souhrn příhod Cílové parametry & statistika Pacienti s příhodami Porovnání léčby: selexipag vs. placebo Placebo (n = 582) Selexipag (n = 574) Absolutní snížení rizika Relativní snížení rizika (99% CI) HR (99% CI) p-hodnota Příhoda morbidita-mortalita a 58,3 % 41,8 % 16,5 % 40 %(22 %; 54 %) 0,60(0,46;0,78) < 0,0001 Hospitalizace kvůli PAH b n (%) 109(18,7 %) 78(13,6 %) 5,1 % 33%(2 %; 54 %) 0,67(0,46;0,98) 0,04 Progresenemoci b n (%) 100(17,2 %) 38(6,6 %) 10,6 % 64 %(41 %; 8 %) 0,36(0,22;0,59) < 0,0001 Zahájení i.v./s.c. podáváníprostanoidu nebo oxygenoterapie b,c 15(2,6 %) 11(1,9 %) 0,7 % 32 %(-90 %; 76 %) 0,68(0,24;1,90) 0,53 n (%) Úmrtí do EOT + 7 dní d n (%) 37(6,4 %) 46(8,0 %) -1,7 % -17 %(-107 %; 34 %) 1,17(0,66;2,07) 0,77 Úmrtí douzavření studie d n (%) 105(18,0 %) 100(17,4 %) 0,6 % 3 %(-39 %; 32 %) 0,97(0,68;1,39) 0,42 CI = interval spolehlivosti; EOT = ukončení léčby; HR = poměr rizik; i.v. = intravenózní; PAH = plicní arteriální hypertenze; s.c. = subkutánní. a % pacientů s příhodou po 36 měsících = 100 × (1 – Kaplanův-Meierův odhad); poměr rizik odhadnut za pomoci Coxova proporčního modelu rizik; p-hodnota nestratifikovaného jednostranného log-rank testu b % pacientů s příhodou v rámci primárního cílového parametru do EOT + 7 dní; poměr rizik odhadnut pomocí Aalenovy-Johansenovy metody; dvoustranná p-hodnota pomocí Grayova testu c Zahrnuje „Potřebu transplantace plic nebo atriální septostomii“ (1 pacient léčený selexipagem a 2 léčení placebem) d % pacientů s příhodou do EOT + 7 dní až do uzavření studie; poměr rizik odhadnut za pomoci Coxova proporčního modelu rizik; p-hodnota nestratifikovaného jednostranného log-rank testu Nárůst počtu úmrtí až do ukončení léčby + 7 dní, ale ne do uzavření studie, byl dále zkoumán pomocí matematického modelování, které ukázalo, že nerovnováha v počtu úmrtí je v souladu s předpokladem neutrálního vlivu na úmrtnost z důvodu PAH a snížení nefatálních událostí. Pozorované účinky selexipagu v porovnání s placebem na primární cílový parametr byl konzistentní bez ohledu na dosaženou individualizovanou udržovací dávku, jak je prokázáno poměrem rizik u tří předem definovaných kategorií (0,60 pro 200 až 400 mikrogramů dvakrát denně; 0,53 pro 600 až 1 000 mikrogramů dvakrát denně a 0,64 pro 1 200 až 1 600 mikrogramů dvakrát denně), což je v souladu s celkovým léčebným účinkem (0,60). Účinnost selexipagu na primární cílový parametr byl konzistentní u všech podskupin určených věkem, pohlavním, rasou, etiologií, geografickou oblastí, funkční třídou WHO při monoterapii nebo v kombinaci s ERA nebo inhibitorem PDE-5 nebo v trojkombinaci jak s ERA, tak s inhibitorem PDE-5. Doba do úmrtí souvisejícího s PAH nebo do hospitalizace kvůli PAH byla hodnocena jako sekundární cílový parametr. Riziko příhody u tohoto cílového parametru bylo v porovnání s placebem u pacientů léčených selexipagem sníženo o 30 % (poměr rizik [HR] 0,70; 99 % interval spolehlivosti [CI]: 0,50; 0,98; p-hodnota jednostranného log-rank testu = 0,0031). Procenta pacientů s příhodou ve 36. měsíci byla 28,9 % ve skupině léčené selexipagem a 41,3 % ve skupině léčené placebem, s absolutním snížením rizika o 12,4 %. Počet pacientů, u nichž do ukončení léčby bylo první příhodou úmrtí v důsledku PAH nebo hospitalizace kvůli PAH bylo 102 (17,8 %) ve skupině léčené selexipagem a 137 (23,5 %) ve skupině léčené placebem. Úmrtí v důsledku PAH jako složka cílového parametru bylo pozorováno u 16 (2,8 %) pacientů léčených selexipagem a 14 (2,4 %) léčených placebem. Hospitalizace kvůli PAH byla pozorována u 86 (15,0 %) pacientů léčených selexipagem a u 123 (21,1 %) pacientů léčených placebem. Selexipag v porovnání s placebem snižoval riziko hospitalizace kvůli PAH jako první příhody (poměr rizik 0,67; 99 % interval spolehlivosti: 0,46; 0,98; p-hodnota jednostranného log-rank testu = 0,04). Celkový počet úmrtí ze všech příčin do uzavření studie byl 100 (17,4 %) ve skupině léčené selexipagem a 105 (18,0 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik 0,97; 99 % interval spolehlivosti: 0,68; 1,39). Počet úmrtí v důsledku PAH do uzavření studie byl 70 (12,2 %) ve skupině léčené selexipagem a 83 (14,3 %) ve skupině léčené placebem. Symptomatické cílové parametry Jako sekundární cílový parametr byl hodnocena námahová kapacita. Medián výchozí 6MWD při zařazení do studie byl 376 m (rozmezí: 90 až 482 m) u pacientů léčených selexipagem a 369 m (rozmezí: 50 až 515 m) u pacientů léčených placebem. Léčba selexipagem vedla k mediánu na placebo upraveného účinku na 6MWD měřenému při minimu (tj. přibližně 12 hodin po dávce) 12 m ve 26. týdnu (99 % interval spolehlivosti: 1, 24 m; p-hodnota jednostranného log-rank testu = 0,0027). U pacientů bez souběžné léčby specifické pro PAH byl na placebo upravený léčebný účinek měřený při minimu 34 m (99 % interval spolehlivosti: 10, 63 m). Kvalita života byla hodnocena u podsouboru pacientů ve studii GRIPHON využívající dotazník Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR). Od zařazení do studie do 26. týdne nebyl žádný významný účinek léčby pozorován. Dlouhodobé údaje u PAH Pacienti zařazení do pivotní studie (GRIPHON) byli způsobilí k účasti v dlouhodobé otevřené rozšířené studii. Ve studii GRIPHON bylo selexipagem léčeno celkem 574 pacientů; z toho 330 pacientů pokračovalo v léčbě selexipagem v otevřené rozšířené studii. Medián doby sledování byl 4,5 roku a medián expozice selexipagu byl 3 roky. Během sledování byl u 28,4 % pacientů k selexipagu přidán nejméně jeden další léčivý přípravek na PAH. U všech 574 pacientů se však většina léčebné expozice (86,3 %) akumulovala bez přidání jakéhokoli dalšího nového léčivého přípravku na PAH. Kaplanovy-Meierovy odhady přežití u těchto 574 pacientů ve studii GRIPHON i v dlouhodobé rozšířené studii v 1., 2., 5. a 7. roce byly 92 %, 85 %, 71 %, respektive 63 %. Přežití v 1., 2., 5. a 7. roce u 273 pacientů s WHO FC II při zařazení do pivotní studie byla 97 %, 91 %, 80 %, respektive 70 % a u 294 pacientů s WHO FC III při zařazení byla 88 %, 80 %, 62 %, respektive 56 %. S ohledem na to, že další léčba PAH byla zahájena u malého podílu pacientů a že v rozšířené studii nebyla žádná kontrolní skupina, nelze přínos selexipagu pro přežití z těchto dat potvrdit. Zahajovací léčba trojkombinací selexipag, macitentan a tadalafil u pacientů s nově diagnostikovanou PAH Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo randomizováno celkem 247 pacientů s nově diagnostikovanou PAH s cílem vyhodnotit terapeutické účinky zahajovací léčby trojkombinací (selexipag, macitentan a tadalafil) (n = 123) v porovnání se zahajovací léčbou dvojkombinací (placebo, macitentan a tadalafil) (n = 124). Primární cílový parametr změna plicní vaskulární rezistence (PVR) ve 26. týdnu oproti výchozí hodnotě, nevykázal mezi skupinami statisticky významný rozdíl, přičemž v obou léčebných skupinách došlo ke zlepšení výchozích hodnot (relativní snížení o 54 % ve skupině se zahajovací léčbou trojkombinací oproti 52 % ve skupině se zahajovací léčbou dvojkombinací). V průběhu mediánu sledování 2 roky zemřeli 4 (3,4 %) pacienti ve skupině s léčbou trojkombinací a 12 (9,4 %) pacientů ve skupině s léčbou dvojkombinací. Pediatrická populace Předběžná účinnost a bezpečnost u pediatrických pacientů s PAH (SALTO) Účinnost a bezpečnost u pediatrických pacientů ve věku ≥ 2 až < 18 let s PAH byly hodnoceny popisným způsobem v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 s paralelní skupinou (SALTO). Randomizováno bylo celkem 138 pacientů v poměru 1:1 buď do skupiny léčené selexipagem (n = 69), nebo do skupiny léčené placebem (n = 69) dvakrát denně. Dávky selexipagu 100, 150 nebo 200 mikrogramů byly vzestupně titrovány na 800, 1 200 nebo 1 600 mikrogramů dvakrát denně na základě kategorie tělesné hmotnosti a snášenlivosti (viz bod 5.2 ). Předběžná analýza byla provedena v okamžiku, kdy 92 pacientů dosáhlo doby léčby 24 týdnů. Primárním cílovým parametrem ve studii byla doba do první progrese onemocnění až 7 dní po poslední dávce hodnocené terapie potvrzené Výborem pro klinické příhody (Clinical Events Committee - CEC). Sekundární a průzkumné cílové parametry zahrnovaly bezpečnost a snášenlivost, změnu 6MWD, WHO FC a N-terminálního prohormonu mozkového natriuretického peptidu (NTproBNP), echokardiografii, fyzickou aktivitu a měření kvality života. Celkově byl medián trvání léčby 50 týdnů a přibližně 50 % pacientů dosáhlo trvání léčby 12 měsíců. Většina pacientů měla idiopatickou PAH (55,8 %), podstupovala základní kombinovanou terapii (74,6 %) a měla WHO FC II (76,8 %). Průměrný věk byl 11,8 roku (rozmezí 3 až 18 let). Příhody progrese onemocnění potvrzené CEC byly hlášeny u 16 (23,2 %) pacientů ve skupině léčené selexipagem a u 11 (15,9 %) ve skupině léčené placebem. Charakter hlášených nežádoucích příhod byl konzistentní se známým bezpečnostním profilem selexipagu (charakterizovaný převážně nežádoucími účinky podobnými nežádoucím účinkům prostacyklinu; viz bod 4.8 ) a s příhodami očekávanými u populace pacientů s PAH, včetně nežádoucích příhod spojených s progresí onemocnění PAH. Během titračního období byl v porovnání s dospělými nežádoucí účinek zvracení hlášen s vyšší frekvencí (19 [27,5 %] ve skupině léčené selexipagem a 5 [7,2 %] ve skupině léčené placebem) (viz bod 4.8 ). Progrese onemocnění PAH byla nejčastěji hlášenou závažnou nežádoucí příhodou u 8 (11,6 %) pacientů ve skupině léčené selexipagem v porovnání se 4 (5,8 %) ve skupině léčené placebem. Celkový počet úmrtí ze všech příčin byl 7 (10,1 %) ve skupině léčené selexipagem a 5 (7,2 %) ve skupině léčené placebem, z toho 5 (7,2 %) se vyskytlo během léčby selexipagem a 3 (4,3 %) se vyskytla během léčby placebem. Všechna úmrtí kromě jednoho byla spojena s PAH.