SIRTURO 100MG Tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antimykobakteriální léčiva, jiná léčiva k terapii tuberkulózy, ATC kód: J04AK05 Mechanismus účinku Bedachilin je diarylchinolin.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Bedachilin specificky inhibuje mykobakteriální ATP (adenosin 5'-trifosfát) syntázu, enzym nezbytný pro tvorbu energie v bakterii M. tuberculosis. Inhibice ATP syntázy vede k baktericidnímu působení na replikující se i nereplikující se tuberkulózní bakterie. Farmakodynamické účinky Bedachilin působí proti bakteriím ze skupiny M. tuberculosis complex při minimální inhibiční koncentraci (MIC) v rozmezí ≤ 0,008 až 0,25 mg/l. N-monodesmethylmetabolit (M2) není považován za faktor přispívající významně ke klinické účinnosti díky jeho nízké průměrné expozici (23 % až 31 %) u člověka a nízké antimykobakteriální aktivitě (tři až šestkrát nižší) v porovnání s původní látkou. Intracelulární baktericidní aktivita bedachilinu v primárních peritoneálních makrofázích a v buněčně linii podobné makrofágům byla vyšší než jeho extracelulární aktivita. Bedachilin je také baktericidní k dormantním (nereplikujícím se) tuberkulózním bacilům. Na myším modelu infekce TBC prokázal bedachilin baktericidní a sterilizační působení. Bedachilin je bakteriostatický pro mnoho netuberkulózních mykobakteriálních kmenů. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium flavescens a nemykobakteriální kmeny jsou považovány za inherentně rezistentní na bedachilin. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah V rozmezí koncentrací dosažených při terapeutické dávce nebyl u pacientů pozorován žádný farmakokinetický/farmakodynamický vztah. Mechanismus rezistence Získané mechanismy rezistence, které ovlivňují MIC bedachilinu, zahrnují mutace genu atpE, který kóduje cílový enzym- ATP syntázu, a gen Rv0678, který reguluje expresi efluxní pumpy MmpS5-MmpL5. Mutace genu kódujícího cílový enzym generované v preklinických studiích vedly k 8 až 133krát vyšší MIC bedachilinu, což vyústilo k MIC v rozsahu 0,25 až 4 mg/l. V preklinických a klinických izolátech byly pozorovány mutace genu regulujícího expresi efluxní pumpy. Ty vedly ke 2 až 8krát vyšší MIC bedachilinu a z toho vyplývající MIC bedachilinu v rozmezí 0,25 až 0,5 mg/l. Většina izolátů, které jsou na bedachilin fenotypicky rezistentní, jsou zkříženě rezistentní na klofazimin. Izoláty, které jsou rezistentní na klofazimin, mohou na bedachilin stále být citlivé. Vliv vysokých výchozích hodnot MIC bedachilinu, přítomnost výchozích mutací genu Rv0678 a/nebo zvýšené hodnoty MIC bedachilinu po zahájení léčby na mikrobiologické výsledky není kvůli nízké incidenci takových případů v klinických hodnoceních jasný. Hraniční hodnoty při testování citlivosti Interpretační kritéria MIC (minimální inhibiční koncentrace) bedachilinu při testování citlivosti stanovila European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST), a jsou uvedena zde: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Běžně citlivé druhy Mycobacterium tuberculosis Inherentně rezistentní organismy Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei Mycobacterium flavescens Nemykobakteriální kmeny Klinická účinnost a bezpečnost Placebem kontrolované, dvojitě zaslepené, randomizované klinické hodnocení fáze IIb (C208) hodnotilo antibakteriální aktivitu, bezpečnost a snášenlivost přípravku SIRTURO u nově diagnostikovaných dospělých pacientů s plicní tuberkulózou s pozitivním nátěrem ze sputa vyvolanou bakterií M. tuberculosis rezistentní přinejmenším na rifampicin a isoniazid, včetně pacientů s rezistencí na injekční přípravky druhé linie nebo fluorochinolony. Pacienti byli randomizováni do skupin léčených buď přípravkem SIRTURO (n = 79) nebo placebem (n = 81) po dobu 24 týdnů v kombinaci s preferovaným pětilékovým základním režimem (BR) léčby sestávající z ethionamidu, kanamycinu, pyrazinamidu, ofloxacinu a cykloserinu/terizidonu. Přípravek SIRTURO byl podáván v dávce 400 mg jednou denně po dobu prvních 2 týdnů a v dávce 200 mg třikrát týdně po dobu následujících 22 týdnů. Po uplynutí 24týdenního období hodnocení pokračoval základní režim do dovršení 18 až 24 měsíců celkové léčby. Konečné vyhodnocení bylo provedeno v týdnu 120. Hlavní demografické parametry v ITT populaci byly následující: 63,1 % hodnocené populace byli muži s mediánem věku 34 let, 35 % byli černoši a 15 % pacientů bylo HIV pozitivních. Kavitace v jedné plíci byla zaznamenána u 58 %; kavitace v obou plicích byla pozorována u 16 % pacientů. U pacientů z modifikované ITT populace (mITT) s plnou charakteristikou stavu rezistence bylo. 76 % (85/112) infikováno bakterií M. tuberculosis rezistentní na rifampicin a isoniazid a 24 % (27/112) bylo infikováno bakterií M. tuberculosis rezistentní také na injekční přípravky druhé linie nebo fluorochinolony. Primárním parametrem výsledků byla doba do konverze kultivace sputa (tj. interval ve dnech mezi prvním podáním přípravku SIRTURO a datem první ze dvou po sobě následujících negativních kultivací sputa odebraného v odstupu nejméně 25 dnů do kultivační zkumavky indikující růst mykobakterií (mycobacteria growth indicator tube, MGIT) během léčby přípravkem SIRTURO nebo placebem (medián doby do konverze kultivace dle metody primární analýzy byl 83 dní u skupiny léčené přípravkem SIRTURO v porovnání se 125 dny u skupiny s placebem [p < 0,0001; poměr rizika, 95% CI: 2,44 (1,57; 3,80)]. Ve skupině s přípravkem SIRTURO nebyly žádné nebo pouze velmi malé rozdíly v době do konverze kultivace a míra konverze kultivace byla pozorována pouze mezi pacienty s kmenem M. tuberculosis rezistentním na rifampicin a isoniazid a pacienty s kmenem M. tuberculosis rezistentním také na injekční přípravky druhé linie nebo fluorochinolony. Četnost odpovědi v týdnu 24 a 120 (tj. přibližně 6 měsíců po ukončení léčby) je prezentována v tabulce 3. Tabulka 3: Stav konverze kultivace v klinickém hodnocení C208 Stav konverze kultivace, Populace mITT n (%) n SIRTURO/BR n Placebo/BR Celkem respondéři v týdnu 24 66 52 (78,8 %) 66 38 (57,6 %) Pacientis kmenem M. tuberculosis rezistentním na rifampicin a isoniazid 39 32 (82,1 %) 45 28 (62,2 %) Pacienti s kmenemM. tuberculosis rezistentním na rifampicin a isoniazid a také na injekční přípravky druhélinie nebo fluorochinolony 15 11 (73,3 %) 12 4 (33,3 %) Celkem non-respondéři a v týdnu 24 66 14 (21,2 %) 66 28 (42,4 %) Celkem respondéři v týdnu 120 66 41 (62,1 %) 66 29 (43,9 %) Pacienti s kmenemM. tuberculosis rezistentním na rifampicin a isoniazid 39 b 27 (69,2 %) 46b,c 20 (43,5 %) Pacienti s kmenemM. tuberculosis rezistentním na rifampicin a isoniazid a také na injekční přípravky druhé linie nebofluorochinolony 15 b 9 (60,0 %) 12 b 5 (41,7 %) Celkem non-respondéři a v týdnu 120 66 25 (37,9 %) 66 37 (56,1 %) Bez konverze 66 8 (12,1 %) 66 15 (22,7 %) Relaps d 66 6 (9,1 %) 66 10 (15,2 %) Přerušili účastv hodnocení, avšak konverze nastala 66 11 (16,7 %) 66 12 (18,2 %) Pacienti, kteří během klinického hodnocení zemřeli nebo účast v hodnocení přerušili, byli považováni za non-respondéry. Na základě výsledků testování citlivosti z centrální laboratoře nebyl stupeň rezistence k dispozici u 20 pacientů z mITT populace (12 pacientů ze skupiny léčené přípravkem SIRTURO a 8 pacientů z placebo skupiny). Tito pacienti byli vyloučeni z analýzy podskupiny u míry rezistence na multirezistentní kmeny Mycobacterium tuberculosis. Výsledky testování citlivosti z centrální laboratoře budou k dispozici s dalším jedním pacientem v placebo skupině v týdnu 24 předběžné analýzy. Relaps byl v klinickém hodnocení definován jako pozitivní kultivace sputa po nebo během léčby následující po předchozí bakteriologické konverzi sputa. V průběhu klinického hodnocení zemřelo ve skupině léčené přípravkem SIRTURO 12,7 % (10/79) pacientů (n = 79) v porovnání se 3,7 % (3/81) pacientů ve skupině léčené placebem (n = 81). K jednomu úmrtí došlo během podávání přípravku SIRTURO. Medián doby do úmrtí u zbývajících devíti pacientů byl 344 dní po poslední dávce přípravku SIRTURO. Ve skupině léčené přípravkem SIRTURO byla nejčastější příčinou úmrtí podle hlášení zkoušejícího tuberkulóza (5 pacientů). Příčiny úmrtí u zbývajících pacientů léčených přípravkem SIRTURO byly různé. V průběhu klinického hodnocení nebyly u žádného ze zemřelých pacientů nalezeny žádné důkazy předchozího významného prodloužení QTcF ani klinicky významné dysrytmie. Studie C209 hodnotila bezpečnost, snášenlivost a účinnost 24týdenní léčby s odslepeným přípravkem SIRTURO jako součásti individualizovaného léčebného režimu s 233 dospělými pacienty, kteří měli pozitivní stěr sputa během 6 měsíců před screeningem. Tato studie zahrnovala pacienty s kmeny bakterie M. tuberculosis všech tří kategorií rezistence (rezistentní na rifampicin a isoniazid, rezistentní také na injekční přípravky druhé linie nebo fluorochinolony). Primárním cílový parametrem účinnosti byla doba do konverze kultivace sputa během léčby přípravkem SIRTURO (medián 57 dní pro 205 pacientů s uspokojivými daty). V týdnu 24 byla konverze kultivace sputa pozorována u 163 z 205 (79,5 %) pacientů. Četnost konverze v týdnu 24 byla nejvyšší (87,1 %; 81/93) u pacientů s izoláty bakterií M. tuberculosis rezistentními pouze na rifampicin a isoniazid, 77,3 % (34/44) u pacientů s plicní tuberkulózou vyvolanou bakterií M. tuberculosis rezistentní na rifampicin, isoniazid, injekční přípravky druhé linie nebo fluorochinolony, a nejnižší (54,1 %; 20/37) u pacientů s izoláty bakterií M. tuberculosis rezistentními na rifampicin, isoniazid, injekční přípravky druhé linie a fluorochinolony. Na základě výsledků testování citlivosti z centrální laboratoře nebyl stupeň rezistence k dispozici u 31 pacientů z mITT populace. Tito pacienti byli vyloučeni z analýzy podskupin podle míry rezistence na multirezistentní kmeny bakterií M. tuberculosis. V týdnu 120 byla pozorována konverze kultivace sputa u 148/205 (72,2 %) pacientů. Četnost konverze v týdnu 120 byla nejvyšší (73,1 %; 68/93) u pacientů s izoláty bakterií M. tuberculosis rezistentními pouze na rifampicin a isoniazid, 70,5 % (31/44) u pacientů s plicní tuberkulózou vyvolanou bakterií M. tuberculosis rezistentní na rifampicin, isoniazid, injekční přípravky druhé linie nebo fluorochinolony a nejnižší (62,2 %; 23/37) u pacientů s izoláty bakterie M. tuberculosis rezistentními na rifampicin, isoniazid, injekční přípravky druhé linie a fluorochinolony. V týdnu 24 a týdnu 120 byla četnost respondérů vyšší u pacientů užívajících 3 nebo více potenciálně léčivých látek in vitro v jejich základním režimu. V otevřeném klinickém hodnocení C209 zemřelo 6,9 % (16/233) pacientů. Nejčastější příčinou úmrtí dle hlášení zkoušejícího byla tuberkulóza (9 pacientů). U osmi z devíti pacientů zemřelých na tuberkulózu nedošlo ke konverzi nebo došlo k relapsu. Příčiny úmrtí u zbývajících pacientů byly různé. STREAM Stage 2 bylo otevřené, multicentrické, aktivním komparátorem kontrolované, randomizované klinické hodnocení fáze III provedené s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost přípravku SIRTURO podávaného souběžně s dalšími perorálními antituberkulotiky po dobu 40 týdnů u pacientů s plicní tuberkulózou pozitivní ze stěru sputa vyvolanou bakterií M. tuberculosis rezistentní přinejmenším na rifampicin, navíc s rezistencí nebo bez ní na isoniazid a/nebo na injekční léčiva druhé linie nebo fluorochinolony (ale ne obojí). Pacienti byli randomizováni do jedné ze čtyř léčebných skupin: skupina A (n = 32), lokálně používaná léčba podle léčebných doporučení WHO z roku 2011 s doporučenou dobou léčby 20 měsíců skupina B (n = 202), 40týdenní kontrolní léčba moxifloxacinem nebo levofloxacinem, klofaziminem, ethambutolem, pyrazinamidem, doplněná injekčně podávaným kanamycinem, isoniazidem ve vysokých dávkách a prothionamidem po dobu prvních 16 týdnů (intenzivní fáze) skupina C (n = 211), 40týdenní, kompletně perorální léčba přípravkem SIRTURO, levofloxacinem, klofaziminem, ethambutolem a pyrazinamidem, doplněná isoniazidem ve vysokých dávkách a prothionamidem po dobu prvních 16 týdnů (intenzivní fáze) skupina D (n = 143), 28týdenní léčba sestávající z přípravku SIRTURO, levofloxacinu, klofaziminu a pyrazinamidu, doplněná injekčně podávaným kanamycinem a vyššími dávkami isoniazidu po dobu prvních 8 týdnů (intenzivní fáze) Přípravek SIRTURO byl podáván v dávce 400 mg jednou denně po dobu prvních 2 týdnů a v dávce 200 mg 3krát týdně po následujících 38 týdnů (u skupiny C) nebo 26 týdnů (u skupiny D). Změny léčebného režimu byly podle rozhodnutí zkoušejícího povoleny u všech skupin. Zařazování do skupin A a D bylo předčasně zastaveno v důsledku změn standardní léčby tuberkulózy. Primárním cílem bylo posoudit, zda podíl pacientů s příznivým výsledkem účinnosti ve skupině C nebyl v 76. týdnu horší než u skupiny B. Primárním ukazatelem účinnosti byl podíl pacientů s příznivým výsledkem v 76. týdnu. Příznivý výsledek v 76. týdnu byl definován jako poslední 2 po sobě jdoucí negativní kultivace a žádný nepříznivý výsledek. Nepříznivý výsledek v 76. týdnu zahrnoval klinicky relevantní změny v léčbě, mortalitu z jakýchkoli příčin, nejméně 1 pozitivní výsledek u posledních 2 kultivací nebo žádné výsledky kultivace během okna 76. týdne. V celé hodnocené populaci (n = 588) bylo 59,9 % mužů, medián věku byl 32,7 let; 47,3 % byli Asijci; 36,6 % byli černoši; 16,2 % byli běloši a 16,5 % pacientů bylo koinfikováno virem HIV. Většina pacientů měla kavitace (73,1 %), přičemž vícečetné kavitace byly přítomny u 55,3 % pacientů. Z 543 pacientů v populaci s hodnocením primární účinnosti (populace mITT, definovaná jako pacienti s pozitivní kultivací bakterie M. tuberculosis při screeningu nebo randomizaci) bylo 12,5 % pacientských izolátů bakterie M. tuberculosis rezistentní na rifampicin a zároveň citlivých na isoniazid, 76,4 % vykazovalo rezistenci přinejmenš na rifampicin a isoniazid a 11 % vykazovalo rezistenci na rifampicin, isoniazid a buď injekční léčiva druhé generace, nebo fluorochinolony. Tabulka 4 ukazuje podíl pacientů s příznivým nebo nepříznivým výsledkem v 76. týdnu v klinickém hodnocení fáze III STREAM Stage 2. Podíl účastníků s příznivým výsledkem v 76 týdnu byl 82,7 % ve skupině C oproti 71,1 % ve skupině B. Hlavním důvodem nepříznivého výsledku v obou skupinách byly prodloužení nebo změna stanoveného léčebného režimu. Limity studie zahrnovaly její otevřený design, změny přidělených léčebných režimů byly povoleny v případě selhání léčby, recidivy nebo závažné toxicity. Tabulka 4: Primární analýza studie STREAM Stage 2 (klinické hodnocení fáze III) Populace mITT SIRTURO a (n = 196) Aktivní kontrola b (n = 187) Příznivý výsledek v 76. týdnu n (%) 162 (82,7) 133 (71,1) Nepříznivý výsledek v 76. týdnu n (%) 34 (17,3) 54 (28,9) Důvody nepříznivého výsledku do 76. týdne c Léčba upravena nebo prodloužena 16 (8,2) 43 (23,0) Během okna 76. týdne žádné výsledky kultivace 12 (6,1%) 7 (3,7) Úmrtí do 76. týdne 5 (2,6) 2 (1,1) Nejméně jedna ze 2 posledních kultivací pozitivní v 76. týdnu 1 (0,5) 2 (1,1) mITT = modifikovaná populace podle původního léčebného záměru (intent-to-treat) Skupina C 40týdenní, kompletně perorální léčba přípravkem SIRTURO, levofloxacinem, klofaziminem, ethambutolem a pyrazinamidem, doplněná isoniazidem ve vysokých dávkách a prothionamidem po dobu prvních 16 týdnů (intenzivní fáze). Skupina B 40týdenní kontrolní léčba moxifloxacinem nebo levofloxacinem, klofaziminem, ethambutolem, pyrazinamidem, doplněná injekčně podávaným kanamycinem, isoniazidem ve vysokých dávkách a prothionamidem po dobu prvních 16 týdnů (intenzivní fáze). Pacienti byli klasifikováni podle první příhody, v jejímž důsledku byl výsledek pacienta nepříznivý. Z pacientů v kontrolní skupině s nepříznivým výsledkem v 76. týdnu došlo u 29 ke změně léčby z jim přidělené léčby, která zahrnovala přípravek SIRTURO jako součást záchranného režimu. Frekvence úmrtí byla podobná u všech léčebných skupin do 132. týdne. Ve skupině léčené 40 týdnů přípravkem SIRTURO zemřelo 11/211 (5,2 %) pacientů; nejčastější příčina úmrtí souvisela s tuberkulózou (5 pacientů). Ve skupině léčené 40 týdnů aktivním komparátorem zemřelo 8/202 (4,0 %) pacientů, včetně 4 z 29 pacientů, kteří dostávali přípravek SIRTURO jako součást záchranné léčby; nejčastější příčina úmrtí souvisela s respirační patologií. Upravený rozdíl v podílu fatálních nežádoucích příhod mezi skupinou léčenou 40 týdnů přípravkem SIRTURO a skupinou léčenou 40 týdnů aktivním komparátorem byl 1,2 % [95% CI (-2,8 %; 5,2 %)]. Pediatrická populace Farmakokinetika, bezpečnost a snášenlivost přípravku SIRTURO v kombinaci se základním režimem byly hodnoceny ve studii C211, což bylo otevřená, multikohortová, jednoramenná studie fáze II u 45 pacientů s potvrzenou nebo pravděpodobnou plicní tuberkulózou vyvolanou bakterií M. tuberculosis rezistentní přinejmenším na rifampicin. Pediatričtí pacienti (12 let až méně než 18 let) Patnáct pacientů s mediánem věku 16 let (rozmezí: 14 až 17 let), s tělesnou hmotností 38 až 75 kg a 80 % z nich bylo ženského pohlaví; 53 % černoši, 33 % běloši a 13 % Asijci. Pacienti měli dokončit nejméně 24 týdnů léčby přípravkem SIRTURO podávaným první dva týdny v dávce 400 mg jednou denně a po následujících 22 týdnů v dávce 200 mg 3krát/týden za použití 100mg tablet. V podsouboru pacientů s výchozí plicní tuberkulózou s pozitivní kultivací v MGIT vedla ve 24. týdnu léčba režimem zahrnujícím přípravek SIRTURO ke konverzi na negativní kultivaci u 87,5 % (7/8 pacientů vyhodnotitelných kultivací v MGIT), což přetrvalo do 120. týdne. Pediatričtí pacienti (5 let až méně než 12 let) Patnáct pacientů s mediánem věku 7 let (rozmezí: 5 až 10 let) s tělesnou hmotností 14 až 36 kg, z nichž 60 % byly dívky, 60 % černoši, 33 % běloši a 7 % Asijci. Pacienti měli dokončit nejméně 24 týdnů léčby přípravkem SIRTURO podávaným jako 200 mg jednou denně během prvních 2 týdnů a 100 mg 3krát/týden po dobu následujících 22 týdnů za použití 20mg tablet. V podsouboru pacientů s výchozí plicní tuberkulózou s pozitivní kultivací v MGIT vedla ve 24. týdnu léčba režimem zahrnujícím přípravek SIRTURO ke konverzi na negativní kultivaci u 100 % (3/3 pacientů vyhodnotitelných kultivací v MGIT), což přetrvalo do 120. týdne. Pediatričtí pacienti (ve věku 2 roky až méně než 5 let) U 15 pacientů byl medián věku 3,8 roku (rozmezí: 2,0 až 4,9 roku), tělesná hmotnost 10 až 16 kg, přičemž 47 % byli dívky, 27 % černoši a 73 % Asijci. Pacienti měli dokončit nejméně 24 týdnů léčby přípravkem SIRTURO podávaným jako 80 až 120 mg jednou denně po dobu prvních 2 týdnů a jako 40 až 60 mg 3krát/týden po dobu následujících 22 týdnů na základě tělesné hmotnosti, a to za použití 20mg tablet. U jednoho pacienta s plicní tuberkulózou s výchozí pozitivní kultivací v MGIT vedla ve 24. týdnu léčba režimem zahrnujícím přípravek SIRTURO ke konverzi na negativní kultivaci (1/1 pacienta vyhodnotitelného kultivací v MGIT), což přetrvalo do 120. týdne. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem SIRTURO u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě infekce vyvolané bakterií M. tuberculosis rezistentní přinejmenším na rifampicin a isoniazid (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).