APLERIA 25MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Diuretika; antagonisté aldosteronu, ATC kód: C03DA04.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanismus účinku Eplerenon je selektivnější ve vazbě na rekombinantní lidské mineralokortikoidní receptory ve srovnání s vazbou na rekombinantní lidské glukokortikoidní receptory, receptory pro progesteron a androgeny. Eplerenon brání vazbě aldosteronu na mineralokortikoidní receptory; aldosteron je klíčový hormon v systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), který se účastní regulace krevního tlaku a patofyziologie kardiovaskulárních chorob. Farmakodynamické účinky Bylo prokázáno, že eplerenon způsobuje trvalý vzestup plazmatické hladiny reninu a aldosteronu v důsledku inhibice negativní zpětné vazby aldosteronu na sekreci reninu. Z toho vyplývající zvýšená plazmatická reninová aktivita a cirkulující hladiny aldosteronu nepřevyšují účinek eplerenonu. Ve studiích zabývajících se stanovením velikosti léčebné dávky u chronického srdečního selhání (NYHA klasifikace II-IV) mělo přidání eplerenonu ke standardní terapii za následek předpokládané, na dávce závislé zvýšení aldosteronu. Stejně tak v kardiorenální vedlejší studii studie EPHESUS vedla terapie eplerenonem k významnému vzestupu hladiny aldosteronu. Tyto výsledky potvrzují blokádu mineralokortikoidních receptorů u pacientů s chronickým srdečním selháním. Eplerenon byl hodnocen ve studii EPHESUS. EPHESUS byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie trvající 3 roky a bylo do ní zařazeno 6 632 subjektů s akutním IM, dysfunkcí levé komory (která byla stanovena pomocí měření ejekční frakce levé komory [LVEF] ≤ 40 %) a s klinickými známkami srdečního selhání. Během 3 až 14 dnů (medián 7 dnů) po prodělání akutního IM dostávaly subjekty eplerenon nebo placebo navíc ke standardní léčbě, a to v počáteční dávce 25 mg 1× denně. Tato dávka byla zvyšována po dobu 4 týdnů na cílovou dávku 50 mg 1× denně, pokud hladiny draslíku v séru dosahovaly hodnot < 5,0 mmol/l. V průběhu studie dostávaly subjekty standardní léčbu včetně kyseliny acetylsalicylové (92 %), inhibitorů ACE (90 %), beta-blokátorů (83 %), nitrátů (72 %), kličkových diuretik (66 %) nebo inhibitorů HMG CoA reduktázy (60 %). Ve studii EPHESUS byly dva primární cílové hodnocené parametry (endpointy): celková mortalita a kombinace úmrtí na KV onemocnění nebo hospitalizace z KV příčin; 14,4 % subjektů užívajících eplerenon a 16,7 % subjektů užívajících placebo zemřelo (ze všech příčin), zatímco 26,7 % subjektů užívajících eplerenon a 30,0 % subjektů užívajících placebo zemřelo nebo bylo hospitalizováno z KV příčin. Podle studie EPHESUS snižoval tedy eplerenon celkovou mortalitu o 15 % (relativní riziko - RR 0,85; 95% interval spolehlivosti CI 0,75–0,96; p = 0,008) ve srovnání s placebem, a to zejména snížením KV mortality. Riziko KV smrti nebo KV hospitalizace bylo s eplerenonem sníženo o 13 % (RR 0,87; 95% CI, 0,79–0,95; p = 0,002). Absolutní snížení rizika celkové mortality a KV smrti/hospitalizace činilo 2,3 % resp. 3,3 %. Klinická účinnost byla prokázána primárně při zahájení léčby u subjektů < 75 let věku. Přínos léčby u subjektů ve věku nad 75 let nebyl zjevný. Funkční klasifikace NYHA se zlepšila nebo zůstala stejná u statisticky významně většího počtu subjektů užívajících eplerenon oproti subjektům užívajícím placebo. Incidence hyperkalemie byla 3,4 % ve skupině s eplerenonem oproti 2,0 % ve skupině s placebem (p < 0,001). Incidence hypokalemie byla 0,5 % ve skupině s eplerenonem oproti 1,5 % ve skupině s placebem (p < 0,001). V průběhu farmakokinetických studií byly hodnoceny elektrokardiografické změny u 147 zdravých jedinců a byly zaznamenány nejednoznačné účinky eplerenonu na srdeční frekvenci, šíři QRS, PR nebo QT interval. Ve studii EMPHASIS-HF byl hodnocen účinek eplerenonu jako doplňku standardní terapie na klinický výsledek u subjektů se systolickým srdečním selháním a mírnými symptomy (funkční třída NYHA II). Subjekty byly zahrnuty do studie, pokud dosáhly 55 let věku, měly LVEF ≤ 30 % nebo LVEF ≤ 35% a dobu trvání QRS >130 ms, byly buď hospitalizovány z KV důvodů 6 měsíců před zahrnutím do studie nebo měly plazmatickou hladinu natriuretického peptidu typu B (BNP) alespoň 250 pg/ml nebo plazmatickou hladinu N-terminálního propeptidu typu B (NT-proBNP) alespoň 500 pg/ml u mužů (750 pg/ml u žen). Počáteční dávka eplerenonu byla 25 mg 1× denně. Po 4 týdnech byla dávka navýšena na 50 mg 1× denně, pokud sérové hladiny draslíku byly < 5,0 mmol/l. Eventuálně, pokud odhad glomerulární filtrace (GFR) byl v rozmezí 30–49 ml/min/1,73 m 2 , byla počáteční dávka eplerenonu 25 mg každý druhý den. Tato dávka pak byla navýšena na 25 mg 1× denně. Celkem bylo randomizováno pro léčbu eplerenonem nebo placebem 2 737 subjektů (dvojité zaslepení) s výchozí léčbou diuretiky (85 %), ACE inhibitory (78 %), blokátory receptoru pro angiotenzin II (19 %), beta-blokátory (87 %), antitrombotiky (88 %), hypolipidemiky (63 %) a glykosidy (27 %). Průměrná hodnota LVEF byla ~ 26 % a průměrná doba trvání QRS byla ~ 122 ms. Většina subjektů (83,4 %) byla již hospitalizována z kardiovakulárních příčin během 6 měsíců randomizace, z toho okolo 50 % z nich z důvodu srdečního selhání. Okolo 20 % subjektů mělo implantováno defibrilátory nebo bylo na srdeční resynchronizační terapii. Primární cílový parametr, úmrtí z KV příčin nebo hospitalizace v důsledku srdečního selhání, se vyskytl u 249 (18,3 %) subjektů ve skupině léčené eplerenonem a u 356 (25,9 %) subjektů ve skupině léčené placebem (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p<0,001). Účinek eplerenonu na primární cílový parametr byl shodný u všech předem stanovených podskupin. Sekundární cílový parametr celkové mortality byl ve skupině užívající eplerenon u 171 (12,5 %) subjektů a u 213 (15,5 %) subjektů ve skupině užívající placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,62–0,93; p = 0,008). Úmrtí z KV příčin bylo hlášeno u 147 (10,8 %) subjektů ve skupině užívající eplerenon a u 185 (13,5 %) subjektů ve skupině užívající placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,61–0,94; p = 0,01). Během studie byla hlášena hyperkalemie (sérová hladina draslíku > 5,5 mmol/l) u 158 (11,8 %) subjektů ve skupině užívající eplerenon a u 96 (7,2 %) subjektů ve skupině užívající placebo (p < 0,001). Hypokalemie, definovaná jako sérové hladiny draslíku < 4,0 mmol/l, byla statisticky nižší u eplerenonu v porovnání s placebem (38,9 % u eplerenonu v porovnání s 48,4 % u placeba, p < 0,0001). Pediatrická populace Eplerenon nebyl studován u pediatrických subjektů se srdečním selháním. V 10týdenní studii pediatrických subjektů s hypertenzí (ve věku od 4 do 16 let, n=304), eplerenon v dávkách (od 25 mg až do 100 mg za den), které představovaly stejnou expozici jako u dospělých, účinně nesnižoval krevní tlak. V této studii a v 1leté studii pediatrické bezpečnosti u 149 subjektů (ve věku od 5 do 17 let) byl bezpečnostní profil podobný jako u dospělých. Eplerenon nebyl zkoumán u subjektů s hypertenzí mladších 4 let, protože studie u starších pediatrických subjektů prokázala nedostatek účinnosti (viz bod 4.2 ). Jakýkoliv (dlouhodobý) účinek na hormonální stav u pediatrických subjektů nebyl studován.