PREVYMIS 120MG Granule v sáčku

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AX18 Mechanismus účinku Letermovir inhibuje cytomegalovirový komplex DNA terminázy, který je potřebný ke štěpení a sbalení nově vytvořené virové DNA. Letermovir ovlivňuje tvorbu genomů o správné délce jednotek a interferuje se zráním virionu. Antivirová aktivita Medián EC50 letermoviru proti souboru klinických izolátů CMV v modelu buněčné kultur y infekce byl 2,1 nM (rozmezí = 0,7 nM až 6,1 nM, n=74). Virová rezistence V buněčné kultuře CMV geny UL51, UL56 a UL89 kódují podjednotky cytomegalovirové DNA terminázy. V buněčné kultuře byly potvrzeny mutanty CMV se sníženou citlivostí na letermovir. Hodnoty EC 50 pro rekombinantní mutanty CMV exprimující substituce v pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) a pUL89 (N320H, D344E) byly 1,6- až <10násobně vyšší než hodnoty EC50 u referenčního viru divokého typu; tyto substituce pravděpodobně nejsou klinicky relevantní. Hodnoty EC50 u rekombinantních mutant ů CMV exprimujících pUL51 substituci A95V nebo pUL56 substituce N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S a R369T byly 10- až 9 300násobně vyšší než hodnoty EC50 u referenčního viru divokého typu; některé tyto substituce byly pozorovány u pacientů, u kterých došlo v klinických hodnoceních k selhání profylaxe (viz níže). V klinických hodnoceních V klinickém hodnocení fáze 2b hodnotícím dávky letermoviru 60, 120 nebo 240 mg/den nebo placeba po dobu až 84 dní u 131 dospělých příjemců HSCT byla provedena analýza sekvence DNA vybraných oblastí genu UL56 (aminokyseliny 231 až 369), a to na vzorcích získaných od 12 subjektů léčených letermovirem, u kterých došlo k selhání profylaxe a pro které byly vzorky dostupné k analýze. Jeden subjekt (který dostával 60 mg/den) měl genotypovou variantu (GV) rezistentní na letermovir (V236M). V klinickém hodnocení fáze 3 (P001) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí genů UL56 a UL89, a to na vzorcích získaných od 40 dospělých subjektů v populaci FAS léčených letermovirem, u kterých došlo k selhání profylaxe a pro které byly vzorky dostupné k analýze. U dvou subjektů byla zjištěna GV rezistentní na letermovir, u obou se substitucí v pUL56. Jeden subjekt měl substituci V236M a další subjekt měl substituci E237G. U jednoho dalšího subjektu, který měl při zařazení detekovatelnou DNA CMV (a proto nebyl v populaci FAS), byly po ukončení používání letermoviru detekovány substituce v pUL56, a to C325W a R369T. V klinickém hodnocení fáze 3 (P040) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí UL51, UL56 a UL89 u vzorků získaných od 32 dospělých subjektů (bez ohledu na léčebnou skupinu), u kterých došlo k selhání profylaxe nebo které předčasně ukončily hodnocení s CMV viremií. Nebyly zjištěny žádné substituce spojené s rezistencí k letermoviru nad limitem validovaného testu 5 %. V klinickém hodnocení fáze 3 (P002) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí UL51, UL56 a UL89 u vzorků získaných od 52 dospělých subjektů léčených letermovirem, které prodělaly CMV onemocnění nebo které předčasně ukončily hodnocení s CMV viremií. Nebyly zjištěny žádné substituce spojené s rezistencí k letermoviru nad limitem validovaného testu 5 %. V klinickém hodnocení fáze 2b (P030) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí UL51, UL56 a UL89 u vzorků získaných od 10 pediatrických subjektů léčených letermovirem při návštěvě k vyšetření infekce CMV. U 2 subjektů byly detekovány celkem 2 substituce spojené s rezistencí na letermovir, obě nalezeny v pUL56. Jeden subjekt měl substituci R369S a druhý subjekt měl substituci C325W. Zkřížená rezistence Zkřížená rezistence s léčivými přípravky, které mají jiný mechanismus účinku, není pravděpodobná. Letermovir je plně aktivní proti virovým populacím se substitucemi poskytujícími rezistenci vůči inhibitorům CMV DNA polymerázy (ganciklovir, cidofovir a foskarnet). Skupina rekombinantních kmenů CMV se substitucemi spojenými s rezistencí na letermovir byla plně citlivá na cidofovir, foskarnet a ganciklovir s výjimkou rekombinantního kmene se substitucí E237G v pUL56, která je spojená s 2,1násobnou redukcí citlivosti na ganciklovir ve srovnání s divokým kmenem. Elektrofyziologie srdce V randomizovaném, jednodávkovém, placebem a aktivním komparátorem (moxifloxacin 400 mg p.o.) kontrolovaném zkříženém důkladném hodnocení QT provedeném ve 4 obdobích u 38 zdravých dospělých subjektů byly hodnoceny účinky letermoviru v dávkách až 960 mg intravenózně na interval QTc. Letermovir v dávce 960 mg intravenózně s plazmatickými koncentracemi přibližně dvojnásobně vyššími ve srovnání s letermovirem v dávce 480 mg intravenózně neprodlužuje klinicky významnou měrou interval QTc. Klinická účinnost a bezpečnost Dospělí příjemci transplantátu alogenních krvetvorných kmenových buněk séropozitivní na CMV [R+] P001: Profylaxe do 14. týdne (~100 dní) po HSCT K vyhodnocení profylaxe pomocí letermoviru jako preventivní strategie při infekci nebo onemocnění CMV byla účinnost letermoviru hodnocena v multicentrickém, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze 3 (P001) u dospělých CMV séropozitivních příjemců [R+] podstupujících alogenní HSCT. Subjekty byly randomizovány (2:1) do skupiny léčené buď letermovirem v dávce 480 mg jednou denně, upravené na 240 mg, pokud se současně podával cyklosporin, nebo placebem. Randomizace byla stratifikována podle pracoviště a rizika (vysoké vs. nízké) reaktivace CMV v době vstupu do studie. Letermovir byl nasazen po HSCT (0. až 28. den po HSCT) a byl dále podáván až do 14. týdne po HSCT. Letermovir byl podáván buď perorálně, nebo intravenózně; dávka letermoviru byla stejná bez ohledu na cestu podání. Subjekty byly sledovány do 24. týdne po HSCT s ohledem na primární cílový parametr účinnosti s pokračujícím následným sledováním do 48. týdne po HSCT. CMV DNA byla u subjektů monitorována každý týden do 14. týdne po HSCT a poté každé dva týdny do 24. týdne po HSCT, přičemž pokud byla hladina CMV DNA v krvi považována za klinicky významnou, zahájila se standardní preemptivní léčba CMV. Subjekty byly sledovány do 48. týdne po HSCT. Z 565 léčených subjektů dostalo 373 subjektů letermovir (včetně 99 subjektů, které dostaly nejméně 1 dávku intravenózně) a 192 dostalo placebo (včetně 48 subjektů, které dostaly nejméně jednu dávku intravenózně). Medián doby do nasazení letermoviru byl 9 dní po transplantaci. Třicet sedm procent (37 %) subjektů mělo při vstupu do studie štěp přihojen (engraftment). Medián věku byl 54 let (rozmezí: 18 až 78 let); 56 (15,0 %) subjektů bylo ve věku 65 let nebo starší: 58 % byli muži; 82 % byli běloši; 10 % byli Asijci; 2 % byli černoši a 7 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Při vstupu do studie dostávalo 50 % subjektů myeloablativní režim, 52 % dostávalo cyklosporin a 42 % dostávalo takrolimus. Nejčastějším primárním důvodem transplantace byla akutní myeloidní leukemie (38 %), myeloblastický syndrom (15 %) a lymfom (13 %). Dvanáct procent (12 %) subjektů bylo při vstupu pozitivních na CMV DNA. Při vstupu do studie mělo 31 % subjektů vysoké riziko reaktivace, jak je definováno podle jednoho nebo více z následujících kritérií: dárce příbuzný s ohledem na hlavní histokompatibilní komplex (HLA) (sourozenec) s nejméně jednou neshodou na jednom z následujících tří lokusů HLA-genu: HLA-A, -B nebo -DR; haploidentický dárce; nepříbuzný dárce s nejméně jednou neshodou na jednom z následujících čtyř lokusů genu HLA: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použití pupečníkové krve jako zdroje kmenových buněk; podávání štěpů ex vivo zbavených T-buněk; reakce štěpu proti hostiteli (Graft-Versus-Host Disease - GVHD) stupně 2 nebo vyššího vyžadující systémové podávání kortikosteroidů. Primární cílový parametr účinnosti Primární cílový parametr účinnosti pro klinicky významnou infekci CMV byl ve studii P001 definován jako výskyt hladiny CMV DNA v krvi, který vyžadoval preemptivní léčbu CMV, nebo výskyt onemocnění cílového orgánu vyvolaného CMV. Byl použit přístup Non-Completer=Failure - NC=F, kdy subjekty, které ze studie vystoupily před 24. týdnem po HSCT nebo u kterých ve 24. týdnu po HSCT chyběl výsledek, byly počítány jako selhání. V analýze primárního cílového parametru vykázal letermovir vyšší účinnost než placebo, jak je uvedeno v tabulce 4. Odhadovaný rozdíl v léčbě -23,5 % byl statisticky významný (jednostranná p-hodnota < 0,0001). Tabulka 4: P001: výsledky popisující účinnost u příjemců HSCT (přístup NC=F, populace FAS) Parametr Letermovir (n=325)n (%) Placebo (n=170) n (%) Primární cílový parametr účinnosti 122 (37,5) 103 (60,6) (Podíl subjektů, u kterých nebyla profylaxe ke 24. týdnu úspěšná) Důvody selhání † Klinicky významná infekce CMV 57 (17,5) 71 (41,8) Hladiny CMV DNA v krvi vyžadující preemptivní léčbu CMV 52 (16,0) 68 (40,0) Onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV 5 (1,5) 3 (1,8) Studii nedokončil 56 (17,2) 27 (15,9) Chybí výsledek 9 (2,8) 5 (2,9) Rozdíl v léčbě upravený podle vrstvy (letermovir-placebo) § Rozdíl (95% CI) -23,5 (-32,5; -14,6) p-hodnota < 0,0001 † Kategorie selhání se navzájem vylučují a jsou založeny na hierarchii kategorií v uvedeném pořadí. § 95% intervaly spolehlivosti a p-hodnota pro rozdíly v procentech odpovědi na léčbu bylyvypočítány pomocí stratifikované Mantelovy-Haenszelovy metody s rozdílem váženým pomocí harmonické průměrné hodnoty velikosti vzorku pro léčebné rameno u každé vrstvy (vysoké nebonízké riziko). K prohlášení statistické významnosti byla použita jednostranná p-hodnota ≤ 0,0249. FAS=Celý analyzovaný soubor (Full analysis set); FAS zahrnuje randomizované subjekty, které dostaly nejméně jednu dávku hodnoceného léčiva, přičemž vylučuje subjekty, které měly při vstupu detekovatelnou CMV DNA. Přístup ke zpracování chybějících hodnot: přístup Non-Completer=Failure - NC=F. Při přístupu NC=F bylo selhání definováno jako všechny subjektys klinicky významnou infekcí CMV nebo které studii předčasně ukončily nebo u kterých při návštěvěve 24. týdnu po HSCT chyběl výsledek. n=počet subjektů v každé léčebné skupině.n (%)=počet (procento) subjektů v každé podkategorii.Poznámka: podíl subjektů, které měly 1. den detekovatelnou CMV DNA, u kterých se do 24. týdne po HSCT vyvinula klinicky významná CMV infekce, byl ve skupině léčené letermovirem 64,6 % (31/48) v porovnání s 90,9 % (20/22) ve skupině léčené placebem. Odhadovaný rozdíl (95% intervalspolehlivosti pro rozdíl) byl -26,1 % (-45,9 %, -6,3 %), s nominální jednostrannou hodnotou p < 0,0048. Faktory spojené s hladinou CMV DNA v krvi po 14. týdnu po HSCT u subjektů léčených letermovirem zahrnovaly vysoké výchozí riziko reaktivace CMV, GVHD, podávání kortikosteroidů a CMV negativní sérostatus u dárce. Obrázek 1: P001: Kaplanova-Meierova křivka doby do zahájení preemptivní léčby CMV nebo do nástupu onemocnění cílového orgánu vyvolaného CMV do 24. týdne po transplantaci u příjemců HSCT (populace FAS) Letermovir vs Placebo P-hodnota dvoustranného stratifikovaného log-rank testu <0,0001 44,3 % 41,3 % Placebo 18,9 % Letermovir 6,8 % 60 Kumulativníhodnota klinicky významné infekce CMV (%) 50 40 30 20 10 0 Týden 0 Týden 14 Týden 24 Týdny po transplantaci Počet rizikových osobLetermovir 325 270 212 Placebo 170 85 70 V incidenci přihojení ani v době do přihojení štěpu nebyl mezi skupinami léčenými letermovirem a placebem žádný rozdíl. Účinnost byla ve všech podskupinách konzistentně vyšší při použití letermoviru, včetně podskupin s nízkým a vysokým rizikem reaktivace CMV, při všech přípravných režimech a při všech současných imunosupresivních režimech (viz obrázek 2). Obrázek 2: P001: graf „forest plot“ podílu subjektů, které do 24. týdne po HSCT zahájily preemptivní léčbu CMV nebo měly onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV podle vybraných podskupin (přístup NC=F, populace FAS) Celkem (N=325, 170) Vrstva rizika Vysoké riziko (n=102, 45) Nízké riziko (n=223, 125) Zdroj kmenových buněk Periferní krev (n=241, 117) Kostní dřeň (n=72, 43) Dárcovská neshoda Shoda příbuzný (n=108, 58) Neshoda příbuzný (n=52, 18) Shoda nepříbuzný (n=122, 70) Neshoda nepříbuzný (n=43, 24) Haploidentický dárce Ano (n=49, 17) Ne (n=276, 153) Přípravný režim Myeloablativní (n=154, 85) Příprava se sníženou intenzitou (n=86, 48) Nemyeloablativní (n=85, 37) Imunosupresivní režim Cyklosporin A (n=162, 90) Takrolimus (n=145, 69) -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 Upřednostňuje letermovir Upřednostňuje placebo Rozdíl letermovir - placebo (%) a 95% CI NC=F, Non-Completer=Failure. Při přístupu NC=F byly subjekty, které studii ukončily před 24. týdnem po transplantaci nebo u kterých ve 24. týdnu po transplantaci chyběl výsledek, počítány jako selhání. P040: Profylaxe od 14. týdne (~100 dnů) do 28. týdne (~200 dnů) po HSCT Účinnost prodloužení profylaxe letermovirem od 14. týdne (~100 dnů) do 28. týdne (~200 dnů) po HSCT u pacientů s rizikem pozdní CMV infekce a onemocnění byla hodnocena v multicentrickém, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze 3 (P040) u dospělých CMV séropozitivních příjemců [R+] alogenní HSCT. Vhodní jedinci, kteří dokončili profylaxi letermovirem během ~100 dnů po HSCT, byli randomizováni (2:1) k podávání letermoviru nebo placeba od 14. týdne do 28. týdne po HSCT. Subjekty byly monitorovány do 28. týdne po HSCT pro primární cílový parametr účinnosti s pokračujícím sledováním po ukončení léčby až do 48. týdne po HSCT. Z 218 léčených subjektů dostalo 144 subjektů letermovir a 74 placebo. Medián věku byl 55 let (rozmezí: 20 až 74 let); 62 % byli muži; 79 % byli běloši; 11 % byli Asijci; 2 % byli černoši; a 10 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Nejčastějšími důvody pro transplantaci byly akutní myeloidní leukemie (42 %), akutní lymfocytární leukemie (15 %) a myelodysplastický syndrom (11 %). Při vstupu do studie měly všechny subjekty rizikové faktory pro pozdní CMV infekci a onemocnění, přičemž 64 % mělo dva nebo více rizikových faktorů. Rizikové faktory zahrnovaly: HLA příbuzný (sourozenec) dárce s alespoň jednou neshodou v jednom z následujících tří lokusů HLA genu: HLA- A, -B nebo -DR; haploidentický dárce; nepříbuzný dárce s alespoň jednou neshodou v jednom z následujících čtyř lokusů HLA genu: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použití pupečníkové krve jako zdroje kmenových buněk; použití štěpů ex vivo zbavených T-buněk; podání antithymocytárního globulinu; podání alemtuzumabu; užívání systémového prednisonu (nebo ekvivalentu) v dávce ≥ 1 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Primární cílový parametr účinnosti Primárním cílovým parametrem účinnosti hodnocení P040 byla incidence klinicky významné infekce CMV do 28. týdne po HSCT. Klinicky významná CMV infekce byla definována jako výskyt buď onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV, nebo zahájení anti-CMV PET na základě dokumentované CMV viremie a klinického stavu subjektu. Byl použit přístup pozorovaného selhání (OF, observed failure), kdy subjekty, u nichž se rozvinula klinicky významná CMV infekce nebo předčasně ukončily studii s viremií, byly počítány jako selhání. Letermovir prokázal lepší účinnost oproti placebu v analýze primárního cílového parametru, jak ukazuje tabulka 5. Odhadovaný rozdíl mezi léčbami -16,1 % byl statisticky významný (jednostranná p-hodnota = 0,0005). Účinnost konzistentně upřednostňovala letermovir napříč podskupinami na základě charakteristik subjektu (věk, pohlaví, rasa) a rizikových faktorů pro pozdní CMV infekci a onemocnění. Tabulka 5: P040: výsledky účinnosti u příjemců HSCT s rizikem pozdní CMV infekce a onemocnění (OF přístup, populace FAS) Parametr Letermovir (~200 dní letermovir) (n=144)n (%) Placebo (~100 dní letermovir) (n=74)n (%) Selhání*Klinicky významná infekce CMV do 28. týdne † Zahájení PET na základě dokumentované CMVviremieOnemocnění cílového orgánu vyvolané CMVUkončení studie s CMV viremií před 28. týdnemStratifikovaný rozdíl mezi léčbami (letermovir (~200 dní letermovir)-placebo (~100 dní letermovir)) ‡ Rozdíl (95% CI) p-hodnota 4 (2,8) 14 (18,9) 2 (1,4) 13 (17,6) 1 (0,7) 11 (14,9) 1 (0,7) 2 (2,7) 2 (1,4) 1 (1,4) -16,1 (-25,8; -6,5) 0,0005 * Kategorie selhání se navzájem vylučují a jsou založeny na hierarchii kategorií v uvedeném pořadí.† Klinicky významná CMV infekce byla definována jako onemocnění cílového orgánu vyvolanéCMV (prokázané nebo pravděpodobné) nebo zahájení PET na základě dokumentované CMVviremie a klinického stavu subjektu. ‡ 95% Intervaly spolehlivosti a p-hodnota pro rozdíly v procentech odpovědi na léčbu byly vypočítány pomocí stratifikované Mantelovy-Haenszelovy metody s rozdílem váženým pomocí harmonické průměrné hodnoty velikosti vzorku pro léčebné rameno u každé vrstvy (haploidentický dárce ano nebo ne). K prohlášení statistické významnosti byla použita jednostranná p-hodnota ≤ 0,0249.Přístup ke zpracování chybějících hodnot: Přístup založený na pozorovaném selhání (OF). V rámci přístupu založeného na OF bylo selhání definováno jako všechny subjekty, u kterých se vyvinula klinicky významná CMV infekce nebo které předčasně ukončily studii s CMV viremií od 14. týdne(~100 dní) do 28. týdne (~200 dní) po HSCT.n=počet subjektů v každé léčebné skupině. n (%)=počet (procento) subjektů v každé podkategorii. P002: Dospělí CMVséronegativní příjemci transplantované ledviny od CMVséropozitivního dárce [D+/R-] Pro vyhodnocení profylaxe letermovirem jako preventivní strategie u CMV onemocnění u příjemců transplantované ledviny byla účinnost letermoviru hodnocena v multicentrickém, dvojitě zaslepeném, aktivním komparátorem kontrolovaném klinickém hodnocení non-inferiority fáze 3 (P002) u dospělých příjemců transplantované ledviny s vysokým rizikem [D+/R-]. Subjekty byly randomizovány (1:1) k podávání buď letermoviru nebo valgancikloviru. Letermovir byl podáván současně s aciklovirem. Valganciklovir byl podáván současně s placebem k acikloviru. Randomizace byla stratifikována podle použití nebo nepoužití vysoce cytolytické, anti-lymfocytární imunoterapie během indukce. Užívání letermoviru nebo valgancikloviru bylo zahájeno mezi 0. a 7. dnem po transplantaci ledviny a pokračovalo do 28. týdne (~200 dnů) po transplantaci. Subjekty byly monitorovány do 52. týdne po transplantaci. Mezi 589 léčenými subjekty dostalo 292 subjektů letermovir a 297 dostalo valganciklovir. Medián věku byl 51 let (rozmezí: 18 až 82 let); 72 % byli muži; 84 % byli běloši; 2 % byli Asijci; 9 % byli černoši; 17 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; a 60 % obdrželo ledvinu od zemřelého dárce. Nejčastějšími primárními důvody k transplantaci byly vrozené cystické onemocnění ledvin (17 %), hypertenze (16 %) a diabetes/diabetická nefropatie (14 %). Primární cílový parametr účinnosti Primárním cílovým parametrem účinnosti studie P002 byla incidence onemocnění CMV (onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV nebo syndrom CMV, potvrzené nezávislou posuzovací komisí) do 52. týdne po transplantaci. Byl použit přístup založený na OF, kdy subjekty, které z jakéhokoli důvodu předčasně ukončily studii nebo jim v daném časovém bodě chyběly údaje, nebyly považovány za selhání. Letermovir prokázal non-inferioritu k valgancikloviru v analýze primárního cílového parametru, jak ukazuje tabulka 6. Tabulka 6: P002: výsledky účinnosti u příjemců transplantované ledviny (OF přístup, populace FAS) Parametr Letermovir(n=289) n (%) Valganciklovir (n=297)n (%) CMV onemocnění* do 52. týdne 30 (10,4) 35 (11,8) Stratifikovaný rozdíl v léčbě (letermovir-valganciklovir) † Rozdíl (95% CI) -1,4 (-6,5; 3,8) ‡ * Případy onemocnění CMV potvrzené nezávislou posuzovací komisí. † 95% Intervaly spolehlivosti pro rozdíly v léčbě v procentech odpovědi byly vypočítány pomocí stratifikované Mantelovy-Haenszelovy metody s rozdílem váženým pomocí harmonické průměrné hodnoty velikosti vzorku pro léčebné rameno u každé vrstvy (použití/nepoužití vysoce cytolytické, anti-lymfocytární imunoterapie během indukce).‡ Na základě 10% rozpětí non-inferiority je letermovir non-inferiorní ve srovnání s valganciklovirem.Přístup ke zpracování chybějících hodnot: přístup založený na pozorovaném selhání (OF).V rámci přístupu založeného na OF nejsou účastníci, kteří z jakéhokoli důvodu předčasně ukončí studii, považováni za selhání.Poznámka: Subjektům randomizovaným do skupiny letermoviru byl podáván aciklovir k profylaxi infekce herpes simplex virem (HSV) a varicella zoster virem (VZV). Subjektům randomizovaným do skupiny valgancikloviru bylo podáváno placebo k acikloviru. n=počet subjektů v každé léčebné skupině. n (%)=počet (procento) subjektů v každé podkategorii. Účinnost byla srovnatelná ve všech podskupinách, včetně pohlaví, věku, rasy, regionu a použití/nepoužití vysoce cytolytické, anti-lymfocytární imunoterapie během indukce. Pediatrická populace P030: pediatričtí příjemci transplantátu alogenních krvetvorných kmenových buněk K vyhodnocení profylaxe letermovirem jako preventivní strategie u cytomegalovirové infekce nebo onemocnění u pediatrických příjemců transplantátu byla účinnost letermoviru hodnocena v multicentrickém, otevřeném, jednoramenném klinickém hodnocení fáze 2b (P030) u pediatrických příjemců alogenního HSCT. Hodnocené léčivo bylo nasazeno po HSCT (0. až 28. den po HSCT) a bylo podáváno do 14. týdne po HSCT. Hodnocené léčivo bylo podáváno buď perorálně nebo intravenózně; dávka letermoviru byla založena na věku, tělesné hmotnosti a lékové formě. Ze 63 léčených subjektů bylo 8 ve věku 0 až méně než 2 roky, 27 bylo ve věku 2 až méně než 12 let a 28 bylo ve věku 12 až méně než 18 let. Při zahájení dostalo 87 % myeloablativní režim, 67 % dostávalo cyklosporin a 27 % dostávalo takrolimus. Nejčastějšími primárními důvody transplantace byly akutní myeloidní leukémie (18 %) a aplastická anémie (10 %) v celkové populaci a kombinovaná imunodeficience (37,5 %) a familiární hemofagocytární lymfohistiocytóza (25,0 %) u dětí mladších 2 let. Sekundární cílový parametr účinnosti Cílové parametry účinnosti v klinickém hodnocení P030 byly sekundární a zahrnovaly výskyt klinicky významné infekce CMV do 14. týdne po HSCT a do 24. týdne po HSCT. Klinicky významná infekce CMV byla definována jako výskyt buď onemocnění cílového orgánu vyvolaného CMV, nebo zahájení preemptivní léčby CMV na základě doložené virémie CMV a klinickém stavu subjektu. Incidence klinicky významné infekce CMV byla 7,1 % do 14. týdne po HSCT a 10,7 % do 24. týdne po HSCT.