AUSTEDO 12+24+30+36+42+48MG Tableta s prodlouženým uvolňováním

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX16. Mechanismus účinku Deutetrabenazin a hlavní cirkulující metabolity (deuterovaný α-HTBZ a deuterovaný β-HTBZ) jsou reverzibilní inhibitory VMAT2 snižující vychytávání monoaminů do synaptických vezikul a vedoucí k depleci zásob monoaminů v dopaminergních oblastech (např.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ve striatu a v kortexu) mozku (viz bod 5.2 „Distribuce“). I když přesný mechanismus účinku deutetrabenazinu při léčbě tardivní dyskineze, není znám, předpokládá se, že souvisí s jeho účinkem jako depletoru monoaminů (jako jsou dopamin, serotonin, norepinefrin a histamin) z nervových zakončení. Farmakodynamické účinky Srdeční elektrofyziologie Při maximální doporučené dávce deutetrabenazin neprodlužuje interval QTc v klinicky významném rozsahu. Analýza expozice-odpovědi na prodloužení intervalu QTc ze studie provedené u rychlých, středně rychlých a pomalých metabolizátorů substrátů CYP2D6 ukázala, že po denních dávkách 24 a 48 mg deutetrabenazinu lze vyloučit klinicky významný účinek. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost deutetrabenazinu byla hodnocena ve dvou 12týdenních, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u dospělých pacientů s tardivní dyskinezí s přítomností příznaků, které byly pro pacienta obtěžující nebo způsobovaly funkční poruchu (n = 335). Do těchto studií jsou zahrnuti dospělí se středně těžkými až těžkými abnormálními pohyby na základě položky 8 škály pro hodnocení mimovolních pohybů (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS) a celkového motorického skóre ≥ 6 (na základě položek 1 až 7). Zařazení pacienti měli v anamnéze podávání antagonistů dopaminových receptorů (DRA, např. antipsychotik, metoklopramidu) po dobu alespoň 3 měsíců (nebo po dobu 1 měsíce u pacientů ve věku od 60 let), byli psychiatricky stabilní a neměli žádné změny psychoaktivních léků po dobu alespoň 30 dnů (u antidepresiv 45 dnů). Základní komorbidity zahrnovaly schizofrenii/schizoafektivní poruchu (n = 207, 62 %) afektivní poruchu (n = 112, 33 %), jiné (neurologická, psychiatrická a gastrointestinální onemocnění; n = 15, 4 %) a chybějící (n = 1, < 1 %). Co se týče souběžného podávání DRA, 75,5 % pacientů mělo stabilní dávku DRA a 24,5 % pacientů nebyly DRA ve výchozím stavu podávány. Primárním cílovým parametrem účinnosti v klinických hodnoceních bylo celkové motorické skóre AIMS (součet položek 1 až 7 s rozsahem skóre od 0 do 28). Studie s fixní dávkou (AIM-TD – studie 1) Studie 1 bylo 12týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení s fixní dávkou u dospělých pacientů s tardivní dyskinezí. Celkem 222 pacientů bylo randomizováno do jednoho ze čtyř ramen: perorálně podávaných 12 mg deutetrabenazinu denně, 24 mg deutetrabenazinu denně, 36 mg deutetrabenazinu denně nebo placebo. Studie zahrnovala 4týdenní období se zvyšováním dávky a 8týdenní období s udržovací léčbou. Léčba byla zahájena dávkou 12 mg deutetrabenazinu denně a dávka byla zvyšována v týdenních intervalech po přírůstcích 6 mg denně na cílové fixní dávky 12 mg, 24 mg nebo 36 mg deutetrabenazinu denně. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi rameny ve studii srovnatelné. Průměrný věk pacientů byl 57 let (rozmezí: 21 až 81 let), 24 % pacientů bylo ve věku od 65 let, 48 % byli muži a 79 % byli běloši. Deutetrabenazin v porovnání s placebem vykazoval v ramenech s dávkou 24 mg a 36 mg statisticky a klinicky významné zlepšení v celkovém skóre AIMS oproti výchozímu stavu (viz tabulka 2). Účinek nastupoval již od 2. týdne a byl zachován po celé období léčby (viz obrázek 1). Tabulka 2: Zlepšení v celkovém skóre AIMS ve studii 1 Cílový parametrúčinnosti Placebo(n = 58) Deutetrabenazin 12 mg/den(n = 60) Deutetrabenazin 24 mg/den(n = 49) Deutetrabenazin 36 mg/den(n = 55) Celkové skóre AIMS Průměrné výchozískóre (SD) 9,5 (2,71) 9,6 (2,40) 9,4 (2,93) 10,1 (3,21) Průměrná změna od výchozího stavu metodou LS (SE) -1,4 (0,41) -2,1 (0,42) -3,2 (0,45) -3,3 (0,42) Účinek léčby (95%CI) -0,7 (-1,84; 0,42) -1,8 (-3,00; -0,63) -1,9 (-3,09; -0,79) p-hodnota 0,001* LS = metodou nejmenších čtverců; SD = standardní odchylka; SE = standardní chyba CI = oboustranný 95% interval spolehlivosti * p-hodnota upravená na multiplicitu pro rozdíl od placeba, statisticky významný Obrázek 1: Průměrná změna v celkovém skóre AIMS od výchozího stavu ve studii 1 Studie s flexibilním dávkováním (ARM-TD – studie 2) Studie 2 bylo 12týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení s flexibilním dávkováním u dospělých pacientů s tardivní dyskinezí. Celkem 113 pacientů dostávalo denní dávky placeba nebo deutetrabenazinu, počínaje 12 mg denně se zvyšováním dávky povoleným v týdenních intervalech s přírůstky 6 mg denně do dosažení dostatečné kontroly dyskineze, do výskytu nežádoucího účinku nebo do dosažení maximální denní dávky 48 mg deutetrabenazinu. Studie zahrnovala 6ýdenní období s úpravou dávky a 6týdenní období s udržovací léčbou. Průměrný věk pacientů byl 55 let (rozmezí: 25 až 75 let), 14 % pacientů bylo ve věku od 65 let, 48 % byli muži a 70 % byli běloši. Průměrná dávka deutetrabenazinu na konci léčby byla 38,3 mg denně. Deutetrabenazin v porovnání s placebem vykazoval statisticky a klinicky významné zlepšení v celkovém skóre AIMS oproti výchozímu stavu (viz tabulka 3). Tabulka 3: Zlepšení v celkovém skóre AIMS ve studii 2 Cílový parametr účinnosti Placebo(n = 57) Deutetrabenazin 12 mg/den – 48 mg/den(n = 56) Celkové skóre AIMS Průměrné výchozí skóre(SD) 9,6 (3,78) 9,7 (4,14) Průměrná změna od výchozího stavu metodou LS (SE) -1,6 (0,46) -3,0 (0,45) Účinek léčby (95% CI) -1,4 (-2,6; -0,2) p-hodnota 0,0188* LS = metodou nejmenších čtverců; SD = standardní odchylka; SE = standardní chyba CI = oboustranný 95% interval spolehlivosti * p-hodnota upravená na multiplicitu pro rozdíl od placeba, statisticky významná Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s deutetrabenazinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě tardivní dyskineze (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).