HOLOXAN 1G Prášek pro infuzní roztok

Rizikové faktory pro toxicitu ifosfamidu a jejich důsledky, které jsou popsány v tomto a v dalších bodech, mohou představovat u jednotlivých pacientů kontraindikace. V takových situacích je nutné individuální zhodnocení rizika a očekávaného přínosu. Nežádoucí účinky mohou dle závažnosti vyžadovat úpravu dávkování nebo ukončení léčby. Myelosuprese, imunosuprese, infekce Léčba ifosfamidem může způsobit myelosupresi a významnou imunosupresi, která může vést k závažným infekcím. Vsouvislosti s ifosfamidem byla zaznamenána fatální myelosuprese. Myelosuprese vyvolaná ifosfamidem může způsobit leukopenii, neutropenii, trombocytopenii (spojené s vyšším rizikem krvácivých příhod) a anémii. Po podání ifosfamidu obvykle dochází ke snížení počtu leukocytů. Nejnižší počet leukocytů se obvykle objevuje přibližně v průběhu druhého týdne po podání. Následně se počet leukocytů začíná znovu zvyšovat. Těžkou myelosupresi a imunosupresi je nutné očekávat zejména u pacientů, kteří byli již dříve léčeni a/nebo jsou v současnosti léčeni souběžnou chemoterapií/hematotoxickou léčbou, imunosupresivy a/nebo radioterapií (viz bod 4.5 ). Je-li to indikováno, je možno zvážit použití látek stimulujících krvetvorbu (faktory stimulující růst kolonií a látky stimulující erytropoezu) ke snížení rizika komplikací myelosuprese a/nebo k usnadnění podávání předepsané dávky. Informace o potenciální interakci s G-CSF a GM-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytových makrofágů) viz bod 4.5 . Riziko myelosuprese závisí na dávce a zvyšuje se při podávání jednorázové vysoké dávky v porovnání s frakčním podáváním. Riziko myelosuprese se zvyšuje u pacientů se sníženou renální funkcí. Těžká imunosuprese vedla k závažným, někdy i fatálním infekcím. Mezi infekce zaznamenané v souvislosti s ifosfamidem patří pneumonie a další bakteriální, mykotické, virové a parazitární infekce. Také byla zaznamenána sepse a septický šok. Může dojít k reaktivaci latentní infekce. U pacientů léčených ifosfamidem byla reaktivace zaznamenána u různých virových infekcí. V některých případech neutropenie může ošetřující lékař zvážit vhodnost nasazení antimikrobiální profylaxe. V případě febrilní neutropenie je potřeba podat antibiotika a/nebo antimykotika. Doporučuje se pečlivé hematologické sledování. Počet leukocytů, trombocytů a hladiny hemoglobinu musí být stanoveny před každým podáním a v přiměřených intervalech po podání. Encefalopatie a CNS toxicita Podávání ifosfamidu může způsobit encefalopatii a další neurotoxické účinky. Toxicita postihující CNS vyvolaná ifosfamidem se může projevit během několika hodin až dnů od podání a ve většině případů odezní do 48 až 72 hodin po ukončení podávání ifosfamidu. Symptomy mohou přetrvávat delší dobu. Obnova není vždy úplná. Byly zaznamenány fatální následky toxicity postihující CNS. V případě, že se rozvine toxicita postihující CNS, podávání ifosfamidu se má ukončit. Mezi symptomy mohou patřit: zmatenost, somnolence, kóma, halucinace, rozmazané vidění, psychotické chování, extrapyramidové symptomy, inkontinence moči a epileptické záchvaty. Toxicita postihující CNS je patrně závislá na dávce. Mezi rizikové faktory rozvoje encefalopatie vyvolané podáním ifosfamidu patří hypalbuminemie, porucha funkce ledvin, špatný výkonnostní stav, onemocnění pánevních orgánů (např. nádor v podbříšku, velká nádorová masa v dutině břišní) a předchozí nebo souběžná nefrotoxická léčba včetně cisplatiny. Vzhledem k možnému riziku aditivních účinků je třeba užívat přípravky působící na CNS (jako jsou antiemetika, sedativa, opioidy nebo antihistaminika) nebo látky působící na CNS (jako je alkohol) se zvýšenou opatrností, nebo je v případě encefalopatie vyvolané ifosfamidem zcela vysadit. U pacientů, kterým je podáván ifosfamid, mají být pečlivě sledovány symptomy encefalopatie, zejména jedná-li se o pacienty se zvýšeným rizikem rozvoje encefalopatie. K léčbě a profylaxi encefalopatie vyvolané ifosfamidem lze zvážit užívání methylthioninium-chloridu (methylenové modři). Renální a uroteliální toxicita Ifosfamid je nefrotoxický i urotoxický. Glomerulární a tubulární funkci ledvin je nutno zhodnotit a kontrolovat před zahájením léčby, i v jejím průběhu nebo i po ukončení léčby. Močový sediment musí být pravidelně kontrolován na přítomnost erytrocytů a dalších známek uro/nefrotoxicity. Doporučuje se pečlivé klinické monitorování biochemických parametrů séra a moči včetně hladiny fosforu, draslíku a dalších laboratorních ukazatelů stanovujících nefrotoxicitu a urotoxicitu. Nefrotoxické účinky Byla zaznamenána fatální nefrotoxicita. U pacientů léčených ifosfamidem byla hlášena nekróza renálního parenchymu a tubulární nekróza. Poruchy renální funkce (glomerulární a tubulární) jsou po podání ifosfamidu velmi časté (viz bod 4.8 ). Mezi projevy patří snížení rychlosti glomerulární filtrace a zvýšení sérové hladiny kreatininu, proteinurie, enzymurie, cylindrurie, aminoacidurie, fosfaturie a glykosurie jako i renální tubulární acidóza. Dále byl hlášen Fanconiho syndrom, renální rachitida, opožděný růst u dětí a osteomalacie u dospělých. U ifosfamidu se zaznamenalo, že po jeho podání došlo k rozvoji syndromu připomínajícího SIADH (syndrom neadekvátní sekrece antidiuretického hormonu). Tubulární poškození se může projevit během léčby nebo za několik měsíců či let po ukončení léčby. Glomerulární či tubulární dysfunkce může vymizet v průběhu času nebo může zůstat stabilní či progredovat během několika měsíců či let i po ukončení léčby ifosfamidem. Hlášena byla akutní tubulární nekróza, akutní renální selhání a chronické renální selhání následně po léčbě ifosfamidem (viz bod 4.8 ). Riziko rozvoje klinických projevů nefrotoxicity se zvyšuje např. v případě: vysokých kumulativních dávek ifosfamidu probíhajícího renálního poškození předchozí či souběžné léčby potenciálně nefrotoxickými látkami dětí mladšího věku (zejména u dětí asi do 5 let) sníženého počtu nefronů, tj. u pacientů s renálními tumory a u pacientů, kteří podstoupili renální radioterapii nebo unilaterální nefrektomii. Rizika a očekávaný přínos léčby ifosfamidem se má pečlivě zvážit u pacientů s probíhajícím renálním poškozením nebo se sníženým počtem nefronů. Uroteliální účinky Podávání ifosfamidu je spojeno s urotoxickými účinky, které je možné zmírnit profylaktickým podáváním mesny. Při léčbě ifosfamidem byla zaznamenána hemoragická cystitida, která vyžadovala krevní transfuzi. Riziko hemoragické cystitidy je závislé na dávce a zvyšuje se při podávání jednorázových vysokých dávek v porovnání s frakčním podáváním. Hlášena byla hemoragická cystitida po jednorázové dávce ifosfamidu. Před zahájením léčby je nutno vyloučit či korigovat obstrukce močových cest (viz bod 4.3 ). V průběhu podání nebo ihned po podání je zapotřebí vypít nebo infuzí podat adekvátní množství tekutiny k navození diurézy, aby se snížilo riziko urotoxicity. K profylaxi hemoragické cystitidy se má ifosfamid podávat v kombinaci s mesnou. Ifosfamid se má používat s opatrností, pokud vůbec, u pacientů s aktivní infekcí močových cest. Po prodělané či souběžné radioterapii močového měchýře nebo léčbě busulfanem se může zvýšit riziko hemoragické cystitidy. Hlášeny byly následující projevy urotoxicity vyvolané cyklofosfamidem, což je další cytostatikum ze skupiny oxazafosforinů: hemoragická cystitida (včetně závažných forem s ulcerací a nekrózou) fatální uroteliální toxicita, jakož i cystektomie nutná v důsledku fibrózy, krvácení či sekundární malignity hematurie, která může být závažná a rekurentní; ačkoli hematurie obvykle ustupuje za několik dnů po ukončení léčby, může i přetrvávat. projevy uroteliální iritace (např. bolestivé močení, pocit rezidua moči, časté močení, nykturie, inkontinence) a rozvoj fibrózy močového měchýře, malá kapacita močového měchýře, teleangiektázie a projevy chronického podráždění močového měchýře pyelitida a ureteritida Kardiotoxicita, použití u pacientů s onemocněním srdce Po podání ifosfamidu byla hlášena fatální kardiotoxicita. Riziko rozvoje karditoxických účinků je závislé na dávce. Zvyšuje se u pacientů s předchozí nebo souběžnou léčbou jinými kardiotoxickými látkami nebo radioterapií srdeční oblasti a možná i u pacientů s renálním poškozením. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí v případě použití ifosfamidu u pacientů s rizikovými faktory kardiotoxicity a u pacientů s probíhajícím onemocněním srdce. Mezi projevy kardiotoxicity hlášené v souvislosti s léčbou ifosfamidem (viz bod 4.8 ) patří: Supraventrikulární či ventrikulární arytmie včetně atriální/supraventrikulární tachykardie, fibrilace síní, bezpulzová ventrikulární tachykardie Snížené QRS napětí a segment ST nebo změny T-vlny Toxická kardiomyopatie vedoucí k srdečnímu selhání s městnáním a hypotenzí Perikardiální výpotek, fibrinová perikarditida a epikardiální fibróza Plicní toxicita Byla zaznamenána pulmonální toxicita vedoucí k respiračnímu selhání i fatálnímu následku. U léčby ifosfamidem byla zaznamenána intersticiální pneumonitida a plicní fibróza. Zároveň byly hlášeny další formy plicní toxicity. Sekundární malignity Stejně jako u každé cytotoxické léčby představuje léčba ifosfamidem riziko sekundárních tumorů a jejich prekurzorů. Sekundární malignita se může rozvinout za několik let po ukončení chemoterapie. Riziko myelodysplastických změn někdy progredujících do akutních leukemií je zvýšeno (viz bod 4.8 ). Mezi další malignity zaznamenané po použití ifosfamidu nebo režimů obsahujících ifosfamid patří lymfom, tyroidální karcinom a sarkomy. Malignita byla zaznamenána i po expozici in utero u cyklofosfamidu, což je jiné cytostatikum ze skupiny oxazafosforinů. Venookluzivní onemocnění jater V souvislosti s chemoterapií ifosfamidem bylo zaznamenáno venookluzivní onemocnění jater, které je také známou komplikací léčby cyklofosfamidem, což je jiné cytostatikum ze skupiny oxazafosforinů. Genotoxicita (viz bod 4.6 ) Vliv na fertilitu (viz bod 4.6 ) Ženy jako pacientky U pacientek léčených ifosfamidem byla zaznamenána amenorea. Kromě toho byla u cyklofosfamidu, což je jiné cytostatikum ze skupiny oxazafosforinů, zaznamenána oligomenorea. Riziko trvalé amenorey vyvolané chemoterapií se zvyšuje u starších žen. U dívek léčených ifosfamidem před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární pohlavní znaky normálně a mají pravidelnou menstruaci. Dívky léčené ifosfamidem před nástupem puberty byly schopny později otěhotnět. Dívky léčené ifosfamidem, které si po ukončení léčby udržely ovariální funkci, mají zvýšené riziko rozvoje předčasné menopauzy. Muži jako pacienti U mužů léčených ifosfamidem se může rozvinout oligospermie nebo azoospermie. U těchto pacientů nejsou obvykle sexuální funkce a libido narušeny. U chlapců léčených ifosfamidem před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární pohlavní znaky normálně, ale mohou mít oligospermii nebo azoospermii. Může se vyskytnout určitý stupeň atrofie varlat. Azoospermie navozená ifosfamidem je u některých pacientů reverzibilní, ale reverzibilita se může objevit až za několik let po ukončení léčby. Muži, kteří byli dočasně sterilní při léčbě ifosfamiden, byli schopni později počít dítě. Anafylaktické / anafylaktoidní reakce, zkřížená senzitivita V souvislosti s ifosfamidem byly hlášeny anafylaktické/ anafylaktoidní reakce. Mezi oxazafosforinovými cytostatiky byla zaznamenána zkřížená senzitivita. Poruchy hojení ran Ifosfamid může ovlivnit běžný proces hojení ran. Alopecie Alopecie je velmi častá a je závislá na dávce ifosfamidu. Alopecie vyvolaná chemoterapií může vést až k úplné ztrátě vlasů (alopecie). Vlasy mohou znovu narůst, avšak mohou mít jinou texturu nebo barvu. Nauzea a zvracení Podávání ifosfamidu může vyvolat nauzeu a zvracení. Ke zvážení je použití antiemetik k prevenci a zmírnění nauzey a zvracení dle současných doporučení. Konzumace alkoholu může zhoršit zvracení a nauzeu vyvolanou chemoterapií. Stomatitida Podávání ifosfamidu může vyvolat stomatitidu (orální mukozitida). Mají se zvážit současná doporučení týkající se opatření k prevenci a zmírnění stomatitidy. Aby se snížilo riziko stomatitidy, je třeba věnovat pozornost důkladné hygieně ústní dutiny. Paravenózní podání Cytostatický účinek ifosfamidu nastává po jeho aktivaci, k níž dochází hlavně v játrech. Proto je riziko poškození tkáně po náhodném paravenózním podání nízké. V případě náhodného paravenózního podání ifosfamidu se má infuze ihned ukončit, extravaskulární roztok ifosfamidu odsát zavedenou kanylou a nasadit další vhodná opatření. Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin, zejména těžkou, může snížená renální exkrece vést ke zvýšení plazmatických hladin ifosfamidu a jeho metabolitů. To může vést ke zvýšení toxicity (např. neurotoxicity, nefrotoxicity, hematotoxicity), a proto se má vzít v úvahu u těchto pacientů při stanovování dávky renální poškození. Použití u pacientů s poruchou funkce jater Jaterní poškození, zejména závažné, může vést ke snížení aktivace ifosfamidu. To může snížit účinnost léčby ifosfamidem. To je třeba vzít v úvahu při volbě dávky a interpretaci odpovědi na zvolenou dávku. Vyšetření U pacientů s cukrovkou se má pravidelně kontrolovat hladina cukru v krvi, aby se včas mohla upravit léčba antidiabetiky. Viz též bod 4.5 .