STEGLATRO 15MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inhibitory sodíko-glukózového transportéru 2 (SGLT2), ATC kód: A10BK04 Mechanismus účinku SGLT2 je hlavním transportérem odpovědným za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do oběhu.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Ertugliflozin je silným, selektivním a reverzibilním inhibitorem SGLT2. Inhibicí SGLT2 ertugliflozin snižuje renální reabsorpci filtrované glukózy a snižuje renální práh glukózy, a tím zvyšuje vylučování glukózy do moči. Farmakodynamické účinky Vylučování glukózy do moči a objem moči U zdravých subjektů a u pacientů s diabetem mellitem typu 2 byla po jednorázových a opakovaných dávkách ertugliflozinu pozorována na dávce závislá zvýšení množství glukózy vyloučené do moči. Modelování odpovědi na dávku ukazuje, že ertugliflozin 5 mg a 15 mg vedou u pacientů s diabetem mellitem typu 2 k téměř maximální exkreci glukózy do moči (urinary glucose excretion, UGE), přičemž vedou k 87 %, respektive 96 % maximální inhibice. Klinická účinnost a bezpečnost Jak zlepšení kontroly glykémie, tak snížení kardiovaskulární morbidity a mortality jsou nedílnými součástmi léčby diabetu mellitu typu 2. Ertugliflozin byl hodnocen jako monoterapie a v kombinaci s metforminem, sitagliptinem, deriváty sulfonylmočoviny, inzulinem (s metforminem nebo bez něj), metforminem plus sitagliptinem, metforminem plus deriváty sulfonylmočoviny a porovnáván s deriváty sulfonylmočoviny (glimepirid). Ertugliflozin byl rovněž hodnocen u pacientů s diabetem mellitem typu 2 a středně závažnou poruchou funkce ledvin. Glykemická účinnost a bezpečnost ertugliflozinu byla hodnocena v 7 multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem nebo aktivním komparátorem kontrolovaných klinických studiích fáze 3 zahrnujících 4 863 pacientů s diabetem typu 2, včetně studie u 468 pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin. Rasové rozložení bylo následující: 76,8 % bělochů, 13,3 % Asijců, 5,0 % černochů a 4,8 % ostatních. Hispánští nebo latinskoameričtí pacienti představovali 24,2 % populace. Průměrný věk pacientů byl 57,8 let (rozmezí 21 až 87 let), přičemž 25,8 % pacientů bylo ve věku ≥65 let a 4,5 % pacientů bylo ve věku ≥75 let. Kromě toho byla provedena studie kardiovaskulárních dopadů (VERTIS CV). Studie VERTIS CV zahrnovala 8 246 pacientů s diabetem mellitem typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním včetně 1 776 pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin. Studie VERTIS CV rovněž zahrnovala podstudie, jejichž cílem bylo vyhodnotit glykemickou účinnost a bezpečnost ertugliflozinu přidaného k jiným glykemickým terapiím. Kontrola glykémie Monoterapie Celkem 461 pacientů s diabetem typu 2, kteří nebyli dostatečně kontrolováni dietními opatřeními a tělesnou aktivitou, se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, 26týdenní, placebem kontrolované studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti ertugliflozinu v monoterapii. Tito pacienti, kteří nedostávali žádnou základní antihyperglykemickou léčbu, byli randomizováni do skupiny léčené 5 mg ertugliflozinu, 15 mg ertugliflozinu nebo placebem podávanými jednou denně (viz Tabulka 2). Tabulka 2: Výsledky placebem kontrolované studie monoterapie ertugliflozinem* ve 26. týdnu Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo HbA1c (%) n=156 n=151 n=153 Výchozí hodnoty (průměr) 8,2 8,4 8,1 Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců † ) -0,8 -1,0 0,2 Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -1,0 ‡ (-1,2; -0,8) -1,2 ‡ (-1,4; -0,9) Pacienti (n (%)) s HbA1c < 7 % 44 (28,2) § 54 (35,8) § 20 (13,1) Tělesná hmotnost (kg) n=156 n=152 n=153 Výchozí hodnoty (průměr) 94,0 90,6 94,2 Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců † ) -3,2 -3,6 -1,4 Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -1,8 ‡ (-2,6; -0,9) -2,2 ‡ (-3,0; -1,3) * n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné. † Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, předchozí antidiabetické léčivé přípravky, výchozí eGFR a interakci času podle léčby. ‡ p< 0,001 v porovnání s placebem. § p< 0,001 v porovnání s placebem (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat). Ertugliflozin jako přídatná kombinovaná terapie s metforminem Celkem 621 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných monoterapií metforminem (≥ 1 500 mg/den) se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, 26týdenní, placebem kontrolované studie hodnotící účinnost a bezpečnost ertugliflozinu v kombinaci s metforminem. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené 5 mg ertugliflozinu, 15 mg ertugliflozinu nebo placebem podávanými jednou denně navíc k pokračující základní terapii metforminem (viz Tabulka 3). Tabulka 3: Výsledky placebem kontrolované studie ertugliflozinu používaného v kombinaci s metforminem ve 26. týdnu* Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo HbA1c (%) n=207 n=205 n=209 Výchozí hodnoty (průměr) 8,1 8,1 8,2 Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců † ) -0,7 -0,9 -0,0 Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -0,7 ‡ (-0,9; -0,5) -0,9 ‡ (-1,1; -0,7) Pacienti (n (%)) s HbA1c < 7 % 73 (35,3) § 82 (40,0) § 33 (15,8) Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo Tělesná hmotnost (kg) n=207 n=205 n=209 Výchozí hodnoty (průměr) 84,9 85,3 84,5 Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců † ) -3,0 -2,9 -1,3 Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -1,7 ‡ (-2,2; -1,1) -1,6 ‡ (-2,2; -1,0) * n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné. † Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, předchozí antidiabetické léčivé přípravky, výchozí eGFR, randomizační stratum dle menopauzálního stavu a interakci času podle léčby. ‡ p< 0,001 v porovnání s placebem. § p< 0,001 v porovnání s placebem (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat). Aktivním komparátorem kontrolovaná studie ertugliflozinu versus glimepiridu jako přídatné kombinované léčby s metforminem Celkem 1 326 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných monoterapií metforminem se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, 52 týdnů trvající, aktivním komparátorem kontrolované studie hodnotící účinnost a bezpečnost ertugliflozinu v kombinaci s metforminem. Tito pacienti, kteří byli léčeni metforminem v monoterapii (≥1 500 mg/den), byli randomizováni do skupin léčených 5 mg ertugliflozinu, 15 mg ertugliflozinu nebo glimepiridem podávanými jednou denně navíc k pokračující základní léčbě metforminem. Glimepirid byl nasazen v dávce 1 mg/den a titrován na maximální dávku 6 mg/den nebo 8 mg/den (v závislosti na maximální schválené dávce v jednotlivých státech), nebo na maximální tolerovanou dávku, nebo byl titrován na nižší dávku, aby se zamezilo hypoglykémii nebo aby se hypoglykémie zvládla. Průměrná denní dávka glimepiridu byla 3,0 mg (viz Tabulka 4). Tabulka 4: Výsledky aktivním komparátorem kontrolované studie ertugliflozinu v porovnání s glimepiridem jako přídatné léčby u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem v 52. týdnu* Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Glimepirid HbA1c (%) n=448 n=440 n=437 Výchozí hodnoty (průměr) 7,8 7,8 7,8 Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců † ) -0,6 -0,6 -0,7 Rozdíl od glimepiridu (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) 0,2 (0,1; 0,3) 0,1 ‡ (-0,0; 0,2) Pacienti (n (%)) s HbA1c < 7 % 154 (34,4) 167 (38,0) 190 (43,5) Tělesná hmotnost (kg) n=448 n=440 n=437 Výchozí hodnoty (průměr) 87,9 85,6 86,8 Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců † ) -3,0 -3,4 0,9 Rozdíl od glimepiridu (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -3,9 (-4,4; -3,4) -4,3 § (-4,8; -3,8) * n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné. † Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, předchozí antidiabetické léčivé přípravky, výchozí eGFR a interakci času podle léčby. ‡ Non-inferiorita je potvrzena, pokud je horní hranice dvoustranného 95% intervalu spolehlivosti (CI) pro průměrnou hodnotu rozdílu nižší než 0,3 %. § p< 0,001 v porovnání s glimepiridem. Faktoriální studie ertugliflozinu a sitagliptinu jako přídatné kombinované léčby s metforminem Celkem 1 233 pacientů s diabetem typu 2 se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, 26týdenní, aktivním komparátorem kontrolované studie hodnotící účinnost a bezpečnost 5 mg nebo 15 mg ertugliflozinu v kombinaci se sitagliptinem 100 mg v porovnání s jednotlivými léčivými látkami. Pacienti s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaní metforminem v monoterapii (≥1 500 mg/den) byli randomizováni do jednoho z pěti ramen s aktivní léčbou: 5 mg nebo 15 mg ertugliflozinu, sitagliptin 100 mg, nebo sitagliptin 100 mg v kombinaci s 5 mg nebo 15 mg ertugliflozinu, podávané jednou denně navíc k pokračující základní léčbě metforminem (viz Tabulka 5). Tabulka 5: Výsledky faktoriální studie ertugliflozinu a sitagliptinu jako přídatné kombinované léčby s metforminem v porovnání se samotnými jednotlivými léčivými látkami ve 26. týdnu* Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Ertugliflozin 100 mg Ertugliflozin 5 mg + sitagliptin100 mg Ertugliflozin 15 mg + sitagliptin100 mg HbA1c (%)Výchozí hodnoty (průměr)Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců † )Rozdíl od sitagliptinu ertugliflozinu 5 mgertugliflozinu 15 mg(průměr metodou nejmenších čtverců † , 95% CI) n=250 n=248 n=247 n=243 n=244 8,6 8,6 8,5 8,6 8,6 -1,0 -1,1 -1,1 -1,5 -1,5 -0,4 ‡ (-0,6; -0,3)-0,5 ‡ (-0,6; -0,3) -0,5 ‡ (-0,6; -0,3)-0,4 ‡ (-0,6; -0,3) Pacienti (n (%)) s HbA1c< 7 % 66 (26,4) 79 (31,9) 81 (32,8) 127 (52,3) § 120 (49,2) § Tělesná hmotnost (kg) n=250 n=248 n=247 n=243 n=244 Výchozí hodnoty (průměr) 88,6 88,0 89,8 89,5 87,5 Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců † ) -2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,9 Rozdíl od sitagliptinu (průměr metodou nejmenšíchčtverců † , 95% CI) -1,8 ‡ (-2,5; -1,2) -2,3 ‡ (-2,9, -1,6) * n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné. † Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, výchozí eGFR a interakci času podle léčby. ‡ p< 0,001 v porovnání s kontrolní skupinou. § p< 0,001 v porovnání s odpovídající dávkou ertugliflozinu nebo sitagliptinu (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat). Ertugliflozin jako přídatná kombinovaná léčba s metforminem a sitagliptinem Celkem 463 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných metforminem (≥1 500 mg/den) a sitagliptinem 100 mg jednou denně se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, 26týdenní, placebem kontrolované studie hodnotící účinnost a bezpečnost ertugliflozinu. Pacienti byli randomizováni do skupin léčených 5 mg ertugliflozinu, 15 mg ertugliflozinu nebo placebem podávanými jednou denně navíc k pokračující základní léčbě metforminem a sitagliptinem (viz Tabulka 6). Tabulka 6: Výsledky studie ertugliflozinu jako přídatné léčby v kombinaci s metforminem a sitagliptinem ve 26. týdnu* Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo HbA1c (%) n=156 n=153 n=153 Výchozí hodnoty (průměr) 8,1 8,0 8,0 Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců † )Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -0,8-0,7 ‡ (-0,9; -0,5) -0,9-0,8 ‡ (-0,9; -0,6) -0,1 Pacienti (n (%)) s HbA1c < 7 % 50 (32,1) § 61 (39,9) § 26 (17,0) Tělesná hmotnost (kg) n=156 n=153 n=153 Výchozí hodnoty (průměr) 87,6 86,6 86,5 Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců † )Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -3,3-2,0 ‡ (-2,6; -1,4) -3,0-1,7 ‡ (-2,3; -1,1) -1,3 * n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné. † Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, předchozí antidiabetické léčivé přípravky, výchozí eGFR a interakci času podle léčby. ‡ p< 0,001 v porovnání s placebem. § p< 0,001 v porovnání s placebem (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat). Kombinovaná léčba ertugliflozinem a sitagliptinem Celkem 291 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných dietními opatřeními a tělesnou aktivitou se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované, 26týdenní studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti ertugliflozinu v kombinaci se sitagliptinem. Tito pacienti, kteří nedostávali žádnou základní antidiabetickou léčbu, byli randomizováni do skupin léčených jednou denně 5 mg ertugliflozinu nebo 15 mg ertugliflozinu v kombinaci se sitagliptinem (100 mg) nebo do skupiny léčené placebem (viz Tabulka 7). Tabulka 7: Výsledky studie kombinované léčby ertugliflozinem a sitagliptinem ve 26. týdnu* Ertugliflozin 5 mg+ sitagliptin Ertugliflozin 15 mg+ sitagliptin Placebo HbA1c (%) n=98 n=96 n=96 Výchozí hodnoty (průměr) 8,9 9,0 9,0 Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců † ) -1,6 -1,7 -0,4 Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -1,2 ‡ (-1,5; -0,8) -1,2 ‡ (-1,6; -0,9) Pacienti (n (%)) s HbA1c <7 % 35 (35,7) § 30 (31,3) § 8 (8,3) Ertugliflozin 5 mg+ sitagliptin Ertugliflozin 15 mg+ sitagliptin Placebo Tělesná hmotnost (kg) n=98 n=96 n=97 Výchozí hodnoty (průměr) 90,8 91,3 95,0 Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců † ) -2,9 -3,0 -0,9 Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -2,0 ‡ (-3,0; -1,0) -2,1 ‡ (-3,1; -1,1) * n zahrnuje všechny pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku hodnoceného léčivého přípravku a absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné. † Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu a interakci času podle léčby. ‡ p< 0,001 v porovnání s placebem. § p< 0,001 v porovnání s placebem (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat). Ertugliflozin jako přídatná kombinovaná terapie k inzulinu (s metforminem nebo bez něj) V 18týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované glykemické podstudii v rámci studie VERTIS CV bylo randomizováno celkem 1 065 pacientů s diabetem mellitem typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním s nedostatečnou kontrolou glykémie (hemoglobin A1c [HbA1c] mezi 7 % a 10,5 %) se základní terapií inzulinem ≥20 jednotek/den (59 % pacientů bylo rovněž léčeno metforminem v dávce ≥1 500 mg/den) do skupin léčených jednou denně ertugliflozinem v dávce 5 mg, ertugliflozinem v dávce 15 mg nebo placebem (viz tabulka 8). Tabulka 8: Výsledky studie ertugliflozinu jako přídatné léčby v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez něj) u pacientů s diabetem mellitem typu 2 v 18. týdnu* Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo HbA1c (%) n = 348 n = 370 n = 347 Výchozí hodnota (průměr) 8,4 8,4 8,4 Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců † ) -0,8 -0,8 -0,2 Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -0,6 ‡ (-0,7; -0,4) -0,6 ‡ (-0,8; -0,5) Pacienti [N (%)] s HbA1c <7 % §72 (20,7) §78 (21,1) 37 (10,7) Tělesná hmotnost (kg) n = 348 n = 370 n = 347 Výchozí hodnota (průměr) 93,8 92,1 93,3 Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců † ) -1,9 -2,1 -0,2 Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -1,6 ‡ (-2,1; -1,1) -1,9 ‡ (-2,4; -1,4) * n zahrnuje všechny randomizované léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné. † Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, stratum dle inzulinu, výchozí eGFR a interakci času podle léčby. ‡ p< 0,001 v porovnání s placebem. § p< 0,001 v porovnání s placebem (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat). Ertugliflozin jako přídatná kombinovaná terapie k metforminu a derivátům sulfonylmočoviny V 18týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované glykemické podstudii v rámci studie VERTIS CV bylo randomizováno celkem 330 pacientů s diabetem mellitem typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním s nedostatečnou kontrolou glykémie (HbA1c mezi 7 % a 10,5 %) se základní terapií metforminem v dávce ≥1 500 mg/den a deriváty sulfonylmočoviny do skupin léčených jednou denně ertugliflozinem v dávce 5 mg, ertugliflozinem v dávce 15 mg nebo placebem (viz tabulka 9). Tabulka 9: Výsledky studie ertugliflozinu jako přídatné léčby v kombinaci s metforminem a deriváty sulfonylmočoviny u pacientů s diabetem mellitem typu 2 v 18. týdnu* Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo HbA1c (%) n = 100 n = 113 n = 117 Výchozí hodnota (průměr) 8,4 8,3 8,3 Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců † ) -0,9 -1,0 -0,2 Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -0,7 ‡ (-0,9; -0,4) -0,8 ‡ (-1,0; -0,5) Pacienti [N (%)] s HbA1c <7 % §37 (37,0) §37 (32,7) 15 (12,8) Tělesná hmotnost (kg) n = 100 n = 113 n = 117 Výchozí hodnota (průměr) 92,1 92,9 90,5 Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců † ) -2,0 -2,4 -0,5 Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -1,6 ‡ (-2,3; -0,8) -1,9 ‡ (-2,6; -1,2) * n zahrnuje všechny randomizované léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné. † Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, výchozí eGFR a interakci času podle léčby. ‡ p< 0,001 v porovnání s placebem. § p< 0,001 v porovnání s placebem (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat). Středně závažná porucha funkce ledvin 26týdenní, placebem kontrolovaná studie Účinnost ertugliflozinu byla také hodnocena v samostatné studii u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (468 pacientů s eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 až <60 ml/min/1,73 m 2 ). Průměry výchozích hodnot HbA1c (metodou nejmenších čtverců [least square, LS], 95% CI) byly -0,26 (-0,42; -0,11) ve skupině s placebem, -0,29 (-0,44; -0,14) ve skupině s ertugliflozinem 5 mg a -0,41 (-0,56; -0,27) ve skupině s ertugliflozinem 15 mg. Snížení HbA1c v ramenech s ertugliflozinem nebylo významně rozdílné od skupiny s placebem. Předem stanovená analýza glykemické účinnosti byla zkreslena současným použitím antidiabetických léčivých přípravků, jejíž současné použití bylo zakázáno. V následné analýze s vyloučením subjektů, které použily zakázané léčivé přípravky, bylo užívání ertugliflozinu 5 mg a 15 mg spojeno s na placebo korigovaným snížením HbA1c -0,14 (-0,36; 0,08) a -0,33 (-0,55; -0,11). 18týdenní, placebem kontrolovaná studie Ve studii VERTIS CV mělo 1 776 pacientů s diabetem mellitem typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním středně závažnou poruchu funkce ledvin (eGFR ≥30 až <60 ml/min/1,73 m 2 ). 1 319 z těchto pacientů mělo eGFR ≥45 až <60 ml/min/1,73 m 2 , včetně 879 pacientů vystavených ertugliflozinu (viz tabulka 10), a 457 pacientů mělo eGFR ≥30 až <45 ml/min/1,73 m 2 , včetně 299 pacientů vystavených ertugliflozinu. Tabulka 10: Výsledky v 18. týdnu pro ertugliflozin u pacientů s diabetem mellitem typu 2 a kardiovaskulárním onemocněním s výchozími hodnotami eGFR ≥45 až <60 ml/min/1,73 m 2 * Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo HbA1c (%) n = 465 n = 413 n = 439 Výchozí hodnota (průměr) 8,2 8,2 8,2 Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců † ) -0,5 -0,6 -0,3 Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -0,3 ‡ (-0,4; -0,1) -0,3 ‡ (-0,4; -0,2) Tělesná hmotnost (kg) n = 465 n = 413 n = 439 Výchozí hodnota (průměr) 92,1 92,5 92,3 Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců † ) -1,8 -1,9 -0,5 Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců † , 95% CI) -1,3 ‡ (-1,7; -0,9) -1,4 ‡ (-1,8; -1,0) * n zahrnuje všechny randomizované léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné. † Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, výchozí eGFR a interakci času podle léčby. ‡ p< 0,001 v porovnání s placebem. U pacientů s eGFR ≥30 až <45 ml/min/1,73 m 2 bylo v 18. týdnu snížení HbA1c v porovnání s výchozími hodnotami významně odlišné mezi placebem a ertugliflozinem v dávce 5 mg, ale mezi placebem a ertugliflozinem v dávce 15 mg významně odlišné nebylo. Plazmatická glukóza nalačno Ve třech placebem kontrolovaných studiích vedlo užívání ertugliflozinu ke statisticky významným snížením plazmatické glukózy nalačno (fasting plasma glucose, FPG). Pro ertugliflozin v dávce 5 mg a v dávce 15 mg byla na placebo korigovaná snížení FPG 1,92 a 2,44 mmol/l v monoterapii, 1,48 a 2,12 mmol/l při podávání jako přídatná terapie k metforminu a 1,40 a 1,74 mmol/l jako přídatná terapie k metforminu a sitagliptinu. Kombinace ertugliflozinu a sitagliptinu vedla k významně větším snížením FPG v porovnání se sitagliptinem nebo ertugliflozinem samotnými nebo placebem. Kombinace ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg a sitagliptinu vedla k postupným snížením FPG o 0,46 až 0,65 mmol/l v porovnání s ertugliflozinem samotným nebo o 1,02 až 1,28 mmol/l v porovnání se sitagliptinem samotným. Na placebo korigovaná snížení u ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem byla 2,16 a 2,56 mmol/l. Účinnost u pacientů s výchozí hodnotou HbA1c ≥ 8 % Ve studii monoterapie provedené při základních dietních opatřeních a tělesné aktivitě u pacientů s výchozími hodnotami HbA1c v rozmezí 7-10,5 % měla podskupina pacientů účastnících se studie s výchozími hodnotami HbA1c ≥8 % na placebo korigovaná snížení HbA1c o 1,11 % při léčbě ertugliflozinem v dávce 5 mg a 1,52 % při léčbě ertugliflozinem v dávce 15 mg. Ve studii ertugliflozinu přidaného k metforminu u pacientů s výchozími hodnotami HbA1c v rozmezí 7-10,5 % byla na placebo korigovaná snížení HbA1c u podskupiny pacientů účastnících se studie s výchozími hodnotami HbA1c ≥9 % 1,31 % při léčbě ertugliflozinem v dávce 5 mg a 1,43 % při léčbě ertugliflozinem v dávce 15 mg. Ve studii u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem s výchozími hodnotami HbA1c v rozmezí 7,5-11 %, v podskupině pacientů s výchozími hodnotami HbA1c ≥10 %, vedla kombinace ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg se sitagliptinem ke snížením HbA1c o 2,35 %, respektive o 2,66 % v porovnání s 2,10 % u ertugliflozinu 5 mg, 1,30 % u ertugliflozinu 15 mg a 1,82 % u sitagliptinu, podávaných samostatně. Postprandiální glykémie Ve studii monoterapie vedl ertugliflozin v dávkách 5 mg a 15 mg ke statisticky významným na placebo korigovaným snížením postprandiálních hladin glukózy (post-prandial glucose, PPG) 2 hodiny po jídle o 3,83 a 3,74 mmol/l. Krevní tlak Ve třech 26týdenních, placebem kontrolovaných studiích ertugliflozin snižoval systolický krevní tlak (SBP). Statisticky významná na placebo korigovaná snížení systolického tlaku se pohybovala od 2,9 mmHg do 3,7 mmHg pro ertugliflozin 5 mg a od 1,7 mmHg do 4,5 mmHg pro ertugliflozin 15 mg. V 52týdenní, aktivním komparátorem, glimepiridem, kontrolované studii byla snížení systolického tlaku oproti výchozímu stavu 2,2 mmHg u ertugliflozinu 5 mg a 3,8 mmHg u ertugliflozinu 15 mg, zatímco u subjektů léčených glimepiridem došlo ke zvýšení systolického tlaku oproti výchozímu stavu o 1 mmHg. Analýza podskupin U pacientů s diabetem mellitem typu 2 léčených ertugliflozinem bylo pozorováno klinicky významné snížení HbA1c u podskupin definovaných věkem, pohlavím, rasou, etnikem, geografickou oblastí, výchozím body mass indexem (BMI), výchozí hodnotou HbA1c a trváním diabetu mellitu typu 2. Kardiovaskulární výsledky Účinek ertugliflozinu na kardiovaskulární riziko u dospělých pacientů s diabetem mellitem typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním byl hodnocen ve studii VERTIS CV, což byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, příhodou řízená studie. Tato studie porovnávala riziko výskytu velké nežádoucí kardiovaskulární příhody (major adverse cardiovascular event, MACE) mezi ertugliflozinem a placebem, když byly přidány ke standardní léčbě diabetu a aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění a používány současně s ní. Randomizováno bylo celkem 8 246 pacientů (placebo n=2 747, ertugliflozin 5 mg n=2 752, ertugliflozin 15 mg n=2 747) a byli sledováni s mediánem 3 let. Průměrný věk byl 64 let a přibližně 70 % byli muži. Všichni pacienti účastnící se studie měli při zařazení nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus typu 2 (HbA1c vyšší než nebo rovný 7 %). Průměrná doba trvání diabetu mellitu typu 2 byla 13 let, průměrná výchozí hodnota HbA1c byla 8,2 % a průměrná eGFR byla 76 ml/min/1,73 m 2 . Při zařazení byli pacienti léčeni jedním (32 %) nebo více (67 %) antidiabetickými léčivými přípravky, včetně metforminu (76 %), inzulinu (47 %), derivátů sulfonylmočoviny (41 %), inhibitorů dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4) (11 %) a agonistů receptoru glukagonu-podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) (3 %). Téměř všichni pacienti (99 %) měli při zařazení prokázané aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění. Přibližně 24 % pacientů mělo v anamnéze srdeční selhání. Primárním cílovým parametrem ve studii VERTIS CV byla doba do prvního výskytu MACE (kardiovaskulární smrt, nefatální infarkt myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozková příhoda). Ertugliflozin prokázal non-inferioritu v porovnání s placebem ohledně MACE (viz tabulka 11). Výsledky jednotlivých 5mg a 15mg dávek byly konzistentní s výsledky skupin s kombinovanými dávkami. U pacientů léčených ertugliflozinem byla četnost hospitalizací pro srdeční selhání nižší než u pacientů léčených placebem (viz tabulka 11 a obrázek 1). Tabulka 11: Analýza velké nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE) a jejích složek a hospitalizací pro srdeční selhání ve studii VERTIS CV* Cílový parametr † Placebo (n=2 747) Ertugliflozin (n=5 499) Poměr rizik vs. placebo (CI) ‡ n (%) Četnost příhody (na 100 osobo-roků) n (%) Četnost příhody (na 100 osobo-roků) MACE (CV smrt, 327 (11,9) 4,0 653 (11,9) 3,9 0,97 nefatální IM nebo nefatální cévní mozková (0,85; 1,11) příhoda) Nefatální IM 148 (5,4) 1,6 310 (5,6) 1,7 1,04(0,86; 1,27) Nefatální cévní mozková 78 (2,8) 0,8 157 (2,9) 0,8 1,00 příhoda (0,76; 1,32) CV smrt 184 (6,7) 1,9 341 (6,2) 1,8 0,92(0,77; 1,11) Hospitalizace kvůli 99 (3,6) 1,1 139 (2,5) 0,7 0,70 srdečnímu selhání # (0,54; 0,90) n=počet pacientů, CI=interval spolehlivosti, CV=kardiovaskulární, IM=infarkt myokardu. * Soubor všech zařazených pacientů (intent-to-treat analysis set). † Velká nežádoucí kardiovaskulární příhoda (MACE) byla hodnocena u subjektů, které užily alespoň jednu dávku hodnoceného léčiva a u subjektů, které hodnocené léčivo vysadily před ukončením studie, byly cenzorovány příhody, které se vyskytly po více než 365 dnech po poslední dávce hodnoceného léčiva. Další cílové parametry byly vyhodnoceny u všech randomizovaných subjektů a příhod, k nimž došlo kdykoli po první dávce hodnoceného léčiva do data posledního kontaktu. Pro každý cílový parametr byl analyzován celkový počet prvních příhod. ‡ Pro MACE se uvádí 95,6% CI, pro jiné cílové parametry se uvádí 95% CI. # Nebylo hodnoceno na statistickou významnost, protože to nebylo součástí předem specifikované sekvenční testovací procedury. Obrázek 1: Doba do první hospitalizace pro srdeční selhání Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s ertugliflozinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).