BRETARIS GENUAIR 322MCG Prášek k inhalaci

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, anticholinergika; ATC kód: R03BB05. Mechanismus účinku Aklidinium-bromid je kompetitivní, selektivní antagonista muskarinových receptorů (neboli anticholinergních), s delší dobou rezidence v receptorech M3 než v receptorech M2.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Receptory M3 zprostředkují kontrakce hladkých svalů v dýchacích cestách. Inhalovaný aklidinium-bromid působí lokálně v plicích jako antagonista receptorů M3 hladkého svalstva dýchacích cest a navozuje bronchodilataci. Neklinické studie in vitro a in vivo ukázaly, že aklidinium způsobuje rychlou, na dávce závislou a dlouhodobou inhibici bronchokonstrikce navozené acetylcholinem. Aklidinium-bromid se rychle odbourává v plazmě, takže úroveň celkového anticholinergního účinku je nízká. Farmakodynamické účinky Klinická hodnocení účinnosti ukázala, že přípravek Bretaris Genuair vyvolal klinicky významné zlepšení funkce plic (měřeno podle nuceného vydechovaného objemu za 1 sekundu [FEV1]) po dobu 12 hodin po ranním a večerním podání; toto zlepšení bylo zjevné do 30 minut po první dávce (zvýšení oproti výchozímu stavu o 124-133 ml). Maximální bronchodilatace bylo dosaženo do 1-3 hodin po podání dávky, přičemž průměr maximálního zlepšení FEV1 vzhledem k výchozímu stavu byl 227-268 ml (v klidovém stavu). Elektrofyziologie srdce Při podávání aklidinium-bromidu (200 µg nebo 800 µg) jednou denně po dobu 3 dnů zdravým subjektům v podrobné studii QT nebyl pozorován žádný vliv na interval QT (použita korekce metodou Fridericia nebo Bazett, nebo individuální). Kromě toho nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv přípravku Bretaris Genuair na srdeční rytmus při 24hodinovém Holterovském monitorování po 3 měsících léčby 336 pacientů (z nichž 164 používalo přípravek Bretaris Genuair 322 µg dvakrát denně). Klinická účinnost a bezpečnost Program klinického hodnocení přípravku Bretaris Genuair fáze III zahrnoval 269 pacientů léčených přípravkem Bretaris Genuair 322 µg dvakrát denně v jedné 6měsíční randomizované, placebem kontrolované studii a 190 pacientů léčených přípravkem Bretaris Genuair 322 µg dvakrát denně v jedné 3měsíční randomizované, placebem kontrolované studii. Účinnost byla hodnocena měřením funkce plic a symptomatických výsledků, jako je dušnost, zdravotní stav specifický pro dané onemocnění, použití záchranných léků a výskyt exacerbací. V dlouhodobých studiích bezpečnosti byl přípravek Bretaris Genuair spojen s bronchodilatačním účinkem při podávání v průběhu jednoleté léčebné fáze. Bronchodilatace V 6měsíční studii došlo u pacientů, jimž byl podáván přípravek Bretaris Genuair 322 µg dvakrát denně, ke klinicky významnému zlepšení funkce plic (podle měření by FEV1). Maximální bronchodilatační účinky byly pozorovány ode dne 1 a byly zachovány v celém průběhu 6měsíční léčby. Po 6 měsících léčby bylo průměrné zlepšení ráno před podáním dávky (nejnižší hodnota) FEV1 v porovnání s placebem 128 ml (95 % CI=85-170; p< 0,0001). Podobné výsledky byly pozorovány při použití přípravku Bretaris Genuair v 3měsíční studii. Zdravotní stav specifický pro dané onemocnění a zlepšení příznaků Přípravek Bretaris Genuair vyvolal klinicky významné zlepšení dušnosti (hodnoceno pomocí Transition Dyspnoea Index [TDI]) a zdravotního stavu specifického pro dané onemocnění (hodnoceno podle St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Níže uvedená tabulka obsahuje údaje o zlepšení příznaků po 6 měsících léčby přípravkem Bretaris Genuair. Proměnná Léčba Zlepšení oproti placebu p- hodnota Bretaris Genuair Placebo TDI Procento pacientů, kteří dosáhli MCID a 56,9 45,5 1,68násobné c zvýšení pravděpodobnosti 0,004 Průměrná změna oproti výchozímu stavu 1,9 0,9 1,0 jednotky <0,001 SGRQ Procento pacientů, kteří dosáhli MCID b 57,3 41,0 1,87násobné c zvýšení pravděpodobnosti <0,001 Průměrná změna oproti výchozímu stavu -7,4 -2,8 -4,6 jednotky <0,0001 Minimální klinicky významný rozdíl (minimum clinically important difference, MCID) změny TDI nejméně o 1 jednotku. MCID nejméně – 4 jednotky změny SRGO. Odds ratio, zvýšení pravděpodobnosti dosažení MCID v porovnání s placebem. U pacientů léčených přípravkem Bretaris Genuair byla nižší potřeba záchranných léků v porovnání s pacienty léčenými placebem (snížení o 0,95 inhalační dávky za den po dobu 6 měsíců [p=0,005]). Bretaris Genuair také zmírňoval denní příznaky CHOPN (dyspnoe, kašel, produkce hlenu) a také noční i časně ranní příznaky. Sdružená analýza účinnosti na základě výsledků 6měsíční a 3měsíční placebem kontrolované studie ukázala statisticky významné snížení četnosti středně závažných a závažných exacerbací (vyžadujících léčbu antibiotiky nebo kortikosteroidy nebo končících hospitalizací) při léčbě aklidiniem 322 µg dvakrát denně v porovnání s placebem (poměr na pacienta a rok: 0,31 vs. 0,44; p=0,0149). Dlouhodobá studie bezpečnosti a účinnosti po dobu až 3 roky Účinek aclidinium- bromidu na výskyt závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami u 3630 dospělých pacientů ve věku 40 až 91 let se středně těžkou až těžkou CHOPN léčených po dobu až 36 měsíců. 58,7 % pacientů byli muži a 90,7 % byli běloši, s průměrnou hodnotou FEV1 47,9 % predikované hodnoty po bronchodilataci a průměrným CAT (COPD Assessment Test) 20,7. Všichni pacienti měli v anamnéze kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění a/nebo významné kardiovaskulární rizikové faktory. 59,8 % pacientů mělo v posledních 12 měsících od zařazovací návštěvy alespoň jednu exacerbaci CHOPN. Přibližně 48 % zařazených pacientů mělo v předchozí anamnéze alespoň 1 dokumentovanou předchozí kardiovaskulární příhodu; cerebrovaskulární onemocnění (13,1 %), ischemickou chorobu srdeční (35,4 %), periferní cévní chorobu nebo klaudikaci (13,6 %). Studie byla navržena jako „event-driven” a byla ukončena, jakmile byl pozorován dostatek příhod MACE pro primární analýzu bezpečnosti. Pacienti přerušili léčbu, jakmile měli MACE a tím vstoupili do sledovací fáze po léčbě. Podle hodnocení zkoušejícího 70,7 % pacientů dokončilo studii. Medián trvání léčby ve skupině s přípravkem Bretaris Genuair, resp. ve skupině s placebem, byl 1,1, resp. rok. Medián doby ve studii ve skupině s přípravkem Bretaris Genuair, resp. ve skupině s placebem, byl přibližně 1,4, resp. 1,3 roku. Primárním cílovým parametrem bezpečnosti byl čas do prvního výskytu MACE, který je definován jako některá z následujících potvrzených událostí: úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu (MI) nebo nefatální ischemická cévní mozková příhoda. Podíl pacientů s alespoň jednou příhodou MACE byl 3,85 % ve srovnání s 4,23 % pacientů ve skupině s aklidiniem, resp. placebem. Přípravek Bretaris Genuair nezvýšil riziko výskytu MACE u pacientů s CHOPN ve srovnání s placebem, pokud byl přidán k prováděné základní léčbě, (poměr rizik (HR) 0,89; 95% CI: 0,64; 1,23). Horní hranice intervalu spolehlivosti předem vylučovala definovanou hranici rizika 1,8. Četnost výskytu středně těžkých až těžkých exacerbací CHOPN na pacienta a rok během prvního roku léčby byla ve studii hodnocena jako primární cílový parametr účinnosti. U pacientů léčených přípravkem Bretaris Genuair došlo ke statisticky významnému snížení o 22 % ve srovnání s placebem (relativní riziko [RR] 0,78; 95% CI 0,68 až 0,89; p < 0,001). Dále přípravek Bretaris Genuair prokázal statisticky významné snížení míry hospitalizací v důsledku exacerbace CHOPN o 35 % během léčby v prvním roce ve srovnání s placebem (RR 0,65; 95% CI 0,48 až 0,89; p = 0,006). Ve skupině s přípravkem Bretaris Genuair došlo během léčby ke statisticky významnému prodloužení doby do první středně těžké nebo těžké exacerbace ve srovnání se skupinou na placebu. Pacienti ve skupině s aklidinium-bromidem vykazovali 18% relativní snížení rizika exacerbace (HR 0,82; 95% CI [0,73; 0,92], p < 0,001). Tolerance zátěže Ve třítýdenní překřížené, randomizované, placebem kontrolované klinické studii byl přípravek Bretaris Genuair spojován se statisticky významným zlepšením doby výdrže při zátěži v porovnání s placebem o 58 sekund (95 % CI=9-108; p=0,021; předléčebná hodnota: 486 sekund). Přípravek Bretaris Genuair statisticky významně snížil klidovou plicní hyperinflaci (funkční reziduální kapacita [FRC]=0,197 l [95 % CI=0,321, 0,072; p=0,002]; reziduální objem [RV]=0,238 l [95 % CI=0,396, 0,079; p=0,004]), také zlepšil inspirační kapacitu (o 0,078 l; 95 % CI=0,01; 0,145; p=0,025) a omezil dyspnoi během zátěže (Borgova škála), (o 0,63 Borgových jednotek; 95 % CI=1,11; 0,14; p=0,012). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Bretaris Genuair u všech podskupin pediatrické populace u CHOPN (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).