BRINEURA 150MG Infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy, ATC kód: A16AB17. Mechanismus účinku Cerliponasa alfa je rekombinantní forma lidské tripeptidylpeptidázy-1 (rhTPP1).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Cerliponasa alfa je proteolytický neaktivní proenzym (zymogen), který se aktivuje v lyzozomu. Cerliponasa alfa je zachycována cílovými buňkami a přemisťována do lyzozomů prostřednictvím na kationtech nezávislého manóza-6-fosfátového receptoru (CI-MPR, také známý jako receptor M6P/IGF2). Profil glykosylace cerliponasy alfa má za následek konzistentní buněčné vychytávání (uptake) a cílení na lyzozomy pro aktivaci. Aktivovaný proteolytický enzym (rhTPP1) odštěpuje tripeptidy z N-konce cílové bílkoviny bez známé substrátové specificity. Nedostatečné úrovně TPP1 způsobují onemocnění CLN2, což vede k neurodegeneraci, ztrátě neurologické funkce a úmrtí v dětství. Imunogenita V séru i v mozkomíšním moku byly často detekovány protilátky proti léčivu (ADA). Nebyl pozorován žádný důkaz vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost ani bezpečnost. Údaje jsou však omezené. Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost přípravku Brineura byly hodnoceny ve třech otevřených klinických studiích u celkem 38 pacientů s CLN2 ve věku 1 až 9 let ve výchozím stavu v porovnání s neléčenými pacienty s CLN2 z databáze přirozeného vývoje (kontrolní skupina s přirozeným vývojem onemocnění). Tyto studie využívaly souhrn motorických a jazykových oblastí klinické hodnoticí škály pro toto konkrétní onemocnění (viz tabulka 3) k hodnocení progrese onemocnění (označované jako skóre ML klinické hodnoticí škály CLN2). Každá oblast zahrnuje skóre od 3 (zjevně normální) do 0 (výrazně zhoršené) s celkovým možným skóre 6, přičemž úbytky jednotek představují klíčové příhody ve ztrátě dříve získaných funkcí chůze a řeči. Tabulka 3: Motoricko-jazykové skóre – klinická hodnoticí škála CLN2 Oblast Skóre Hodnocení Motorická 3 Zjevně normální chůze. Žádná nápadná ataxie, žádné patologické pády. 2 Nezávislá chůze definovaná jako schopnost ujít bez opory 10 kroků. Bude mít zjevnou nestabilitu a může mít občasné pády. 1 K chůzi vyžaduje externí pomoc nebo může pouze lézt/plazit se. 0 Nemůže již chodit ani lézt/plazit se. Jazyková 3 Zjevně normální jazyk. Srozumitelný a celkově přiměřený věku. Ještě nebylzaznamenán žádný pokles. 2 Jazyk se stal znatelně abnormálním: některá srozumitelná slova, může vytvářet krátké věty ke sdělení představ, požadavků nebo potřeb. Toto skóre znamená pokles z předchozí úrovně schopnosti(z individuálního maxima, kterého dítě dosáhlo). 1 Stěží srozumitelné. Málo srozumitelných slov. 0 Žádná srozumitelná slova nebo vokalizace. V pivotní studii 190-201 bylo celkem 24 pacientů ve věku 3 až 9 let ve výchozím stavu jednou za dva týdny léčeno přípravkem Brineura 300 mg. Z nich bylo 23 pacientů léčeno po dobu 48 týdnů (1 pacient ukončil předčasně po týdnu 1 kvůli neschopnosti pokračovat v postupech studie). Průměrné výchozí skóre ML bylo 3,5 (standardní odchylka (SD) 1,20) s rozsahem od 1 do 6; do studie nebyli zařazeni žádní pacienti s pokročilou progresí onemocnění (kritéria pro zařazení: mírná až střední progrese onemocnění CLN2). Celkem 20 z 23 (87 %) pacientů dostávajících přípravek Brineura po dobu 48 týdnů nemělo nereverzní pokles o 2 body, ve srovnání s očekávaným poklesem o 2 body za 48 týdnů u populace neléčených pacientů (p = 0,0002, binomický test předpokládající p 0 = 0,50). U celkem 15 pacientů z 23 (65 %) nedošlo k žádnému celkovému poklesu skóre ML, bez ohledu na výchozí skóre, a u 2 z těchto 15 pacientů došlo v průběhu období léčby ke zvýšení skóre o jeden bod. U 5 pacientů došlo ke snížení o jeden bod a u 3 pacientů došlo ke snížení o 2 body. Všech 23 pacientů dokončilo studii 190-201 a pokračovalo do prodloužené studie 190-202, ve které byli léčeni přípravkem Brineura v dávce 300 mg jednou za dva týdny po celkovou dobu 288 týdnů. Výsledky účinnosti ze studií 190-201 a 190-202 byly shrnuty a porovnány kontrolní skupinou s přirozeným vývojem, která zahrnovala pacienty, kteří splňovali kritéria pro zařazení do studií 190- 201 a 190-202. Medián doby do nereverzního poklesu o 2 body nebo do dosažení skóre ML 0 u pacientů léčených přípravkem Brineura (n = 23) byl 272 týdnů ve srovnání se 49 týdny u kontrolní skupiny s přirozeným vývojem (n = 42) (poměr rizik 0,14, 95% CI 0,06 až 0,33; p < 0,0001). Medián doby do dosažení skóre ML 0, které značí ztrátu veškeré schopnosti pohybu a komunikace, nebyl dosažen u pacientů léčených přípravkem Brineura ve srovnání se 109 týdny u kontrolní skupiny s přirozeným vývojem (poměr rizik 0,01; 95% CI 0,00 až 0,08; p < 0,0001). Průzkumná analýza přežití ukázala, že odhadovaný medián věku úmrtí u kontrolní skupiny s přirozeným vývojem byl 10,4 roku; 95% CI, 9,5 až 12,5 roku. U pacientů léčených přípravkem Brineura nedošlo v průběhu studie k žádnému úmrtí, medián (min, max) věku při posledním hodnocení byl 10,3 (7,8; 13,1) roku (n = 23). U pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Brineura v dávce 300 mg jednou za dva týdny, byla průměrná rychlost poklesu 0,38 bodu za 48 týdnů. Při porovnání s odhadovanou rychlostí poklesu u přirozeného vývoje 2,13 bodu za 48 týdnů jsou výsledky studie statisticky významné (p < 0,0001) (viz tabulka 4). Pozorovaný účinek léčby byl považován za klinicky významný vzhledem k přirozenému vývoji neléčeného onemocnění CLN2. Tabulka 4: Motoricko-jazyková klinická hodnoticí škála pro CLN2 od 0 do 6 bodů: Rychlost poklesu za 48 týdnů (populace s léčebným záměrem (Intent to treat, ITT)) Rychlost poklesu (body / 48 týdnů) a Účastníci studie190-201/202Celkem (n = 23) Kontrolní skupina s přirozenýmvývojem (n = 42) Hodnota p b Průměrná hodnota (SD) 0,38 (0,499) c 2,13 (0,952) c <0,0001 Medián 0,30 2,08 Min, max 0,00; 2,18 0,45; 4,27 Meze 95% CI 0,16; 0,59 1,84; 2,43 a Rychlost poklesu u pacienta za 48 týdnů: (výchozí skóre CLN2 – poslední skóre CLN2) / (uplynulý čas v jednotkách 48 týdnů) b Hodnota p na základě jednovzorkového T-testu porovnávajícího rychlost poklesu s hodnotou 2 c Pozitivní odhady označují klinické zhoršení; negativní odhady označují klinické zlepšení Odhadovaná změna průměrné hodnoty oproti výchozí hodnotě u pacientů léčených přípravkem Brineura v porovnání s kontrolní skupinou s přirozeným vývojem (n = 42 pacientů) ukázala útlum progrese onemocnění a trvalost léčebného efektu až do posledního hodnocení (321. týden) (viz obrázek 2). Obrázek 2: Změna průměrné hodnoty oproti výchozí hodnotě motoricko-jazykového skóre na stupnici 0–6 bodů (kontrolní skupina s přirozeným vývojem onemocnění vs. pacienti léčení přípravkem Brineura Týden Přirozený vývoj N: Změna CLN2 oproti výchozí hodnotě 300 mg jednou za dva týdny) Svislé úsečky představují standardní chybu průměrné hodnoty Plná čára: klinické studie 190-201 a 190-202 Přerušovaná čára: kontrolní skupina s přirozeným vývojem onemocnění 190-901 Volumetrická měření MRI ukazují sníženou rychlost ztráty. Ve studii 190-203 bylo celkem 14 pacientů s CLN2 ve věku 1 až 6 let ve výchozím stavu (8 ze 14 pacientů bylo mladších 3 let) léčeno přípravkem Brineura po dobu až 142,6 týdne (1 pacient odstoupil od léčby za účelem komerční léčby) a bezpečnostní následného sledování po dobu 24 týdnů. Průměrná hodnota (SD) výchozího skóre ML byla 4,6 (1,69) s rozsahem od 1 do 6. Pacienti léčení přípravkem Brineura byli porovnáváni s komparátory přirozeného vývoje na základě věku, motoricko-jazykového skóre CLN2 a sdruženého genotypu. Průměrná hodnota (±SD) rychlosti poklesu na stupnici ML byla 0,15 (0,243) bodu za 48 týdnů u odpovídajících pacientů léčených přípravkem Brineura (n = 12) a 1,30 (0,857) bodu za 48 týdnů u odpovídajících komparátorů přirozeného vývoje (n = 29). Mezi skupinami byl průměrný rozdíl v rychlosti poklesu o 1,15 bodu (SE 0,174), 95% CI 0,80, 1,50 bodu; p < 0,0001). Medián doby do nereverzního poklesu o 2 body nebo skóre 0 u pacientů léčených přípravkem Brineura nebyl do posledního hodnocení (169. týden) dosažen ve srovnání se 103 týdny mezi komparátory přirozeného vývoje (poměr rizik 0,091: 95% CI, 0,021; 0,393; p < 0,0001). Medián doby do dosažení skóre ML 0 nebyl dosažen u pacientů léčených přípravkem Brineura ve srovnání se 163 týdny mezi odpovídajícími komparátory přirozeného vývoje (poměr rizik 0,00; 95% CI, 0,00; 0,00; p = 0,0032). Celkem u 10 z 12 (83 %) léčených pacientů došlo od počátečního do posledního hodnocení k poklesu na stupnici ML o méně než 2 body. U osmi pacientů (67 %) nedošlo ke klinické progresi na stupnici ML, dva pacienti (17 %) ztratili jeden bod a dva pacienti (17 %) ztratili 2 body. Žádný z léčených pacientů nedosáhl nulového skóre na stupnici ML ve srovnání s 10 z 29 (34 %) srovnatelných pacientů s přirozeným vývojem. U pacientů mladších 3 let byla průměrná hodnota (SD) rychlosti poklesu na stupnici ML 0,04 (0,101) bodu za 48 týdnů u odpovídajících léčených pacientů (n = 8) ve srovnání s 1,09 (0,562) bodu za 48 týdnů u odpovídajících komparátorů přirozeného vývoje (n = 20) (rozdíl 1,05 bodu; p < 0,0001). Sedm z léčených pacientů mladších 3 let se skóre ML 6 ve výchozím stavu zůstalo v posledním měřeném časovém bodě na skóre ML 6, což představuje zjevně normální chůzi a řeč. Tři z těchto sedmi pacientů zůstali ve 145. týdnu bez dalších příznaků onemocnění CLN2, jak bylo hodnoceno pomocí hodnoticí stupnice CLN2, zobrazovacích metod mozku a nežádoucích účinků, zatímco u všech odpovídajících komparátorů se příznaky objevily. U této populace pacientů léčených přípravkem Brineura se projevilo opoždění nástupu onemocnění. Výjimečné okolnosti Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.