ALECENSA 150MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz; ATC kód: L01ED03. Mechanismus účinku Alektinib je vysoce selektivní a potentní inhibitor ALK a RET (rearranged during transfection – přestavba genu kódujícího tyrosinkinázu během transfekce) tyrosinkinázy. V preklinických studiích vedla inhibice ALK tyrosinkinázy k blokádě „downstream“ signalizační dráhy včetně přenašeče signálu a aktivátoru transkripce (STAT) 3 a fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K) / proteinkinázy B (AKT) a k indukci smrti nádorových buněk (apoptóze). Alektinib in vitro a in vivo prokázal aktivitu proti mutantním formám enzymu ALK včetně mutací zodpovědných za rezistenci na krizotinib.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Hlavní metabolit alektinibu (M4) prokázal in vitro obdobnou potenci a aktivitu. Podle preklinických údajů není alektinib substrátem P-gp nebo BCRP, které jsou oba efluxními transportéry v hematoencefalické bariéře, a je proto schopný se distribuovat do centrálního nervového systému a přetrvávat v něm. Klinická účinnost a bezpečnost Adjuvantní léčba resekovaného ALK pozitivního NSCLC Účinnost přípravku Alecensa v adjuvantní léčbě pacientů s ALK pozitivním NSCLC po úplné resekci nádoru byla prokázána v globální randomizované otevřené klinické studii fáze III (BO40336; ALINA). Způsobilí pacienti museli mít NSCLC ve stadiu IB (nádory ≥ 4 cm) až stadiu IIIA podle klasifikačního systému Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), 7. vydání, s ALK pozitivitou určenou místním testem ALK s označením CE nebo centrálním imunohistochemickým (IHC) testem Ventana ALK (D5F3). Následující kritéria výběru definují pacienty s vysokým rizikem rekurence, kteří jsou zahrnuti do terapeutické indikace a odrážejí populaci pacientů s NSCLC ve stadiu IB (≥ 4 cm) až IIIA, podle 7. vydání klasifikačního systému UICC/AJCC: Velikost nádoru ≥ 4 cm; nebo nádory jakékoli velikosti s klasifikací N1 nebo N2; nebo nádory postihující hrudní struktury (přímo postihující parietální pleuru, hrudní stěnu, bránici, frenický nerv, mediastinální pleuru, parietální perikard, mediastinum, srdce, velké cévy, tracheu, nervus laryngeus recurrents, jícen, tělo obratle, karinu); nebo nádory v hlavním bronchu ve vzdálenosti do 2 cm distálně od kariny, avšak bez postižení kariny; nebo nádory s přidruženou atelektázou či obstrukční pneumonitidou celé plíce; nebo samostatný nádorový uzel (uzly) v témže laloku nebo jiném stejnostranném laloku jako primární nádor. Do studie nebyli zahrnuti pacienti s klasifikací N2 s nádory postihujícími také mediastinum, srdce, velké cévy, tracheu, nervus laryngeus recurrents, jícen, tělo obratle, karinu nebo se samostatným nádorovým uzlem (uzly) v jiném stejnostranném laloku. Pacienti byli po resekci nádoru randomizováni (1 : 1) k přípravku Alecensa nebo chemoterapii na bázi platiny. Randomizace byla stratifikována podle rasového původu (asijský a neasijský) a stadia onemocnění (IB, II a IIIA). Přípravek Alecensa byl podáván v doporučené perorální dávce 600 mg dvakrát denně po celkovou dobu 2 let nebo do rekurence onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Chemoterapie na bázi platiny byla podávána intravenózně po dobu 4 cyklů, každý cyklus v trvání 21 dnů, podle jednoho z následujících režimů: Cisplatina 75 mg/m 2 ve dnu 1 plus vinorelbin 25 mg/m 2 ve dnech 1 a 8 Cisplatina 75 mg/m 2 ve dnu 1 plus gemcitabin 1 250 mg/m 2 ve dnech 1 a 8 Cisplatina 75 mg/m 2 ve dnu 1 plus pemetrexed 500 mg/m 2 ve dnu 1 V případě nesnášenlivosti režimu na bázi cisplatiny byla místo cisplatiny ve výše uvedených kombinacích podávána karboplatina v dávce odpovídající ploše pod křivkou plazmatické koncentrace volné karboplatiny v závislosti na čase (AUC) 5 mg/ml/min nebo AUC 6 mg/ml/min. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez známek onemocnění (DFS) hodnocené zkoušejícím. DFS bylo definováno jako doba od data randomizace do data výskytu některé z následujících událostí: první doložená rekurence onemocnění, nový primární NSCLC nebo úmrtí z jakékoli příčiny podle toho, co nastalo dříve. Sekundárními a výzkumnými cílovými parametry účinnosti byly celkové přežití (OS) a doba do rekurence v CNS nebo úmrtí (CNS-DFS). Celkem bylo hodnoceno 257 pacientů: 130 pacientů bylo randomizováno do ramene s přípravkem Alecensa a 127 pacientů bylo randomizováno do ramene s chemoterapií. Celkový medián věku byl 56 let (rozmezí: 26 až 87 let) a 24 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let, 52 % pacientů byly ženy, 56 % pacientů byli Asijci, 60 % pacientů nikdy nekouřilo, 53 % pacientů mělo ECOG PS 0, 10 % pacientů mělo onemocnění ve stadiu IB, 36 % ve stadiu II a 54 % ve stadiu IIIA. Studie ALINA prokázala statisticky významné zlepšení DFS u pacientů léčených přípravkem Alecensa ve srovnání s pacienty léčenými chemoterapií v populacích pacientů ve stadiu II–IIIA a ve stadiu IB (≥ 4 cm) až IIIA (ITT). Údaje o OS nebyly v době analýzy DFS zralé, celkově byla hlášena 2,3 % úmrtí. Medián délky sledování přežití byl 27,8 měsíce v ramenu s přípravkem Alecensa a 28,4 měsíce v ramenu s chemoterapií. Výsledky účinnosti pro DFS shrnuje tabulka 4 a obrázek 1. Tabulka 4 Výsledky pro DFS hodnoceného zkoušejícím ve studii ALINA Parametr účinnosti Stadium II–IIIA ITT populace Alecensa n = 116 Chemoterapie n = 115 Alecensa n = 130 Chemoterapie n = 127 Počet příhod DFS (%) 14 (12,1) 45 (39,1) 15 (11,5) 50 (39,4) Medián DFS, měsíce(95% CI) NE(NE; NE) 44,4(27,8; NE) NE(NE; NE) 41,3(28,5; NE) Stratifikovaný HR(95% CI) * 0,24(0,13; 0,45) 0,24(0,13; 0,43) Hodnota p (log-rank) * < 0,0001 < 0,0001 DFS = přežití bez známek onemocnění; ITT = pacienti se záměrem léčit; CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout; HR = poměr rizik. * Stratifikovaná podle rasového původu ve stadiu II–IIIA, stratifikovaná podle rasového původu a stadia ve stadiu IB–IIIA. Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka DFS hodnoceného zkoušejícím v populaci ITT Léčba pokročilého ALK pozitivního NSCLC Dosud neléčení pacienti Bezpečnost a účinnost přípravku Alecensa byla zkoumána v globální randomizované otevřené klinické studii fáze III (BO28984, ALEX) u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s pozitivním nálezem anaplastické lymfomové kinázy (ALK), kteří dosud nebyli léčeni. Před zařazením do studie bylo vyžadováno centrální testování tkáňových vzorků všech pacientů na přítomnost pozitivity exprese proteinu ALK pomocí Ventana anti-ALK (D5F3) imunohistochemie. Do studie fáze III bylo zařazeno celkem 303 pacientů, 151 pacientů bylo randomizováno do ramene s krizotinibem a 152 pacientů bylo randomizováno do ramene s přípravkem Alecensa, v němž dostávali přípravek Alecensa perorálně v doporučené dávce 600 mg dvakrát denně. Stratifikačními faktory pro randomizaci byl výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group ((ECOG PS) (0/1 oproti 2)), rasa (asijská oproti neasijské) a metastázy v centrálním nervovém systému (CNS) při zahájení (ano oproti ne). Primárním cílovým parametrem studie bylo prokázání superiority přípravku Alecensa oproti krizotinibu vycházející z přežití bez progrese (PFS) na základě posouzení zkoušejícího pomocí kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verze 1.1. Demografické znaky a charakteristiky onemocnění při zahájení pro přípravek Alecensa byly střední věk 58 let (54 let u krizotinibu), 55 % byly ženy (58 % u krizotinibu), 55 % bylo neasijské rasy (54 % u krizotinibu), 61 % bez kouření v anamnéze (65 % u krizotinibu), 93 % mělo výkonnostní stav ECOG PS 0 nebo 1 (93 % u krizotinibu), 97 % mělo onemocnění stadia IV (96 % u krizotinibu), 90 % mělo adenokarcinom dle histologie (94 % u krizotinibu), 40 % s metastázami v CNS při zahájení (38 % u krizotinibu) a 17 % po ozáření (14 % u krizotinibu). Studie splnila svůj primární cílový parametr, což představuje statisticky signifikantní zlepšení v PFS posuzovaného zkoušejícím. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5 a Kaplan-Meierova křivka pro PFS posuzovaného zkoušejícím je zobrazena na obrázku 2. Na obrázku 3 je navíc znázorněna Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití ze závěrečné analýzy OS. Tabulka 5 Souhrn výsledků účinnosti ze studie BO28984 (ALEX) Krizotinib n = 151 Alecensa n = 152 Medián trvání sledování (měsíce) ‡ 23,3(rozsah 0,3 – 123,5) 53,5(rozsah 0,5 – 126,8) Primární parametr účinnosti PFS (INV) † Počet pacientů s příhodou n (%) 102 (68 %) 62 (41 %) Medián trvání (měsíce) 11,1 NE [95% CI] [9,1; 13,1] [17,7; NE] HR 0,47 [95% CI] [0,34; 0,65] Stratifikovaná log-rank p-hodnota p < 0,0001 Sekundární parametr účinnosti PFS (IRC)* , † Počet pacientů s příhodou n (%) 92 (61 %) 63 (41 %) Medián trvání (měsíce) 10,4 25,7 [95% CI] [7,7; 14,6] [19,9; NE] HR 0,50 [95% CI] [0,36; 0,70] Stratifikovaná log-rank p-hodnota p < 0,0001 Doba do progrese v CNS (IRC)*, **, † Počet pacientů s příhodou n (%) 68 (45 %) 18 (12 %) Specifický HR 0,16 [95% CI] [0,10; 0,28] Stratifikovaná log-rank p-hodnota p < 0,0001 12měsíční kumulativní incidence progrese v CNS (IRC) 41,4 % 9,4 % [95% CI] [33,2; 49,4] [5,4; 14,7] ORR (INV)*, **, † Počet respondérů n (%)[95% CI] 114 (75,5 %)[67,8; 82,1] 126 (82,9 %)[76,0; 88,5] Krizotinib n = 151 Alecensa n = 152 Celkové přežití*, ‡ Počet pacientů s příhodou n (%) 73 (48,3 %) 76 (50,0 %) Medián trvání (měsíce) 54,2 81,1 [95% CI] [34,6; 75,6] [62,3; NE] HR 0,78 [95% CI] [0,56; 1,08] Délka trvání odpovědi (INV) ‡ n = 115 n = 126 Medián trvání (měsíce) 11,1 42,3 [95% CI] [7,9; 13,0] [31,3; 51,3] CNS-ORR u pacientů s měřitelnými n = 22 n = 21 metastázami v CNS při zahájení † CNS respondéři n (%) 11 (50,0 %) 17 (81,0 %) [95% CI] [28,2; 71,8] [58,1; 94,6] CNS-CR n (%) 1 (5 %) 8 (38 %) CNS-DOR, medián trvání (měsíce) 5,5 17,3 [95% CI] [2,1, 17,3] [14,8, NE] CNS-ORR u pacientů s měřitelnými n = 58 n = 64 a neměřitelnými metastázami v CNS při zahájení (IRF) † CNS respondéři n (%) 15 (25,9 %) 38 (59,4 %) [95% CI] [15,3; 39,0] [46,4; 71,5] CNS-CR n (%) 5 (9 %) 29 (45 %) CNS-DOR, medián trvání (měsíce) 3,7 NE [95% CI] [3,2, 6,8] [17,3, NE] * Klíčový sekundární cílový parametr hierarchického testování ** Konkurenční analýza rizik progrese v CNS, systémové progrese a úmrtí jako konkurenční příhody *** 2 pacienti v ramenu s krizotinibem a 6 pacientů v ramenu s alektinibem dosáhlo CR † Údaje z primární analýzy ‡ Údaje ze závěrečné analýzy OS, která byla provedena po 149 úmrtích. CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní remise; DOR = trvání odpovědi; HR = poměr rizika; INV = zkoušející; IRF = Nezávislá hodnotící komise (Independent Review Committee); NE = nelze odhadnout; ORR = výskyt objektivní odpovědi; PFS = přežití bez progrese Přínos pro PFS byl konzistentní u pacientů s metastázami v CNS při zahájení (poměr rizik [HR] = 0,40, 95% interval spolehlivosti [CI]: 0,25-0,64, medián PFS pro přípravek Alecensa = nehodnotitelný [NE], 95% CI: 9,2-NE, medián PFS pro krizotinib = 7,4 měsíce, 95% CI: 6,6-9,6) i bez metastáz v CNS při zahájení (HR = 0,51, 95% CI: 0,33-0,80, medián PFS pro přípravek Alecensa = NE, 95% CI: NE, NE, medián doby PFS pro krizotinib = 14,8 měsíců, 95% CI: 10,8-20,3); což naznačuje přínos přípravku Alecensa v porovnání s krizotinibem v obou podskupinách. Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka PFS posouzeného zkoušejícím (INV) ve studii BO28984 (ALEX) Obrázek 3: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití ve studii BO28984 (ALEX) Poměr rizik 0,78 (95% CI; 0,56–1,08) Krizotinib (n = 151) Alektinib (n = 152) Cenzorováno Celkové přežití Doba přežití (měsíce) Pacienti již léčení krizotinibem Ve dvou klinických studiích fáze I/II (NP28673 a NP28761) byla zkoumána bezpečnost a účinnost přípravku Alecensa u pacientů s ALK pozitivním NSCLC, kteří již byli léčeni krizotinibem. NP28673 Studie NP28673 byla jednoramenná, multicentrická studie fáze I/II prováděná u pacientů s ALK pozitivním pokročilým NSCLC, u nichž v minulosti při léčbě krizotinibem došlo k progresi. Kromě krizotinibu mohli pacienti dostávat předchozí chemoterapeutickou léčbu. Do části studie fáze II bylo zařazeno celkem 138 pacientů a dostávali perorálně přípravek Alecensa v doporučené dávce 600 mg dvakrát denně. Primárním cílovým parametrem bylo posoudit účinnost přípravku Alecensa podle četnosti objektivní odpovědi (objective response rate (ORR)) na základě posouzení nezávislé hodnotící komise (Independent Review Committee (IRC)) pomocí kritérií RECIST verze 1 1 v celkové populaci (s a bez předchozího podávání cytotoxických chemoterapeutických léčeb). Společným primárním cílovým parametrem bylo posoudit ORR na základě posouzení centrální komise IRC pomocí kritérií RECIST 1 1 u pacientů s předchozím podáváním cytotoxických chemoterapeutických léčeb. Při nižším limitu spolehlivosti pro odhadovanou ORR nad předem specifikovaným 35% prahem by bylo dosaženo statisticky významného výsledku. Demografické údaje pacientů odpovídaly populaci s ALK pozitivním NSCLC. Demografické charakteristiky celkové populace studie byly: 67 % bělochů, 26 % Asiatů, 56 % žen a medián věku byl 52 let. Většina pacientů nikdy nekouřila (70 %). ECOG PS byl při zahájení 0 nebo 1 u 90,6 % pacientů a 2 u 9,4 % pacientů. V době vstupu do studie mělo 99 % pacientů onemocnění ve stadiu IV, 61 % mělo mozkové metastázy a u 96 % pacientů byly nádory klasifikovány jako adenokarcinom. Mezi pacienty zařazenými do studie došlo u 20 % pacientů v minulosti k progresi při léčbě samotným krizotinibem a u 80 % došlo v minulosti k progresi při léčbě krizotinibem a nejméně jednou chemoterapeutickou léčbou. Studie NP28761 Studie NP28761 byla jednoramenná, multicentrická studie fáze I/II prováděná u pacientů s ALK pozitivním pokročilým NSCLC, u nichž v minulosti došlo při léčbě krizotinibem k progresi. Kromě krizotinibu mohli být pacienti v minulosti léčeni chemoterapií. Do části studie fáze II bylo zařazeno celkem 87 pacientů a dostávali perorálně přípravek Alecensa v doporučené dávce 600 mg dvakrát denně. Primárním cílovým parametrem bylo posoudit účinnost přípravku Alecensa podle četnosti objektivní odpovědi (ORR)) na základě posouzení centrální nezávislé hodnotící komise (IRC) pomocí kritérií RECIST verze 1. 1. Při nižším limitu spolehlivosti pro odhadovanou ORR nad předem specifikovaným 35 % prahem by bylo dosaženo statisticky významného výsledku. Demografické údaje pacientů odpovídaly populaci s ALK pozitivním NSCLC. Demografické charakteristiky celkové populace studie byly: 84 % bělochů, 8 % Asiatů, 55 % žen. Medián věku byl 54 let. Většina pacientů nikdy nekouřila (62 %). ECOG PS byl při zahájení 0 nebo 1 u 89,7 % pacientů a 2 u 10,3 % pacientů. V době vstupu do studie mělo 99 % pacientů onemocnění ve stadiu IV, 60 % mělo mozkové metastázy a u 94 % pacientů byly nádory klasifikovány jako adenokarcinom. Mezi pacienty zařazenými do studie došlo u 26 % pacientů k dřívější progresi při léčbě samotným krizotinibem a u 74 % došlo k dřívější progresi při léčbě krizotinibem a nejméně jednou chemoterapeutickou léčbou. Tabulka 6 shrnuje hlavní výsledky studií NP28673 a NP28761 týkající se účinnosti. Tabulka 7 uvádí souhrn sdružené analýzy cílových parametrů účinnosti CNS. Tabulka 6 Výsledky účinnosti ze studií NP28673 a NP28761 NP28673Alecensa 600 mgdvakrát denně NP28761Alecensa 600 mgdvakrát denně Medián doby sledování (měsíců) 21(rozmezí 1 – 30) 17(rozmezí 1 – 29) Primární parametry účinnosti n = 67 b 35 (52,2 %)[39,7 %; 64,6 %] ORR (IRC) v populaci REPočet pacientů s odpovědí n (%) [95% CI] n = 122 a 62 (50,8 %)[41,6 %; 60,0 %] ORR (IRC) u pacientů po předchozíchemoterapiiPočet pacientů s odpovědí n (%) [95% CI] n = 9643 (44,8 %)[34,6 %; 55,3 %] Sekundární parametry účinnosti DOR (IRC)Počet pacientů s příhodou n (%)Medián (měsíce)[95% CI] n = 6236 (58,1 %)15,2[11,2; 24,9] n = 3520 (57,1 %)14,9[6,9; NE] PFS (IRC)Počet pacientů s příhodou n (%) Medián doby trvání (měsíce) [95% CI] n = 13898 (71,0 %)8,9[5,6; 12,8] n = 8758 (66,7 %)8,2[6,3; 12,6] CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; IRC = nezávislá hodnotící komise; NE = neodhadnutelné; ORR = výskyt objektivní odpovědi; PFS = přežití bez progrese; RE = hodnotitelná odpověď a 16 pacientů nemělo výchozí měřitelné onemocnění podle IRC a IRC je nezahrnula do populace s hodnotitelnou odpovědí. b 20 pacientů nemělo výchozí měřitelné onemocnění podle IRC a IRC je nezahrnula do populace s hodnotitelnou odpovědí. Výsledky ORR u studií NP28673 a NP28761 byly konzistentní napříč podskupinami podle výchozích charakteristik pacientů, například věku, pohlaví, rasy, ECOG PS, metastáz v CNS a předchozího podání chemoterapie, zvláště když vezmeme v úvahu nízký počet pacientů v některých podskupinách. Tabulka 7 Souhrn sdružené analýzy primárních cílových parametrů CNS ze studií NP28673 a NP28761 CNS Parametry (NP28673 a NP28761) Alecensa 600 mg dvakrát denně Pacienti s měřitelnými lézemi CNS při zahájeníCNS ORR (IRC)Pacienti s odpovědí (%) [95% interval spolehlivosti] Úplná odpověďČástečná odpověďCNS DOR (IRC)Počet pacientů s událostmi (%)Medián (měsíce)[95% interval spolehlivosti] n = 5032 (64,0 %)[49,2 %; 77,1 %]11 (22,0 %)21 (42,0 %)n = 3218 (56,3 %)11,1[7,6; NE] CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; IRC = nezávislá kontrolní komise; ORR = četnost objektivní odpovědi; NE = neodhadnutelné Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Alecensa u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem plic (malobuněčný a nemalobuněčný karcinom) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).