IMVANEX Injekční suspenze

Farmakoterapeutická skupina: Vakcíny, jiné virové vakcíny, ATC kód: J07BX01 Účinnost u zvířat Studie na primátech jiných než lidech prokázaly, že vakcinace přípravkem IMVANEX indukovala srovnatelnou imunitní odpověď a ochrannou účinnost jako tradiční vakcíny proti pravým neštovicím používané pro eradikaci pravých neštovic a ochránila tyto primáty před závažným onemocněním souvisejícím s letálním napadením virem opičích neštovic.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Jak je pozorováno u tradičních vakcín proti pravým neštovicím, bylo u primátů jiných než lidí očkovaných přípravkem IMVANEX prokázáno významné snížení mortality a morbidity (virová zátěž, ztráta hmotnosti, počet neštoviček, atd.) ve srovnání s nevakcinovanými kontrolami. Studie na myších prokázaly, že očkování vakcínou IMVANEX chránilo myši před smrtelným napadením replikujícím se virem vakcínie. Imunogenita Míra sérokonverze – tvorby protilátek proti viru vakcínie u zdravé populace dosud nevystavené viru vakcínie a u zvláštních populací dosud nevystavených viru vakcínie Studijní populace bez vakcinace zahrnovala zdravé jedince a rovněž jedince s HIV infekcí a AD, kteří dostali 2 dávky přípravku IMVANEX v odstupu 4 týdnů. Míra sérokonverze u nevakcinovaných jedinců byla definována jako výskyt titrů protilátek proti viru vakcínie stejný nebo vyšší než hraniční hodnota testu (cut-off) po podání dvou dávek přípravku IMVANEX. Sérokonverze pomocí ELISA a PRNT byla následující: Tabulka 2: Míra sérokonverze podle výsledků testu ELISA u zdravé populace dosud nevystavené viru vakcínie a u zvláštních populací dosud nevystavených viru vakcínie SCR - ELISA Den 7/14 1 Den 28 1 Den 42 1 Studie Zdravotní stav n SCR % (95% IS) SCR % (95% IS) SCR % (95% IS) POX-MVA-005 2 Zdraví 183 70,9(63,7; 77,4) 88,9(83,4; 93,1) 98,9(96,0; 99,9) POX-MVA-008 3 Zdraví 194 12,5(8,1; 18,2) 85,4(79,6; 90,1) 98,5(95,5; 99,7) Atopická dermatitida 257 22,9(17,8; 28,6) 85,4(80,5; 89,5) 97,3(94,5; 98,9) POX-MVA-009 4 Zdraví 66 69,7(57,1; 80,4) 72,2(60,4; 83,0) 96,8(89,0; 99,6) POX-MVA-011 2 Zdraví 88 29,6(20,0; 40,8) 83,7(74,2; 90,8) 98,7(93,1; 100) HIV 351 29,2(24,3; 34,5) 67,5(62,1; 72,5) 96,2(93,4; 98,0) POX-MVA-013 2 Zdraví 2 119 6 NA 5 NA 5 99,7(99,4; 99,9) Tabulka 3: Míra sérokonverze podle výsledků testu PRNT u zdravé populace dosud nevystavené viru vakcínie (včetně dospělých a dospívajících ve věku 12–17 let) a u zvláštních populací dosud nevystavených viru vakcínie SCR - PRNT Den 7/14 1 Den 28 1 Den 42 1 Studie u dospělých Studie Zdravotní stav n SCR % (95% IS) SCR % (95% IS) SCR % (95% IS) POX-MVA-005 2 Zdraví 183 45,1(37,7; 52,6) 56,7(49,1; 64,0) 89,2(83,7; 93,4) POX-MVA- 008 3 Zdraví 194 5,4(2,6; 9,8) 24,5(18,6; 31,2) 86,6(81,0; 91,1) Atopická dermatitida 257 5,6(3,1; 9,3) 26,8(21,4; 32,7) 90,3(86,0; 93,6) POX-MVA-009 4 Zdraví 66 12,1(5,4; 22,5) 10,6(4,4; 20,6) 82,5(70,9; 90,9) POX-MVA- 011 2 Zdraví 88 11,1(5,2; 20,0) 20,9(12,9; 31,0) 77,2(66,4; 85,9) HIV 351 15,7(11,9; 20,1) 22,5(18,1; 27,4) 60,3(54,7; 65,8) SCR - PRNT Den 7/14 1 Den 28 1 Den 42 1 Studie u dospělých Studie Zdravotní stav n SCR % (95% IS) SCR % (95% IS) SCR % (95% IS) POX-MVA-013 2 Zdraví 2119 6 NA 5 NA 5 99,8(99,5; 99,9) Studie u dospívajících (12 až 17 let) a dospělých (18 až 50 let) – data z průběžné analýzy DMID 22-0020 7 Dospívající (Rameno 5) 310 NA 5 82,6(77,9; 86,6) 99,0(97,1; 99,8) Zdraví dospělí (Ramena 3 a4) 8 210 NA 5 75,2(68,8; 80,9) 97,6(94,5; 99,2) Zdraví dospělí (pouzerameno 4) 8 134 NA 5 76,9(68,8; 83,7) 97,7(93,5; 99,5) 1 Den 7/14 odpovídající 1 nebo 2 týdnům po první dávce přípravku IMVANEX (časový bod analýzy pouze v den 7 ve studiích POX-MVA-008 a POX-MVA-011; POX-MVA-005 měla první postvakcinační analýzu v den 14); den 28 odpovídající 4 týdnům po první dávce přípravku IMVANEX; Den 42 odpovídající 2 týdnům po druhé dávce přípravku IMVANEX; SCR = míra sérokonverze; PRNT = plaky redukující neutralizační test; ELISA = enzymatická imunosorbentní analýza s použitím MVA jako antigenu; 2 Soubor pro plnou analýzu (FAS) (pro POX-MVA-013: soubor pro analýzu imunogenity (IAS)); 3 Soubor pro analýzu podle protokolu (PPS), 4 míry séropozitivity, 5 nebyl odebrán žádný vzorek pro stanovení imunogenity, 6 kombinace skupin 1-3; 7 Počet účastníků v populaci mITT 8 V primární analýze byla ramena 3 a 4 sloučena jako srovnávací skupina. Míra sérokonverze - tvorby protilátek proti viru vakcínie u zdravé populace vystavené viru vakcínie a u zvláštních populací vystavených viru vakcínie Sérokonverze u jedinců vystavených viru vakcínie byla definována jako minimálně dvojnásobné zvýšení základních titrů po jedné vakcinaci přípravkem IMVANEX. Tabulka 4: Míra sérokonverze podle výsledků testu ELISA u zdravé populace vystavené viru vakcínie a u zvláštních populací vystavených viru vakcínie SCR - ELISA Den 01 Den 7/141 Den 281 Den 421 Studie Zdravotní stav n SCR % SCR % (95% IS) SCR % (95% IS) SCR % (95% IS) POX-MVA-005 2 Zdraví 200 - 95,5(91,6; 97,9) 93,0(88,5; 96,1) NA POX-MVA- 024 2 Zdraví 61 - 83,6(71,9; 91,8) 79,7(67,2; 89,0) NA POX-MVA- 011 2 Zdraví 9 - 62,5(24,5; 91,5) 100(63,1; 100) 100(59,0; 100,0) HIV 131 - 57,3(48,1; 66,1) 76,6(68,2; 83,7) 92,7(86,6; 96,6) Tabulka 5: Míra sérokonverze podle výsledků testu PRNT u zdravé populace vystavené viru vakcínie a u zvláštních populací vystavených viru vakcínie SCR - PRNT Den 0 1 Den 7/14 1 Den 28 1 Den 42 1 Studie Zdravotní stav n SCR % SCR % (95% IS) SCR % (95% IS) SCR % (95% IS) POX-MVA-005 2 Zdraví 200 - 78,5(72,2; 84,0) 69,8(63,0; 76,1) NA POX-MVA- 024 2 Zdraví 61 - 73,8(60,9; 84,2) 71,2(57,9; 82,2) NA POX-MVA- 011 2 Zdraví 9 - 75,0(34,9; 96,8) 62,5(24,5; 91,5) 85,7(42,1; 99,6) HIV 131 - 46,0(37,0; 55,1) 59,7(50,5; 68,4) 75,6(67,0; 82,9) 1 Den 0 odpovídající dnu vakcinace přípravkem IMVANEX; den 7/14 odpovídající 1 nebo 2 týdnům po vakcinaci přípravkem IMVANEX (první postvakcinační analýza v den 7 ve studii POX-MVA-011 a v den 14 ve studiích POX-MVA-005 a POX- MVA-024); den 28 odpovídající 4 týdnům po vakcinaci přípravkem IMVANEX; SCR = míra sérokonverze; 2 Soubor pro plnou analýzu (FAS); PRNT = plaky redukující neutralizační test; ELISA = enzymatická imunosorbentní analýza s použitím MVA jako antigenu. Dlouhodobá imunogenita proti viru vakcínie u člověka V současné době jsou k dispozici omezené údaje o dlouhodobé imunogenitě pokrývající období 24 měsíců po základní vakcinaci u jedinců dosud neočkovaných virem vakcínie pomocí přípravku IMVANEX, jak je uvedeno níže : Tabulka 6: Míra sérokonverze podle výsledků testů ELISA a PRNT u zdravé populace dosud nevystavené viru vakcínie a u zvláštních populací dosud nevystavených viru vakcínie v průběhu 24 měsíců ELISA PRNT Měsíc n SCR % (95% IS) GMT (95% IS) SCR % (95% IS) GMT (95% IS) 2 178 98,9(96,0; 99,9) 328,7(288,5; 374,4) 86,0(80,0; 90,7) 34,0(26,4; 43,9) 6 178 73,0(65,9; 79,4) 27,9(20,7; 37,6) 65,2(57,7; 72,1) 7,2(5,6; 9,4) 24* 92 71,7(61,4; 80,6) 23,3(15,2; 35,9) 5,4(1,8; 12,2) 1,3(1,0; 1,5) ELISA = enzymatická imunosorbentní analýza s použitím MVA jako antigenu; GMT= geometrický průměr titru; n = počet subjektů ve specifické studijní skupině; PRNT = plaky redukující neutralizační test; SCR = míra sérokonverze. *představuje míry séropozitivity Posilovací (booster) dávka Klinické studie prokázaly, že IMVANEX je schopen posílit stávající imunologickou paměťovou odpověď na virus vakcínie indukovanou buď vakcínami proti pravým neštovicím schválenými před delším obdobím, nebo přípravkem IMVANEX aplikovaným před dvěma roky. Tabulka 7: Míra sérokonverze podle výsledků testů ELISA a PRNT po posilovací dávce Základní imunizace n Den 0 1 n Den 7 1 Den 14 1 ELISA S+ % GMT S+ % GMT S+ % GMT 2 dávky přípravku IMVANEX 92 72 23 75 100 738 100 1688 Schválená vakcína protipravým neštovicím 200 79 39 195 - - 98 621 PRNT S+ % GMT S+ % GMT S+ % GMT 2 dávky přípravku IMVANEX 92 5,4 1 75 92 54 99 125 Schválená vakcína proti pravým neštovicím 200 77 22 195 - - 98 190 1Den 0 odpovídající dnu posilovací vakcinace přípravkem IMVANEX (před-booster); den 7 a 14 odpovídající 1 nebo 2 týdnům po posilovací vakcinaci přípravkem IMVANEX; n = počet subjektů ve specifické studované skupině; ELISA = enzymatická imunosorbentní analýza s použitím MVA jako antigenu; PRNT = plaky redukující neutralizační test; S+ = míra séropozitivity; GMT = geometrický průměr titru. Imunogenita a atenuace účinku přípravku ACAM2000 u zdravých subjektů Přípravek IMVANEX byl srovnáván s přípravkem ACAM2000 (živá atenuovaná vakcína „druhé generace“ proti pravým neštovicím produkovaná na buněčné kultuře, jíž byla ve Spojených státech amerických udělena licence) a podáván v randomizované, otevřené klinické studii non-inferiority zdravým subjektům (příslušníci armády USA) ve věku 18 až 42 let dosud neočkovaným vakcínou proti pravým neštovicím (studie POX-MVA-006). V poměru 1:1 bylo do studie randomizováno celkem 433 subjektů, jimž byly podány buď ve čtyřtýdenních intervalech dvě dávky přípravku IMVANEX následované jednou dávkou přípravku ACAM2000 nebo jedna dávka přípravku ACAM2000. Přípravek ACAM2000 byl podáván skarifikací. První koprimární cílový parametr srovnával odpověď specifických neutralizačních protilátek proti vakcínii při návštěvě s nejvyšší koncentrací přípravku (den 42 po první vakcinaci u přípravku IMVANEX, kdy byly subjektům podle standardního harmonogramu vakcinace podány dvě dávky, a den 28 u přípravku ACAM2000). IMVANEX indukoval maximální průměrný geometrický titr (geometric mean titer, GMT) neutralizačních protilátek v hodnotě 153,5 (n = 185; 95% CI 134,3; 175,6); tato hodnota byla ve vztahu k hodnotě GMT 79,3 získané po skarifikaci přípravkem ACAM2000 (n = 186; 95% CI 67,1; 93,8) non-inferiorní. Druhý koprimární cílový parametr hodnotil, zda vakcinace přípravkem IMVANEX (n = 165) před podáním přípravku ACAM2000 vedla k atenuaci kožní reakce na přípravek ACAM2000 (n = 161) měřené maximální plochou neštoviček v mm 2 . V den 13–15 dosáhl medián maximální plochy neštoviček u subjektů, jimž byl podán přípravek ACAM2000, hodnoty 75 mm 2 (95% CI 69,0; 85,0), a u subjektů, kterým byl podáván přípravek IMVANEX, hodnoty 0,0 (95% CI 0,0; 2,0). Účinnost vakcíny V observačních studiích z reálné praxe provedených u osob způsobilých k vakcinaci (podle místních doporučení) byla účinnost vakcíny proti opičím neštovicím prokázána nejméně 14 dní po vakcinaci a , přičemž upravené odhady účinnosti vakcíny se pohybovaly od 35 % (95% CI; -2–59) do 89 % (95% CI; 76–95) po jedné dávce přípravku IMVANEX a od 66 % (95% CI; 47–78) do 90 % (95% CI; 86– 92) po dvou dávkách přípravku IMVANEX. Tabulka 8: Účinnost vakcíny nejméně 14 dnů po vakcinaci a Země Plán studie, období Očkovací strategie Účinnost po 1 dávce% [95% CI] Účinnost po 2 dávkách% [95% CI] USA Studie případů PrEP/PEP 77 % 89 % Srpen 2022–březen (60–87) (56–97) 2023 Studie případů PrEP 36 % 66 % Srpen 2022–listopad (22–47)* (47–78)* 2022 Retrospektivní kohorta PrEP/PEP 81 % 83 % Květen 2022–prosinec (64–90)* (28–96)* 2022 Pokrytí případů Červenec 2022–říjen2022 PrEP/PEP 86 % (83–89)* 90 % (86–92)* Studie případůČerven 2022–prosinec 2022 PrEP/PEP 68 % (25–87)* 89 % (44–98)* Španělsko Retrospektivní kohorta Červenec 2022–prosinec 2022 PrEP 79 %(33–100)* , ** - Prospektivní kohorta Květen 2022–srpen 2022 PEP 89 % (76–95) a - Kanada Studie případůČerven 2022–září 2022 PrEP 35 % (-2–59)65 % (1–87)*** - Spojené království Pokrytí případůČerven 2022–prosinec 2022 PrEP 78 % (54–89)** - Poznámka: pokud není uvedeno jinak, všechny údaje jsou upravenou účinností vakcíny na základě subkutánního podání. * Zahrnuje subkutánní i intradermální podání. **Hrubá účinnost vakcíny. ***Na základě údajů na individuální úrovni doplněných o odpovědi v dotazníku o rizikovém chování. a Podána PEP ≤ 14 ní po expozici. Dopad na hospitalizaci Ve dozorové studii prováděné od května 2022 do května 2023 v USA bylo prokázáno, že IMVANEX snižuje riziko hospitalizace v souvislosti s opičími neštovicemi. Ve srovnání s neočkovanými pacienty s opičími neštovicemi byla pravděpodobnost hospitalizace 0,27 (95% CI; 0,08–0,65) po jedné dávce přípravku IMVANEX a 0,20 (95% CI; 0,01–0,90) po dvou dávkách přípravku IMVANEX. Odhadované snížení relativního rizika bylo 73 % po jedné dávce přípravku IMVANEX a 80 % po dvou dávkách přípravku IMVANEX. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem IMVANEX u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v prevenci pravých neštovic, opičích neštovic a onemocnění způsobeného virem vakcínie aktivní imunizací proti pravým neštovicím, opičím neštovicím a infekci a onemocnění způsobenému virem vakcínie (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). V současné době probíhá studie u dospívajících (DMID 22-0020 7 ), kde jsou již k dispozici údaje o imunogenitě až do 43. dne studie (14 dní po podání dávky 2). Výsledky primárního cílového parametru ukazují, že protilátková odpověď dospívajících není horší než u dospělých v neutralizačním testu specifickém pro virus vakcínie. Tabulka 9 Testování primární hypotézy pomocí PRNT specifického pro virus vakcínie, populace mITT Hypotéza Statistika Dospívající (N=313) Dospělí c (N=211) Dospělí – pouze rameno 4(N=135) Ve 43. dni není n 304 208 132 humorální imunitní odpověď u dospívajících GMT (95% CI) 470,3(422,3; 523,8) 293,2(249,8; 344,2) 295,7(240,8; 363,2) horší než u dospělých, jak jehodnoceno pomocí GMTR (95% CI) N/A 1,60 (1,32; 1,95) 1,59 (1,26; 2,00) p-hodnota a N/A <0,001 <0,001 GMT v PRNT testu specifickém pro virus vakcínie. Výsledek non- inferiority b N/A Ano Ano N = počet účastníků v mITT populaci; n = počet účastníků s údaji v časovém bodě; GMT = geometrický průměrný titr; GMTR = geometrický průměrný titr u dospívajících a dospělých; CI = interval spolehlivosti vypočtený pomocí Studentova t rozložení pro GMT a Welch Satterthwaiteova t testu pro GMTR. a Dvouvýběrový t-test s nerovnoměrným rozptylem, rozpětí non-inferiority (NI) 0.67 a oboustrannou chybou typu I 0,05 k testování nulové hypotézy, že humorální imunitní odpověď u dospívajících nebude horší ve srovnání s dospělými. b Pokud je dolní hranice 95% CI GMTR větší nebo rovna 0,67 (NI=0,174 log10 stupnice) před zaokrouhlením, výsledek je „Ano“. c Ramena 3 a 4 byla v primární analýze sloučena jako srovnávací skupina. Účastníci ramene 3 byli z analýzy senzitivity vyloučeni. Výjimečné okolnosti Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.