BYFAVO 20MG Prášek pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, hypnotika a sedativa, ATC kód: N05CD14. Mechanismus účinku Remimazolam je benzodiazepinové sedativum s ultra rychlým účinkem.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Účinky remimazolamu na centrální nervový systém závisí na dávce podané intravenózně a na přítomnosti nebo absenci jiných léčivých přípravků. Remimazolam se váže na benzodiazepinová místa receptorů kyseliny gama-aminomáselné typu A (GABAA) s vysokou afinitou, zatímco metabolit kyseliny karboxylové (CNS7054) má vůči těmto receptorům přibližně 300krát nižší afinitu. Remimazolam nevykazuje jasnou selektivitu mezi podtypy receptoru GABAA. Farmakodynamické účinky Primárním farmakodynamickým účinkem remimazolamu je sedace. U zdravých mladých dospělých je sedace pozorována při jednorázové bolusové dávce 0,05 až 0,075 mg/kg, přičemž sedace nastoupí od 1 do 2 minut po podání dávky. Navození lehké až středně těžké sedace souvisí s plazmatickými hladinami přibližně 0,2 µg/ml. Ztráta vědomí je pozorována při dávkách 0,1 mg/kg (u starších osob) nebo 0,2 mg/kg (u zdravých mladých dospělých) a je spojena s plazmatickými koncentracemi kolem 0,65 µg/ml. Hloubka, trvání a zotavení ze sedace závisí na dávce. Doba potřebná k nabytí plné bdělosti byla při podání 0,075 mg/kg remimazolamu 10 minut. Remimazolam může po podání způsobit anterográdní amnézii, která brání tomu, aby si pacienti pamatovali, k čemu došlo během výkonu. Z údajů z dotazníku Brice od 743 pacientů léčených remimazolamem 10 minut po nabytí plné bdělosti pacienta a jeden den po výkonu vyplynulo, že 76 % pacientů si výkon nevybavilo. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost remimazolamu byla založena na dvou pivotních studiích CNS7056-006 a CNS7056-008 u dospělých pacientů (od 18 do 95 let) s ASA-PS I–III, u nichž byla plánována kolonoskopie (CNS7056-006) či bronchoskopie (CNS7056-008). Bezpečnostní databáze u remimazolamu navíc zahrnovala zvláštní studii (CNS7056-015) bezpečnosti a účinnosti u pacientů s ASA-PS III/IV. CNS7056-006 a CNS7056-008 jsou dvě dvojitě zaslepené, randomizované, aktivní a placebem kontrolované klinické studie fáze 3 u dospělých pacientů podstupujících kolonoskopii či bronchoskopii. Všem pacientům byl před výkonem a v jeho průběhu podán fentanyl za účelem analgezie (50 nebo 75 µg nebo snížená dávka u starších/oslabených pacientů a podle potřeby doplňkové dávky 25 µg s odstupem nejméně 5 minut, maximálně však 200 µg). Pacienti byli randomizováni do skupin, jimž byl podáván remimazolam, midazolam podle místního dávkování schváleného v USA, nebo placebo s případným záchranným midazolamem podle uvážení zkoušejícího. Skupiny, jimž byl podáván remimazolam či placebo, byly dvojitě zaslepené, zatímco rameno s midazolamem bylo otevřené vzhledem k odlišnému režimu dávkování midazolamu. Po předchozím podání fentanylu k zajištění analgezie dostali pacienti po dobu 1 minuty úvodní dávku 5,0 mg (2 ml) remimazolamu nebo odpovídající placebo nebo po dobu 2 minut 1,75 mg midazolamu (nebo 1,0 mg midazolamu u pacientů od 60 let nebo oslabených či chronicky nemocných pacientů). U ramen s remimazolamem a placebem byly povoleny doplňkové dávky 2,5 mg (1 ml) s odstupem nejméně 2 minut, a to až do dosažení odpovídající sedace a podle potřeby k jejímu udržení. V případě midazolamu bylo možné dosáhnout odpovídající sedace a udržet ji doplňkovými dávkami 1,0 mg po dobu 2 minut s 2minutovými odstupy mezi dávkami (nebo 0,5 mg u pacientů od 60 let nebo oslabených či chronicky nemocných pacientů). Počet doplňkových dávek a celkové dávky remimazolamu, záchranného midazolamu a fentanylu jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4: Počet doplňkových dávek a celkové dávky remimazolamu, záchranného midazolamu a fentanylu v klinických studiích fáze 3 s intravenózně podávaným remimazolamem (bezpečnostní soubor) CNS7056-006 CNS7056-008 Parametr (průměr ± směrodatná odchylka) Remimazolam (n = 296) Midazolam (n = 102) Placebo (záchranný midazolam) (n = 60) Remimazolam (n = 303) Midazolam (n = 69) Placebo (záchranný midazolam) (n = 59) Počet doplňkovýchdávek hodnocenéholéčiva 2,2 ± 1,6 3,0 ± 1,1 5,1 ± 0,5 2,6 ± 2,0 2,8 ± 1,6 4,1 ± 0,8 Celková dávka hodnoceného léčiva [mg] 10,5 ± 4,0 3,9 ± 1,4 0 11,5 ± 5,1 3,2 ± 1,5 0 Celková dávkazáchranného midazolamu [mg] 0,3 ± 2,1 3,2 ± 4,0 6,8 ± 4,2 1,3 ± 3,5 2,6 ± 3,0 5,9 ± 3,7 Celková dávka fentanylu [µg] 88,9± 21,7 106,9± 32,7 121,3± 34,4 81,9± 54,3 107,0± 60,6 119,9± 80 Bezpečnostní soubor sestával ze všech randomizovaných pacientů, kteří dostávali jakékoli množství hodnoceného léčiva. Primární cílový parametr, úspěch výkonu, byl definován jako splnění všech těchto podmínek: dokončení kolonoskopie/bronchoskopie A žádný požadavek na záchrannou sedativní medikaci A žádný požadavek na podání více než pěti dávek hodnoceného léčiva v průběhu kteréhokoli 15minutového období (u midazolamu: žádný požadavek na podání více než tří dávek v rámci kteréhokoli 12minutového období). Statisticky významně vyšší výskyt úspěšnosti byl pozorován u rozdílu mezi remimazolamem a placebem (p < 0,0001; tabulky 5 a 6). Porovnání mezi remimazolamem a midazolamem jsou popisná a nebylo provedeno testování významnosti. Ve zvláštní studii bezpečnosti a účinnosti u pacientů s ASA-PS III/IV (CNS7056-015) byly pozorovány podobné výsledky – výskyt úspěšnosti výkonu byl 27/32 (84,4 %) u remimazolamu a 0 % u placeba. Tabulka 5: Výskyt úspěšnosti výkonu v klinických studiích fáze 3 s intravenózně podávaným remimazolamem po dobu trvání výkonu < 30 minut (analýza podle původního léčebného záměru) Studie CNS7056-006 CNS7056-008 Rameno léčby Remimazolam (n = 297) Midazolam (n = 100) Placebo (záchranný midazolam)(n = 58) Remimazolam (n = 280) Midazolam (n = 69) Placebo (záchranný midazolam)(n = 58) Úspěch výkonu [n (%)] 272 (91,6 %) 26 (26,0 %) 1 (1,7 %) 232 (82,9 %) 22(31,9 %) 2 (3,5 %) Selhání výkonu [n (%)] 25 (8,4 %) 74 (74,0 %) 57 (98,3 %) 48 (17,1 %) 47 56 (96,6 %) Užití záchranné sedativní 9 63 55 38 (68,1 %) 53 medikace [n] 37 Příliš mnoho dávek 17 55 42 10 10 v dané době [n] 10 7 2 1 9 3 Výkon nebyl dokončen 5 [n] Analýza podle původního léčebného záměru zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni. Tabulka 6: Výskyt úspěšnosti výkonu v klinických studiích fáze 3 s intravenózně podávaným remimazolamem po dobu trvání výkonu ≥ 30 minut (analýza podle původního léčebného záměru) Studie CNS7056-006 CNS7056-008 Rameno léčby Remimazolam (n = 1) Midazolam (n = 3) Placebo (záchranný midazolam) (n = 2) Remimazolam (n = 30) Midazolam (n = 4) Placebo (záchranný midazolam) (n = 5) Úspěch výkonu [n (%)] 0 0 0 18 (60,0 %) 2 (50,0 %) 1 (20,0 %) Selhání výkonu [n (%)] 1 (100 %) 3 (100,0 %) 2 (100 %) 12 (40,0 %) 2 (50,0 %) 4 (80,0 %) Užití záchranné sedativní 1 3 2 11 2 4 medikace [n] Příliš mnoho dávek v dané 1 1 2 4 0 0 době [n] Výkon nebyl dokončen [n] 0 0 0 0 0 0 Analýza podle původního léčebného záměru zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni. Profil nástupu a odeznění remimazolamu byl charakterizován sekundárními cílovými parametry doby do příhody hodnocenými ve dvou studiích fáze 3, CNS7056-006 a CNS7056-008. Doba do zahájení výkonu byla kratší (p < 0,01) ve skupině, které byl podáván remimazolam, než ve skupině, které bylo podáváno placebo (záchranný midazolam) (tabulka 7). Čas do zotavení se uvádí podle doby trvání výkonu (tabulky 8 a 9). Tabulka 7: Čas do zahájení výkonu v klinických studiích fáze 3 s intravenózně podávaným remimazolamem (analýza podle původního léčebného záměru) Studie CNS7056-006 CNS7056-008 Rameno léčby Remimazolam Midazolam Placebo (záchrannýmidazolam) Remimazolam Midazolam Placebo (záchrannýmidazolam) Počet analyzovaných pacientů 296 102 60 300 68 60 Medián (95% interval spolehlivosti) 4,0 (-, -) 19,0(17,0; 20,0) 19,5(18,0; 21,0) 4,1(4,0; 4,8) 15,5(13,8; 16,7) 17,0(16,0; 17,5) Min., max. 0, 26 3, 32 11, 36 1, 41 3, 53 4, 29 Analýza podle původního léčebného záměru zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni. Tabulka 8: Čas do zotavení v klinických studiích fáze 3 s intravenózně podávaným remimazolamem po dobu trvání výkonu < 30 minut (analýza podle původního léčebného záměru) Studie CNS7056-006 CNS7056-008 Rameno léčby Remimazola m Midazolam Placebo (záchranný midazolam) Remimazola m Midazolam Placebo (záchranný midazolam) Čas do plné bdělosti 1 od poslední dávky (minuty) Počet analyzovaných pacientů 284 97 57 268 63 54 Medián (95% interval spolehlivosti) 13,0(13,0; 14,0) 23,0(21,0; 26,0) 29,0(24,0; 33,0) 10,3(9,8; 12,0) 18,0(11,0; 20,0) 17,5(13,0; 23,0) Min., max. 3, 51 5, 68 9, 81 1, 92 2, 78 5, 119 Čas do připravenosti k propuštění 2 od poslední dávky (minuty) Počet analyzovaných pacientů 294 98 58 260 62 53 Medián (95% interval spolehlivosti) 51,0(49,0; 54,0) 56,5(52,0; 61,0) 60,5(56,0; 67,0) 62,5(60,0; 65,0) 70,0(68,0; 87,0) 85,0(71,0;107,0) Min., max. 19; 92 17; 98 33; 122 15; 285 27; 761 40; 178 Čas do návratu do normálního stavu 3 od poslední dávky (hodiny) Počet analyzovaných pacientů 292 95 54 230 56 46 Medián (95% interval spolehlivosti) 3,2(3,0; 3,5) 5,7(4,5; 6,9) 5,3(3,3; 7,2) 5,4(4,6; 6,2) 7,3(5,2; 16,4) 8,8(6,7; 17,0) Min., max. 0; 77 1; 34 1; 23 0; 46 1; 35 2; 30 Poznámka 1 : Plná bdělost je definována jako první ze tří po sobě následujících měření MOAA/S z pěti po zahájení podávání poslední dávky hodnoceného nebo záchranného léčiva. Poznámka 2 : Připravenost k propuštění byla určena testem chůze. Poznámka 3 : Datum a čas „návratu do normálního stavu“ ze subjektivního pohledu pacienta zaznamenala na základě telefonického rozhovoru zdravotní sestra studie čtvrtý den (+3/–1 den) po výkonu. Analýza podle původního léčebného záměru zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni. Tabulka 9: Čas do zotavení v klinických studiích fáze 3 s intravenózně podávaným remimazolamem po dobu trvání výkonu ≥ 30 minut (analýza podle původního léčebného záměru) Studie CNS7056-006 CNS7056-008 Rameno léčby Remimazola m Midazolam Placebo (záchranný midazolam) Remimazola m Midazolam Placebo (záchranný midazolam) Čas do plné bdělosti 1 od poslední dávky (minuty) Počet analyzovaných pacientů 1 3 2 30 4 5 Medián (95% 6,0 (N/A) 27,0 22,5 34,8 26,1 48,0 interval spolehlivosti) (25,0;28,0) (21,0; 24,0) (16,2; 47,4) (16,0; 42,0) (22,0;123,0) Min., max. 6; 6 25; 28 21; 24 4; 114 16; 42 22; 123 Čas do připravenosti k propuštění 2 od poslední dávky (minuty) Počet analyzovaných pacientů 1 3 2 29 4 5 Medián (95% 58,0 66,0 60,0 83,0 63,5 95,0 interval spolehlivosti) (N/A) (58,0;74,0) (52,0; 68,0) (72,0; 103,0) (38,0; 98,0) (73,0;157,0) Min., max. 58; 58 58; 74 52; 68 26; 165 38; 98 73; 157 Čas do návratu do normálního stavu 3 od poslední dávky (hodiny) Počet analyzovaných pacientů 1 3 2 19 4 3 Medián (95% 3,3 8,1 5,2 16,7 2,7 9,1 interval (N/A) (7,0; 14,4) (4,6; 5,8) (4,7; 21,0) (0,9; 5,1) (3,6; 37,0) spolehlivosti) Min., max. 3; 3 7; 14 5; 6 3; 38 1; 5 4; 37 Poznámka 1 : Plná bdělost je definována jako první ze tří po sobě následujících měření MOAA/S z pěti po zahájení podávání poslední dávky hodnoceného nebo záchranného léčiva. Poznámka 2 : Připravenost k propuštění byla určena testem chůze. Poznámka 3 : Datum a čas „návratu do normálního stavu“ ze subjektivního pohledu pacienta zaznamenala na základě telefonického rozhovoru zdravotní sestra studie čtvrtý den (+3/–1 den) po výkonu. Analýza podle původního léčebného záměru zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni. N/A: neuplatňuje se Klinická bezpečnost Při výkonech kratších než 30 minut byla incidence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou 80,9 % ve skupině léčené remimazolamem, 90,8 % ve skupině léčené midazolamem a 82,3 % ve skupině, které bylo podáváno placebo. Při výkonech trvajících 30 minut nebo déle byla incidence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou 87,1 % ve skupině léčené remimazolamem a 100 % ve skupině léčené midazolamem i ve skupině, které bylo podáváno placebo. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Byfavo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při sedaci (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).