CABLIVI 10MG Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antikoagulancia, antitrombotika, ATC kód: B01AX07.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanismus účinku Kaplacizumab je humanizovaná bivalentní nanočástice, která obsahuje dva identické humanizované stavební bloky (PMP12A2hum1), geneticky propojené tri-alaninovým můstkem, zacílená na A1 doménu von Willebrandova faktoru a inhibující interakci von Willebrandova faktoru a trombocytů. Kaplacizumab takto zabraňuje ultravelké adhezi trombocytů zprostředkované von Willebrandovým faktorem, která je charakteristická u aTTP. Ovlivňuje také dispozici von Willebrandova faktoru, a tím způsobuje přechodné snížení celkových hladin antigenů von Willebrandova faktoru a současné snížení hladin faktoru VIII:C během léčby. Farmakodynamické účinky Cílová inhibice Farmakologický účinek kaplacizumabu na cílovou inhibici se hodnotil pomocí dvou biomarkerů aktivity von Willebrandova faktoru; ristocetinem indukovanou agregací trombocytů (RIPA) a ristocetinovým kofaktorem (RICO). Úplnou inhibici agregace trombocytů zprostředkovanou von Willebrandovým faktorem pomocí kaplacizumabu ukazuje 10% pokles hladiny RIPA a 20% pokles hladiny RICO. Všechny klinické studie s kaplacizumabem prokázaly rychlé snížení hladiny RIPA a/nebo RICO po zahájení léčby, s obnovením výchozích hladin během 7 dnů od přerušení léčby. Subkutánní dávka 10 mg u pacientů s aTTP vyvolala úplnou inhibici agregace trombocytů zprostředkované von Willebrandovým faktorem, což prokazují hladiny RICO <20 % po celou dobu léčby. Cílová dispozice Farmakologický účinek kaplacizumabu na cílovou dispozici se měřil pomocí antigenu von Willebrandova faktoru a aktivity srážení faktoru VIII (faktor VIII:C) jako biomarkery. Po opakovaném podávání kaplacizumabu bylo v klinických studiích pozorováno 30–50% snížení hladin antigenu von Willebrandova faktoru s dosažením maxima během 1–2 dnů léčby. Protože von Willebrandův faktor působí jako nosič faktoru VIII, vedl pokles hladiny antigenu von Willebrandova faktoru k podobnému poklesu hladin faktoru VIII:C. Pokles hladiny antigenu von Willebrandova faktoru a faktoru VIII:C byl přechodný a po ukončení léčby se hladiny vrátily k výchozím hodnotám. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost kaplacizumabu u dospělých s epizodou aTTP byly stanoveny ve 3 randomizovaných kontrolovaných studiích: ve studii fáze III ALX0681-C301, „HERCULES“, ve studii fáze III ALX0681-C302 „Post-HERCULES“ a ve studii fáze II ALX-0681-2.1/10 „TITAN“. Účinnost Studie ALX0681-C301 (HERCULES) V této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byli pacienti s epizodou aTTP randomizováni v poměru 1:1 buď k používání kaplacizumabu nebo placeba s každodenní výměnou plazmy a imunosupresí. Pacienti dostali buď jednorázovou intravenózní bolusovou injekci 10 mg kaplacizumabu nebo placebo před první výměnou plazmy ve studii. Následovala každodenní subkutánní injekce kaplacizumabu 10 mg nebo placebo vždy po ukončení výměny plazmy po dobu celého období každodenní výměny plazmy a v průběhu následujících 30 dnů. Pokud se na konci tohoto léčebného období prokázala perzistující aktivita základního onemocnění (ukazující na bezprostřední riziko rekurence), mohla být léčba každý týden prodloužena na maximálně 4 týdny společně s optimalizací imunosuprese. Pokud k rekurenci došlo během léčby zkoušeným přípravkem, byli pacienti převedeni do otevřené fáze léčby kaplacizumabem. Opět byli léčeni po dobu trvání každodenní výměny plazmy a během následujících 30 dnů. Pokud se na konci tohoto léčebného období prokázalo pokračující základní onemocnění, mohla být otevřená léčba kaplacizumabem každý týden prodloužena na maximálně 4 týdny společně s optimalizací imunosuprese. Pacienti byli sledováni po dobu 1 měsíce po přerušení léčby. V případě rekurence během období následného sledování (tj. po úplném ukončení hodnocené léčby), nebylo podávání hodnoceného léku obnoveno a rekurence měla být léčena v souladu se standardní péčí. V této studii bylo randomizováno 145 pacientů s epizodou aTTP (72 do skupiny s kaplacizumabem a 73 do skupiny s placebem). Věk pacientů se pohyboval v rozmezí od 18 do 79 let, s průměrem 46 let. Polovina pacientů měla svou první epizodu aTTP. Výchozí charakteristiky onemocnění byly typické pro aTTP. Medián délky léčby kaplacizumabem ve dvojitě zaslepené fázi byl 35 dnů. Léčba kaplacizumabem vedla ke statisticky významnému snížení doby odezvy na počet trombocytů (p <0,01). Pacienti léčení kaplacizumabem měli 1,55krát vyšší pravděpodobnost, že dosáhnou odpovědi na počet trombocytů v jakémkoli časovém bodě v porovnání s pacienty dostávajících placebo. Léčba kaplacizumabem vedla k 74% snížení cílového kombinovaného parametru počtu pacientů s úmrtím souvisejícím s aTTP (0/72; placebo 3/73), exacerbací aTTP (3/72; placebo 28/73) nebo minimálně jednou závažnou tromboembolickou příhodou během léčby hodnoceným léčivem (6/72; placebo 6/73) (p <0,0001). V průběhu léčby hodnoceným léčivem nedošlo ve skupině s kaplacizumabem k žádnému úmrtí a ve skupině s placebem došlo ke 3 úmrtím. Podíl pacientů s rekurencí aTTP (exacerbace nebo relaps) během celkové doby trvání studie (včetně 28denního období následného sledování po přerušení léčby hodnoceným léčivem) byl o 67 % nižší ve skupině s kaplacizumabem (9/72; relaps: 6/72) v porovnání se skupinou s placebem (28/73; relaps 0/73) (p <0,001). Žádný pacient léčený kaplacizumabem (0/72) nebyl refrakterní k léčbě (definované jako absence dvojnásobného počtu trombocytů po 4 dnech standardní léčby a zvýšená hladina LDH) v porovnání se třemi pacienty dostávajících placebo (3/73). Léčba kaplacizumabem snížila průměrný počet dnů výměny plazmy, objem použité plazmy, průměrnou délku pobytu na jednotce intenzivní péče a průměrnou délku hospitalizace během období léčby hodnoceným lékem. Tabulka 2: Souhrn počtu dnů výměny plazmy (PE), celkového objemu použité PE, počtu dnů strávených v nemocnici a na JIP v populaci ITT Placebo Kaplacizumab Počet dnů výměny plazmy (dny) nprůměr (SE) 739,4 (0,81) 715,8 (0,51) Celkový objem použité plazmy (litry) nprůměr (SE) 7335,93 (4,17) 7121,33 (1,62) Délka hospitalizace (dny) nprůměr (SE) 7314,4 (1,22) 719,9 (0,70) Počet dnů na JIP nprůměr (SE) 279,7 (2,12) 283,4 (0,40) n: počet hodnocených pacientů; SE: standardní chyba Studie ALX0681-C302 (Post-HERCULES) Studie Post-HERCULES byla 36měsíční následná studie fáze III ke studii HERCULES (základní studie) s cílem vyhodnotit dlouhodobé výsledky stejně jako bezpečnost a účinnost opakovaného použití kaplacizumabu u pacientů, u kterých došlo k rekurenci aTTP. 104 z celkového počtu 108 pacientů, kteří dokončili základní studii [75 pacientů, kteří dostávali kaplacizumab ve studii HERCULES, z nichž bylo 49 pacientů, u kterých nedošlo k rekurenci aTTP před zařazením do studie Post-HERCULES, a 29 pacientů, kterým byla v rámci studie HERCULES poskytnuta pouze standardní péče (SoC)] vstoupilo do studie Post-HERCULES, v rámci které absolvovali 2 návštěvy ročně. Pacienti mohli být v otevřené fázi studie v případě rekurence aTTP léčeni kaplacizumabem společně se SoC. Celkově došlo u 19 pacientů k alespoň 1 rekurenci aTTP a u šesti pacientů došlo ke druhé rekurenci. U pacientů léčených kaplacizumabem pro rekurenci všechny případy aTTP z první rekurence odezněly nebo vymizely na konci studie. Celkový bezpečnostní profil opakované léčby kaplacizumabem byl shodný s profilem pozorovaným v jiných klinických studiích aTTP. Imunogenita V klinických studiích se až u 11 % pacientů vytvořily během léčby protilátky proti léku (ADA). Nebyl pozorován žádný dopad na klinickou účinnost a nebyly zjištěny žádné závažné nežádoucí účinky související s těmito ADA. Pediatrická populace Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 a bod 5.2 pro výsledky modelových a simulačních studií u pediatrických pacientů. Nejsou dostupné žádné klinické údaje u pediatrických pacientů.