THYROGEN 0,9MG Prášek pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Hormony a analoga hypofýzy a hypotalamu, a hormony a analoga předního laloku hypofýzy, ATC kód thyrotropinu alfa: H01AB01 Mechanismus účinku Thyrotropin alfa (rekombinantní lidský thyreotropní hormon) je heterodimerický glykoprotein vyráběný rekombinantní DNA technologií.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Je složený ze dvou nekovalentně spojených podjednotek. cDNA kódují pro alfa podjednotku rezidua 92 aminokyselin, které obsahují dvě N-spojená místa glykosylace, a beta podjednotku rezidua 118 aminokyselin, které obsahují jedno N-spojené místo glykosylace. Má srovnatelné biochemické vlastnosti jako přirozený lidský thyreotropní hormon (TSH). Vazba thyrotropinu alfa na receptory TSH na epiteliálních buňkách štítné žlázy stimuluje absorpci a organifikaci jódu a syntézu a uvolňování thyreoglobulinu, trijódothyroninu (T3) a thyroxinu (T4). U pacientů s dobře diferencovaným karcinomem štítné žlázy se provede subtotální nebo totální thyreoidektomie. K optimalizaci diagnózy zbytků štítné žlázy nebo karcinomu zobrazovací metodou s použitím radiojódu nebo vyšetřením hladiny thyreoglobulinu a k terapii zbytků štítné žlázy s použitím radiojódu je nutná vysoká hladina TSH, která by stimulovala buď absorpci radiojódu a/nebo sekreci thyreoglobulinu. Standardní přístup k získání vysokých hladin TSH je vysadit pacientům hormonální supresi štítné žlázy (THST), která obvykle způsobuje u pacientů příznaky a projevy hypothyreózy. Při použití přípravku Thyrogen se dosáhne stimulace TSH potřebné pro vychytávání radiojódu a uvolňování thyroglobulinu, avšak pacient zůstává euthyreoidní při THST, a tím se zabrání morbiditě spojené s hypothyreózou. Klinická účinnost a bezpečnost Diagnostické použití Účinnost a bezpečnost přípravku Thyrogen při použití se zobrazovacím vyšetřením pomocí radiojódu spolu s vyšetřením hladiny thyreoglobulinu k diagnóze zbytků štítné žlázy a karcinomu byly prokázány ve dvou studiích. V jedné studii byly hodnoceny dva dávkovací režimy: 0,9 mg intramuskulárně každých 24 hodin celkem ve dvou dávkách (0,9 mg x 2) a 0,9 mg intramuskulárně každých 72 hodin celkem ve 3 dávkách (0,9 mg x 3). Oba dávkovací režimy byly účinné a statisticky se nelišily od vysazení hormonů štítné žlázy při stimulaci absorpce radiojódu pro diagnostické zobrazovací vyšetření. Oba dávkovací režimy zlepšily senzitivitu, přesnost a negativní prediktivní hodnotu přípravkem Thyrogen stimulovaného thyreoglobulinu samotného nebo v kombinaci se zobrazovacím vyšetřením pomocí radiojódu v porovnání s vyšetřením provedeným u pacientů, kterým byly ponechány hormony štítné žlázy. V klinických studiích hodnotících detekci zbytků štítné žlázy nebo karcinomu u pacientů po ablaci štítné žlázy pomocí analýzy thyreoglobulinu s nižším limitem detekce 0,5 ng/ml, hladiny přípravkem Thyrogen stimulovaného thyreoglobulinu 3 ng/ml, 2 ng/ml a 1 ng/ml odpovídaly hladinám thyreoglobulinu po vysazení hormonů štítné žlázy 10 ng/ml, 5 ng/ml, resp. 2 ng/ml. V těchto studiích bylo zjištěno, že vyšetření hladin thyreoglobulinu při podání přípravku Thyrogen bylo senzitivnější než vyšetření hladin thyreoglobulinu při TSHT. Konkrétně ve studii fáze III, které se zúčastnilo 164 pacientů, se poměr detekce tkáně štítné žlázy po vyšetření hladiny thyreoglobulinu po podání přípravku Thyrogen pohybovala mezi 73–87 %, zatímco při vyšetření hladiny thyreoglobulinu u pacientů na TSHT byl tento poměr mezi 42–62 %, při stejných limitních hodnotách a srovnatelných referenčních standardech. Metastázy byly potvrzeny u 35 pacientů skenem po léčbě nebo biopsii mízních uzlin. U všech 35 pacientů byly hladiny přípravkem Thyrogen stimulovaného thyreoglobulinu nad 2 ng/ml, zatímco hladiny thyreoglobulinu u pacientů na TSHT byly nad 2 ng/ml u 79 % těchto pacientů. Předterapeutická stimulace Ve srovnávací studii zahrnující 60 zhodnotitelných pacientů, byly výsledky úspěšné ablace reziduální tkáně štítné žlázy pomocí 100 mCi/3,7 GBq (± 10%) dávky radioaktivního jódu u pacientů s karcinomem štítné žlázy po thyreoidektomii srovnatelné u pacientů léčených po vysazení hormonů štítné žlázy v porovnání s pacienty léčenými po aplikaci přípravku Thyrogen. Pacienti zahrnutí do studie byli dospělí (starší 18 let) s nově diagnostikovaným diferencovaným papilárním nebo folikulárním karcinomem štítné žlázy, včetně papilárně-folikulární varianty, charakterizovaným ve většině případů (54 ze 60) jako T1-T2, N0-N1, M0 (klasifikace TNM). Úspěch ablace zbytků štítné žlázy byl posuzován pomocí zobrazování s použitím radiojódu a testováním sérového thyroglobulinu za 8±1 měsíců po léčbě. Všech 28 pacientů (100 %), léčených po vysazení THST a všech 32 pacientů (100 %), léčených po podávání přípravku Thyrogen, buď nevykazovalo žádnou viditelnou adsorpci radiojódu v lůžku štítné žlázy nebo, pokud byla viditelná, byla adsorpce v lůžku štítné žlázy < 0,1% podané dávky aktivity radiojódu. Úspěch ablace zbytků štítné žlázy byl tedy posuzován podle kritéria přípravkem Thyrogen stimulované hladiny Tg v séru < 2 ng/ml osm měsíců po ablaci, avšak pouze u pacientů, u kterých byl negativní nález interferujících protilátek anti-Tg. Při použití tohoto Tg kritéria došlo u 18 pacientů z 21 (86 %) ve skupině po vysazení THST a u 23 pacientů z 24 (96 %) ve skupině po léčbě přípravkem Thyrogen k úspěšné ablaci zbytků štítné žlázy. Kvalita života byla po vysazení hormonů štítné žlázy významně snížená, zůstávala však stejná při obou dávkovacích režimech s přípravkem Thyrogen v obou indikacích. U pacientů, kteří dokončili úvodní studii, byla provedena následná studie; údaje jsou k dispozici pro 51 pacientů. Hlavním cílem následné studie bylo potvrdit stav ablace zbytků štítné žlázy s použitím statického zobrazování krku radiojódem se stimulací přípravkem Thyrogen po průměrné době 3,7 let (rozmezí od 3,4 do 4,4 let) od ablace radiojódem. Rovněž bylo provedeno testování thyroglobulinu po stimulaci přípravkem Thyrogen. Ablace byla u pacientů ještě považována za úspěšnou, pokud na snímku nebylo viditelné vychytávání v lůžku štítné žlázy nebo pokud viditelné bylo, ale bylo menší než 0,1 %. U všech pacientů, u kterých se mělo v úvodní studii za to, že u nich došlo k ablaci, byla ablace potvrzena v následné studii. Kromě toho nedošlo u žádného pacienta během následného období 3,7 let k definitivní rekurenci. U celkem 48 z 51 pacientů (94 %) nebyly nalezeny žádné známky recidivy karcinomu, u jednoho pacienta byla zjištěna možná rekurence karcinomu (ačkoliv nebylo zřejmé, zda se u tohoto pacienta jednalo o pravou rekurenci nebo o perzistentní tumor z místa onemocnění zaznamenaného na počátku původní studie) a 2 pacienty nebylo možné posuzovat. Celkově lze uvést, že v pivotní a následné studii nebyly dosažené výsledky zvýšení hladin TSH pro předterapeutickou stimulaci v kombinaci s radiojódem pro postchirurgickou ablaci reziduální tkáně štítné žlázy při podávání přípravku Thyrogen horší, než při vysazení hormonů štítné žlázy. Metodu ablace reziduální tkáně štítné žlázy u pacientů s různým typem karcinomu štítné žlázy, kterým byla provedena thyreoidektomie, porovnávaly dvě velké prospektivní randomizované studie, studie HiLo (Mallick) a studie ESTIMABL1 (Schlumberger). V obou studiích byli pacienti randomizováni do 1 ze 4 léčebných skupin: Thyrogen + 30 mCi 131 I, Thyrogen + 100 mCi 131 I, vysazení hormonů štítné žlázy + 30 mCi 131 I nebo vysazení hormonů štítné žlázy + 100 mCi 131 I. Pacienti byli vyhodnocováni o 8 měsíců později. Ve studii HiLo bylo randomizováno 438 pacientů (stádia nádoru T1-T3, Nx, N0 a N1, M0) ve 29 centrech. Podle vyhodnocení zobrazení radiojódem a stimulovaných hladin Tg (n=421) byla míra úspěšnosti ablace ve všech čtyřech léčebných skupinách přibližně 86 %. Všechny 95% konfidenční intervaly pro rozdíly byly v rozsahu ± 10 procentních bodů, což vypovídá především o noninferioritě nízké až vysoké aktivity radiojódu. Analýzy pacientů T3 a N1 ukázaly, že tyto podskupiny měly stejně dobrou míru úspěšnosti ablace, jako pacienti s nižším rizikem. Studie ESTIMABL1 randomizovala 752 pacientů s rakovinou štítné žlázy s nízkým rizikem (stádia nádoru pT1 < 1 cm a N1 nebo Nx, pT1 >1-2 cm a jakékoliv stádium N nebo pT2 N0, všichni pacienti s M0) ve 24 centrech. Na základě 684 pacientů, kteří byli vyhodnoceni, byla celková míra úspěšnosti ablace pomocí ultrazvuku krku a stimulovaných hladin Tg stanovena na 92 %, bez statisticky významného rozdílu mezi čtyřmi skupinami. Ve studii ESTIMABL1 bylo 726 (97 %) z původních 752 pacientů sledováno pro rekurenci onemocnění. Medián doby sledování byl 5,4 let (0,5 až 9,2 let). Níže uvedené tabulky poskytují informace o dlouhodobém sledování ve studiích ESTIMABL1 a HiLo Tabulka 1. Míra rekurence ve studii ESTIMABL1 u pacientů, kteří dostávali nízkou nebo vysokou dávku RAI a kterým byl podán přípravek Thyrogen nebo u kterých došlo k vysazení hormonů štítné žlázy (THW) Thyrogen (n=374) THW (n=378) Celkový počet pacientů s rekurencí (5,4 let) 7 (1,9%) 4 (1,1%) Nízká aktivita RAI (1,1 GBq) 5 (1,3%) 1 (0,3%) Vysoká aktivita RAI (3,7 GBq) 2 (0,5%) 3 (0,8%) Ve studii HiLo bylo sledováno 434 (99 %) z původních 438 pacientů pro rekurenci onemocnění. Medián doby sledování byl 6,5 roku (4,5 až 7,6 let). Tabulka 2. Míra rekurence ve studii HiLo u pacientů, kteří dostávali nízkou nebo vysokou dávku RAI Nízká aktivita dávky RAI(1,1 GBq) Vysoká aktivita dávky RAI(3,7 GBq) Celkový počet pacientů s rekurencí 11 10 Míra rekurence (3 roky) 1.5% 2.1% Míra rekurence (5 let) 2.1% 2.7% Míra rekurence (7 let) 5.9% 7.3% HR: 1,10 [95% CI 0,47 – 2,59]; p=0,83 Tabulka 3. Míra rekurence ve studii HiLo u pacientů, kterým byl podán přípravek Thyrogen nebo u kterých došlo k vysazení hormonů štítné žlázy Thyrogen Vysazení hormonů štítné žlázy(THW) Celkový počet pacientů s rekurencí 13 8 Míra rekurence (3 roky) 1,5% 2,1% Míra rekurence (5 let) 2,1% 2,7% Míra rekurence (7 let) 8,3% 5,0% HR: 1,62 [95% CI 0,67 – 3,91], p=0.28 Data o dlouhodobém sledování ze studií ESTIMABL1 a HiLo potvrdila podobné výsledky u pacientů ve všech čtyřech léčebných skupinách. V souhrnu tyto studie podporují účinnost nízké aktivity radiojódu plus thyrotropinu alfa (se sníženou expozicí radiaci). Dosažené výsledky pro předterapeutickou stimulaci nebyly v kombinaci s radiojódem pro postchirurgickou ablaci reziduální tkáně štítné žlázy při podávání thyrotropinu alfa horší, než při vysazení hormonů štítné žlázy.