LEDAGA 160MCG/G Gel

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga dusíkatého yperitu, ATC kód: L01AA05.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanismus účinku Chlormethin je bifunkční alkylační činidlo, které inhibuje rychle proliferující buňky. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku Ledaga byla hodnocena v randomizované, multicentrické, pro zkoušejícího zaslepené, aktivním komparátorem kontrolované klinické studii noninferiority (studie 201) u 260 dospělých pacientů s kožním T-buněčným lymfomem typu mycosis fungoides stadia IA (141), IB (115) a IIA (4), kteří dostali nejméně jednu předchozí léčbu zaměřenou na kůži. Předchozí léčby zahrnovaly topické kortikosteroidy, fototerapii, topický bexaroten a topický analog dusíkatého yperitu. Nebylo požadováno, aby pacienti byli refrakterní vůči předchozím terapiím nebo aby je netolerovali. Pacienti byli stratifikováni na základě stadia (IA vs. IB a IIA) a poté randomizováni buď do skupiny léčené přípravkem Ledaga (ekvivalent 0,02 % chlormethin-hydrochloridu) nebo komparátorem (mast s vazelínovým základem s obsahem 0,02 % chlormethin-hydrochloridu). Hodnocený léčivý přípravek se měl aplikovat topicky jednou denně po dobu 12 měsíců. Podávání mohlo být v případě kožních reakcí odloženo nebo prováděno v nižší frekvenci. Medián denní spotřeby přípravku Ledaga byl 1,8 g. Maximální individuální denní spotřeba v klinickém hodnocení byla 10,5 g gelu (tj. 2,1 mg chlormethin-hydrochloridu). Primárním cílovým parametrem hodnocení účinnosti ve studii 201 byl výskyt odpovědi podle Composite Assessment of Index Lesion Severity (CAILS). Vyhodnocení prováděl zaslepený hodnotitel. Odpověď byla definována jako přinejmenším 50% zlepšení výchozího skóre CAILS potvrzené při následné návštěvě nejméně o 4 týdny později. Úplná odpověď byla definována jako potvrzené skóre CAILS 0. Parciální odpověď byla definována jako přinejmenším 50% snížení výchozího skóre CAILS. Noninferiorita se považovala za prokázanou, pokud nižší mez 95% intervalu spolehlivosti okolo poměru výskytu odpovědí (Ledaga/komparátor) byla vyšší než nebo rovna 0,75. Skóre CAILS bylo upraveno odstraněním skóre pigmentace a zjednodušením stupnice elevace plaku. Jako hlavní sekundární cílový parametr hodnocení byli pacienti rovněž hodnoceni pomocí nástroje hodnocení váženého dle závažnosti (Severity Weighted Assessment Tool, SWAT), který byl založen na hodnocení všech lézí. Kritéria odpovědi byla stejná jako u CAILS. Účinnost byla hodnocena u populace s hodnotitelnou účinností (efficacy evaluable, EE), která představovala všech 185 pacientů, kteří byli léčeni nejméně 6 měsíců bez větší odchylky od protokolu [tabulka 1] a u všech zařazených pacientů (intent-to-treat, ITT), kteří představovali všech 260 randomizovaných pacientů. Tabulka 1 Výskyt odpovědi potvrzené pomocí CAILS a SWAT za 12 měsíců ve studii 201 (populace s hodnotitelnou účinností) Výskyt odpovědi (%) Poměr 95% CI Ledaga n=90 Komparátor n=95 Celková odpověď dle CAILS (CR+PR) 76,7 % 58,9 % 1,301 1,065–1,609 Úplná odpověď (CR) 18,9 % 14,7 % Částečná odpověď (PR) 57,8 % 44,2 % Celková odpověď dle SWAT (CR+PR) 63,3 % 55,8 % 1,135 0,893–1,448 Úplná odpověď (CR) 8,9 % 4,2 % Částečná odpověď (PR) 54,4 % 51,6 % CAILS = Composite Assessment of Index Lesion Severity; CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď; SWAT = Severity Weighted Assessment Tool. Poměr odpovědi a 95% intervalu spolehlivosti v populaci všech zařazených pacientů byl 1,226 (0,974-1,552) u CAILS a 1,017 (0,783–1,321) u SWAT, a proto byl konzistentní s poměrem v populaci s hodnotitelnou účinností jak pro celkové odpovědi dle CAILS, tak dle SWAT. Snížení průměrné hodnoty skóre CAILS bylo pozorováno již po 4 týdnech, přičemž během léčby byla pozorována další snížení. V populaci s hodnotitelnou účinností bylo procento pacientů, kteří dosáhli potvrzené odpovědi dle CAILS, mezi stadii nemoci IA (79,6 %) a IB–IIA (73,2 %) podobné. Výsledky v dalších sekundárních cílových parametrů hodnocení (odpověď v procentu postiženého povrchu těla, doba do první odpovědi potvrzené dle CAILS, trvání první odpovědi potvrzené dle CAILS a doba do progrese nemoci) byly u kritérií CAILS a SWAT konzistentní. Topické kortikosteroidy používal malý počet subjektů (6,3 %, 8/128) léčených přípravkem Ledaga. Bezpečnost současného používání přípravku Ledaga s topickými kortikosteroidy tak dosud nebyla stanovena. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ledaga u všech podskupin pediatrické populace s kožním T-buněčným lymfomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).