CAPRELSA 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX04 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Vandetanib je silným inhibitorem receptoru-2 vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR-2, též známého jako receptor s vazným místem pro kinázu [KDR]), receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) a RET tyrosin kináz.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Vandetanib je též sub-mikromolárním inhibitorem tyrosinkinázy pro vaskulární endoteliální receptor-3. Vandetanib inhibuje VEGF stimulovanou migraci endoteliálních buněk, proliferaci, přežívání a tvorbu nových buněk krevních cév v in vitro modelech angiogeneze. Vandetanib dále inhibuje epidermálním růstovým faktorem (EGF) stimulovanou receptorovou tyrozin kinázu v nádorových a endoteliálních buňkách. Vandetanib inhibuje na EGFR závislou proliferaci a přežívání buněk in vitro. Vandetanib inhibuje jak divoký typ, tak většinu mutovaných aktivovaných forem RET a významně inhibuje proliferaci buněčných linií MTC in vitro. Podávání vandetanibu v podmínkách in vivo snižuje angiogenezi indukovanou buňkami nádoru, permeabilitu nádorových cév, hustotu nádorových mikrokapilár a inhibuje růst nádoru u celé řady lidských modelů štěpu u athymických myší. Vandetanib též inhibuje růst nádorového štěpu MTC in vivo. Přesný mechanismus účinku vandetanibu u lokálně pokročilého nebo metastazujícího MTC není znám. Klinická účinnost u dospělých Klinická data u MTC Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie kontrolovaná placebem (studie 58) byla provedena za účelem průkazu bezpečnosti a účinnosti vandetanibu 300 mg ve srovnání s placebem. Studie zahrnovala 331 pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím MTC. Zařazeni byli pouze pacienti s CTN ≥ 500 pg/ml (konvenční jednotky) nebo ≥ 146,3 pmol/l (standardizované mezinárodní jednotky). Z pacientů zařazených do studie mělo 10 pacientů v rameni s vandetanibem a 4 pacienti v rameni s placebem (4 % všech pacientů) performance status podle Světové zdravotnické organizace (WHO PS) ≥ 2 a 28 pacientů (12,1 %) v rameni s vandetanibem a 10 (10,1 %) v rameni s placebem mělo srdeční poruchu. Srdeční porucha byla definována jako pacienti s anamnézou kardiovaskulární abnormality. Primárním cílovým parametrem této studie bylo prokázat zlepšení v parametru přežití bez progrese (PFS) v rameni s vandetanibem ve srovnání s placebem. Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení celkového výskytu objektivní odpovědi (ORR), výskytu kontroly nemoci (DCR) definované jako, částečná odpověď (PR) nebo kompletní odpověď (CR) nebo stabilní nemoc (SD) po dobu nejméně 24 týdnů, trvání odpovědi (DOR), čas do zhoršení bolesti na podkladě stručné příručky bolesti (BPI) ve škále nejhorší bolesti a celkové přežití (OS). Primární cílový parametr PFS, ORR a DCR byly vyhodnocovány centrálním nezávislým zaslepeným posouzením obrazových dat. Jako sekundární cílový parametr byla hodnocena i biochemická odpověď na vandetanib ve srovnání s placebem měřením CTN a CEA. Pacienti byli léčeni vandetanibem nebo placebem až do doby, kdy došlo k objektivní progresi nemoci. Když došlo, podle posouzení řešitele, k objektivní progresi nemoci, pacient byl vyřazen ze zaslepené studijní léčby a byla mu nabídnuta možnost podávání vandetanibu v otevřené fázi studie. V důsledku nežádoucích účinků přerušilo léčbu 28 z 231 pacientů (12,1 %) v rameni s vandetanibem a 3 z 99 (3,0 %) v rameni s placebem. Čtrnáct z 28 pacientů (50 %), kteří ukončili léčbu vandetanibem pro nežádoucí účinek, přerušilo léčbu bez snížení dávky. Pět pacientů ze šesti (83 %) se středně těžkým selháním ledvin léčených vandetanibem mělo sníženou dávku na 200 mg v důsledku nežádoucího účinku; u jednoho pacienta bylo nutné snížit dávku na 100 mg. Výsledky primární analýzy PFS prokázaly statisticky významné zlepšení PFS u pacientů randomizovaných do ramene s vandetanibem ve srovnání s placebem [poměr rizik (HR) = 0,46; 95% interval spolehlivosti (CI) = 0,31–0,69; p=0,0001]. Nebyl dosažen medián PFS u pacientů randomizovaných do ramene s vandetanibem; ovšem na podkladě statistického modelování dat pozorovaných až do 43. percentilu je predikovaná hodnota mediánu PFS 30,5 měsíce a při 95% intervalu spolehlivosti 25,5 až 36,5 měsíce. Medián PFS u pacientů randomizovaných do ramene s placebem byl 19,3 měsíce. U pacientů randomizovaných do ramene s vandetanibem byl po 12 měsících podíl pacientů žijících a bez progrese 192 (83 %) a v rameni s placebem 63 (63 %). V rameni s vandetanibem celkem progredovalo 73 (32 %) pacientů; 64 (28 %) progresí podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) a 9 (4 %) zemřelo bez známek progrese. Zbývajících 158 pacientů (68 %) bylo v analýze PFS cenzurováno. V rameni s placebem celkově progredovalo 51 (51 %) pacientů; 46 (46 %) progresí RECIST a 5 (5 %) zemřelo bez známek progrese. Zbývajících 49 pacientů (49 %) bylo v analýze PFS cenzurováno. Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka PFS měsíce 0 6 12 18 24 30 36 n-vandetanib 231 196 169 140 40 1 0 n-placebo 100 71 57 45 13 0 0 vandetanib 300 mg, placebo, osa-y = PFS, osa-x = čas v měsících, n-vandetanib = PFS n Medián PFS HR 95% CI hodnota p Vandetanib 300 mg 73/231 (32 %) Nebylo dosaženo (předpověď30,5 měsíce) 0,46 0,31; 0,69 0,0001 Placebo 51/100 (51 %) 19,3 měsíce počet rizikových pacientů vandetanib, n-placebo = počet rizikových pacientů placebo HR = 0,46, 95% CI (0,36-0,69), p=0,0001 Stav přežití a medián konečného celkového přežití (81,6 měsíců v rameni s vandetanibem a 80,4 měsíců v rameni s placebem) byly podobné v obou léčebných ramenech. Nebyl statisticky významný rozdíl v konečném parametru OS (HR 0,99; 95,002% CI 0,72, 1,38; p=0,9750). Výsledky mají být interpretovány s opatrností vzhledem k vysokému procentu pacientů v rameni s placebem převáděných do ramene s vandetanibem [79,0 % (79/100) pacientů]. Většina (95 % pacientů) mělo metastazující onemocnění. Čtrnáct pacientů léčených vandetanibem a tři pacienti, kterým bylo podáváno placebo, mělo pouze neresekovatelné lokálně pokročilé onemocnění. Existují pouze omezené údaje o použití vandetanibu u pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým onemocněním bez metastáz. Statisticky významná výhoda byla pozorována v rameni s vandetanibem v sekundárních cílových parametrech výskyt odpovědi, výskyt kontroly nemoci a biochemická odpověď. Tabulka 3: Souhrn klíčových údajů účinnosti ve studii 58 Vandetanib 300 mg 104/231 45 % Placebo 13/100 13 % DCR a n Výskyt odpovědi OR b 95% CI Hodnota p Vandetanib 300 mg 200/231 87 % 2,64 1,48; 4,69 0,001 Placebo 71/100 71 % CTN ODPOVĚĎ n Výskyt odpovědi OR b 95% CI Hodnota p Vandetanib 300 mg 160/231 69 %72,9 26,2; 303,2 < 0,0001 Placebo 3/100 3 % ODPOVĚĎ CEA n Výskyt odpovědi OR b 95% CI Hodnota p Vandetanib 300 mg 119/231 52 % 52,0 16,0; 320,3 < 0,0001 Placebo 2/100 2 % ORR a n Výskyt odpovědi OR b 95% CI Hodnota p 5,48 2,99; 10,79 < 0,0001 Vandetanib 300 mg 116/231 81,6 měsíců Placebo 52/100 80,4 měsíců CELKOVÉ PŘEŽITÍ n Medián OS HR c 95% CI Hodnota p 0,99 0,72; 1,38 0,9750 a Celkový výskyt odpovědi = kompletní + nekompletní odpověď. Výskyt kontroly nemoci = výskyt odpovědi + stabilní nemoc po 24 týdnech. Intent-to-treat (ITT) analýza zahrnuje pacienty, kterým byl podáván vandetanib v otevřené fázi studie předtím, než byla progrese stanovena centrálním posouzením. b OR = poměr šancí. Hodnota > 1 upřednostňuje vandetanib. Analýza byla provedena za použití logistického regresního modelu s léčbou jako jediným faktorem. n = počet příhod/počet randomizovaných pacientů. c HR = poměr rizik. Hodnota < 1 upřednostňuje vandetanib. Analýza byla provedena za použití log-rank testu s léčbou jako jediným faktorem. Statisticky významná výhoda byla pozorována u vandetanibu v sekundárním cílovém parametru času do zhoršení bolesti (odvozen od složeného cílového parametru za použití nejhoršího skóre bolesti v BPI a použití opioidů k analgezii hlášených pacientem) (vandetanib 49 %, placebo 57 %, HR 0,61; 97,5% CI (0,43–0,87, p < 0,006: 8 proti 3 měsíce). Neexistují statisticky významné rozdíly pozorované v exploratorním cílovém parametru průjem (hlášen jako frekvence stolic). Stav mutace RET Reanalýza stavu mutace RET ve studii 58 Ve studii 58 byla mutace RET iniciálně určována za použití metody polymerázové řetězové reakce (PCR) založené na metodě amplifikace refraktorního mutačního systému (ARMS) mutace M918T a přímého sekvenování DNA pro mutace v exonech 10, 11, 13, 14, 15 a 16 (místo mutace M918T) u všech sporadických pacientů, kde byla dostupná DNA (297/298). Pro reanalýzu vzorků bez mutace M918T byly sekvence RET obohaceny pomocí vlastního činidla Agilent SureSelect a sekvenovány na sekvenátoru Illumina. Zpracování dat a automatizované stanovení RET variant byly prováděny pomocí série programů Broad Genome Analysis ToolKit (GATK) s manuálním zajištěním všech problematických případů pomocí softwaru Broad Integrative Genomics Viewer (IGV). Původně nebyla u 79 pacientů identifikována žádná mutace M918T. Z těchto 79 pacientů mělo 69 pacientů dostatečný vzorek tkáně k provedení post-hoc reanalýzy stavu mutace RET na základě nových dostupných analýz. Většina pacientů byla reklasifikována jako pacienti s mutací RET (52/69) a u 17/69 pacientů nebyla zjištěna žádná mutace RET (M918T nebo jiná) (11 léčených vandetanibem a 6 placebem). Pacienti reklasifikováni jako pacienti s mutací RET (n=52) byli sdruženi se 187 pacienty, kteří byli původně identifikováni jako pacienti s mutací RET, což vedlo k celkovému počtu 239 pacientů s mutací RET (172 léčeno vandetanibem a 67 léčeno placebem). Výsledky byly založeny na zaslepené centrální kontrole obrazových dat. Tabulka 4: Cílové parametry účinnosti u pacientů s mutací RET Cílový parametr účinnosti (vandetanib vs. placebo) Pacienti s mutací RET (n=239) Objektivní výskyt odpovědi 51,7 % vs. 14,9 % Cílový parametr účinnosti PFS HR (95%) interval spolehlivosti 0,46 (0,29; 0,74) 2letý výskyt PFS 55,7 % vs. 40,1 % Klinická účinnost u pediatrických pacientů Otevřená jednoramenná monocentrická studie fáze I/II (studie IRUSZACT0098) hodnotila aktivitu vandetanibu u 16 pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo dědičným metastazujícím MTC. Charakteristiky pacientů při vstupu do studie byly následující: průměrný věk 14,2 let (rozmezí 9–17 let); 50 % žen; 50 % mužů; 93,8 % běloši; 26,7 % Hispánci a 6,3 % černoši. Většina pacientů (81,3 %) podstoupila před vstupem do studie částečnou nebo úplnou tyroidektomii. Počáteční dávka vandetanibu byla 100 mg/m 2 /den u všech pacientů s výjimkou jednoho, u kterého byla počáteční dávka 150 mg/m 2 /den. Poté, co byl první nebo druhý cyklus léčby dobře snášen (1 cyklus = 28 dní), pokračovali zbývající pacienti s dávkou 100 mg/m 2 . Primární kritérium účinnosti bylo ORR podle RESIST v 1,0. Výskyt objektivních léčebných odpovědí byl 43,8 %, z nich všechny byly odpověďmi částečnými. 31,3 % pacientů mělo onemocnění stabilní po dobu alespoň 8 týdnů. Výskyt kontroly onemocnění včetně nejlepší odpovědi nebo stabilního onemocnění > 24 týdnů byl 75,0 %. V této studii nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku Caprelsa u pacientů ve věku 5–8 let.