CAPVAXIVE Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, pneumokokové vakcíny, ATC kód: J07AL02 Mechanismus účinku Vakcína Capvaxive obsahuje 21 pneumokokových kapsulárních polysacharidů z bakterie Streptococcus pneumoniae (3, 6A, 7F, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 15A, deOAc15B, 16F, 17F, 19A, 20A, 22F, 23A, 23B, 24F, 31, 33F, and 35B), o nichž je známo, že u dospělých přispívají k patogenitě pneumokoků.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Každý sérotyp aktivovaného polysacharidu je individuálně navázán na nosný protein (CRM 197 ), přičemž vyvolává protilátky, které usnadňují opsonizaci, fagocytózu a usmrcování pneumokoků, čímž chrání proti pneumokokovému onemocnění. Vakcína Capvaxive vyvolává imunitní odpověď závislou na T-lymfocytech. Pomocné T-lymfocyty specifické proti nosnému proteinu podporují specificitu, funkcionalitu a zrání sérotypově specifických B-lymfocytů. Imunitní odpovědi po přirozené expozici bakterii Streptococcus pneumoniae nebo po podání pneumokokové vakcíny lze stanovit měřením odpovědí v podobě opsonofagocytární aktivity (OPA), s cílem vyhodnotit funkční protilátky schopné opsonizovat pneumokokové kapsulární polysacharidy k jejich prezentaci fagocytujícím buňkám, jež je mají pohltit a následně usmrtit. Odpovědi OPA se považují za důležité zástupné imunologické měřítko ochrany proti pneumokokovému onemocnění u dospělých. Specifické prahové hodnoty, které korelují s ochranou u dospělých, nebyly definovány. Existuje pozitivní korelace mezi odpověďmi OPA a odpověďmi antikapsulárního imunoglobulinu G (IgG). Sérotypově specifické imunitní odpovědi (OPA a IgG) na 21 sérotypů obsažených ve vakcíně Capvaxive a na zkříženě reaktivní sérotyp 15B byly měřeny pomocí validovaného multiplexního opsonofagocytárního stanovení (MOPA) a stanovení pneumokokové elektrochemiluminescence (Pn ECL). Sérotyp 15C představuje imunitní odpověď na polysacharid deOAc15B, protože molekulární struktury deOAc15B a 15C jsou podobné. Klinická účinnost a bezpečnost Zkušenosti z klinických hodnocení u jedinců ve věku 18 let a starších Šest klinických studií fáze 3 (Protokol 003, Protokol 004, Protokol 005, Protokol 006, Protokol 007 a Protokol 010) uskutečněných v zemích Severní a Jižní Ameriky, Evropě, tichomořské Asii a v Africe hodnotilo imunogenitu vakcíny Capvaxive u 8 369 jedinců ve věku 18 let a starších, z nichž 5 450 dostalo vakcínu Capvaxive. Účastníci zařazení do studií fáze 3 zahrnovali dospělé z různých věkových skupin; přibližně 32 % bylo ve věku 18 až 49 let, 32 % bylo ve věku 50 až 64 let, 29 % bylo ve věku 65 až 74 let a 8 % bylo ve věku 75 let a více. 14 % z očkovaných předtím dostalo pneumokokové vakcíny, 33 % mělo rizikové faktory pneumokokového onemocnění (např. alkoholismus, chronické onemocnění srdce, chronické onemocnění jater, chronické onemocnění plic včetně astmatu, diabetes mellitus, poruchy ledvin, kouření) a přibližně 4 % byli dospělí s infekcí virem HIV, což je spojeno s vysokým rizikem pneumokokového onemocnění. V každé studii byla imunogenita hodnocena sérotypově specifickými odpověďmi OPA a IgG 1 měsíc po očkování. Klinická hodnocení uskutečněná u dospělých dosud neočkovaných pneumokokovou vakcínou Účinnost vakcíny Capvaxive u dospělých proti invazivnímu pneumokokovému onemocnění a pneumonii byla hodnocena na základě komparativní imunogenity oproti schválené pneumokokové vakcíně (20valentní konjugovaná pneumokoková vakcína (PCV20) a PPSV23). Protokol 003 Ve dvojitě zaslepené studii bylo 2 362 jedinců ve věku 50 let a starších dosud neočkovaných pneumokokovou vakcínou randomizováno buď do skupiny, které se podala vakcína Capvaxive, nebo do skupiny, které se podala PCV20. Imunitní odpověď podle hodnocení pomocí podílu hodnot geometrických průměrů titrů (GMT) (Capvaxive/PCV20) je uvedena v tabulce 2. Vakcína Capvaxive splnila předem definovaná statistická kritéria noninferiority v porovnání s PCV20 pro 10 sérotypů obsažených v obou vakcínách dle hodnocení pomocí podílu hodnot geometrických průměrů titrů (GMT) (Capvaxive/PCV20), kde statistická kritéria noninferiority byla splněna, pokud dolní hranice dvoustranného 95% intervalu spolehlivosti (CI) byly > 0,5. Vakcína Capvaxive splnila předem definovaná statistická kritéria noninferiority v porovnání s PCV20 pro všech 11 dalších sérotypů ve vakcíně Capvaxive kromě jednoho (15C), a to podle hodnocení poměru GMT (Capvaxive/PCV20), kde statistická kritéria noninferiority byla splněna, pokud dolní hranice dvoustranného 95% CI byly > 2,0 (viz tabulka 2). Tabulka 2: Sérotypově specifické GMT OPA u jedinců ve věku ≥ 50 let dosud neočkovaných pneumokokovou vakcínou (Protokol 003) Pneumokokový sérotyp Capvaxive(N=1 179) PCV20(N=1 177) Poměr GMT* (Capvaxive/PCV20)(95% CI)* n GMT* n GMT* 10 společných sérotypů † 3 1 154 274,0 1 161 176,7 1,55 (1,40, 1,72) 6A 1 148 2 302,0 1 153 2 972,5 0,77 (0,68, 0,88) 7F 1 152 3 637,4 1 158 3 429,9 1,06 (0,95, 1,18) 8 1 155 2 501,3 1 158 1 811,1 1,38 (1,25, 1,53) 10A 1 161 3 893,4 1 159 4 678,0 0,83 (0,75, 0,93) 11A 1 145 3 232,6 1 150 2 092,8 1,54 (1,39, 1,72) 12F 1 160 2 641,2 1 161 2 499,6 1,06 (0,92, 1,21) 19A 1 159 2 136,1 1 162 2 817,8 0,76 (0,69, 0,84) 22F 1 147 3 874,5 1 154 4 770,1 0,81 (0,72, 0,92) 33F 1 154 13 558,9 1 157 11 742,1 1,15 (1,01, 1,32) 11 dalších sérotypů ve vakcíně Capvaxive ‡ 9N 1 147 7 470,7 1 150 1 640,4 4,55 (4,12, 5,04) 15A 1 107 5 237,2 1 102 1 589,0 3,30 (2,91, 3,74) 15C 1 153 4 216,2 1 158 2 072,3 2,03 (1,77, 2,34) 16F 1 151 4 868,2 1 153 846,3 5,75 (5,16, 6,41) 17F 1 148 7 764,9 1 156 460,4 16,86 (14,90, 19,09) 20A 1 161 6 099,2 1 155 631,1 9,66 (8,66, 10,79) 23A 1 132 3 737,2 1 104 461,5 8,10 (6,86, 9,55) 23B 1 160 1 082,5 1 160 107,3 10,09 (8,48, 12,00) 24F 1 153 2 728,6 1 130 70,5 38,71 (33,87, 44,25) 31 1 153 3 132,5 1 154 144,4 21,69 (18,68, 25,18) 35B 1 153 8527,8 1 159 1 383,0 6,17 (5,59, 6,80) Zkříženě reaktivní sérotyp 15B 1 140 4 400,6 1 141 4 640,0 0,95 (0,84, 1,07) * GMT, poměr GMT a 95% CI byly odhadnuty z omezeného modelu analýzy longitudinálních dat. † Kritéria noninferiority byla splněna, pokud dolní hranice dvoustranného 95% CI pro odhadovaný poměr GMT (Capvaxive/PCV20) byla > 0,5. ‡ Kritéria superiority byla splněna, pokud dolní hranice dvoustranného 95% CI pro odhadovaný poměr GMT (Capvaxive/PCV20) byla > 2,0. N=Počet randomizovaných a očkovaných jedinců; n=Počet jedinců přispěvších k analýze. Vakcína Capvaxive splnila kritéria superiority vůči vakcíně PCV20 pro 10 z dalších 11 sérotypů (kromě 15C) obsažených ve vakcíně Capvaxive podle hodnocení pomocí podílu jedinců, kteří 1 měsíc po očkování dosáhli ≥ 4násobného vzestupu odpovědí OPA z hodnot před očkováním. Kritérium superiority bylo definováno jako rozdíl mezi vakcínou Capvaxive a vakcínou PCV20 ve výši > 10 procentních bodů. Přenesení imunologických údajů u jedinců ve věku 18 až 49 let dosud neočkovaných pneumokokovou vakcínou Ve dvojitě zaslepené studii byli pneumokokovou vakcínou dosud neočkovaní jedinci ve věku 18 až 49 let randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny, jež byla očkována vakcínou Capvaxive (N=200), nebo do skupiny, jež byla očkována vakcínou PCV20 (N=100). Skupina ve věku 18 až 49 let, jež byla očkována vakcínou Capvaxive (N=200), byla porovnána se skupinou ve věku 50 až 64 let (N=589), která rovněž byla očkována vakcínou Capvaxive, s cílem vyhodnotit odpovědi OPA. U vakcíny Capvaxive byla úspěšně přenesena sérotypově specifická imunitní odpověď na všech 21 sérotypů obsažených ve vakcíně u jedinců ve věku 18 až 49 let na jedince ve věku 50 až 64 let, protože dolní hranice dvoustranného 95% CI u poměru GMT pro každý sérotyp byla > 0,5 (viz tabulka 3). Tabulka 3: Porovnání sérotypově specifických GMT OPA u jedinců dosud neočkovaných pneumokokovou vakcínou ve věku 18 až 49 let s jedinci ve věku 50 až 64 let, kteří byli očkováni vakcínou Capvaxive (Protokol 003) Pneumokokový sérotyp 18 až 49 let (N=200) 50 až 64 let (N=589) Poměr GMT* † (18 až 49 let/50 až 64 let)(95% CI)* n GMT n GMT 3 194 308,6 572 282,7 1,09 (0,90, 1,33) 6A 196 5 289,6 569 2 572,9 2,06 (1,61, 2,62) 7F 198 6 447,2 571 4 278,8 1,51 (1,23, 1,84) 8 197 4 516,0 571 3 004,7 1,50 (1,26, 1,79) 9N 197 17 283,2 570 8 791,4 1,97 (1,59, 2,43) 10A 197 6 808,1 575 4 382,6 1,55 (1,26, 1,92) 11A 196 5 871,6 564 3 785,8 1,55 (1,26, 1,91) 12F 196 6 150,4 574 3 561,2 1,73 (1,37, 2,17) 15A 184 11 319,2 550 5 901,2 1,92 (1,55, 2,37) 15C 195 10 194,0 570 5 708,0 1,79 (1,36, 2,35) 16F 193 8 877,0 571 5 720,0 1,55 (1,26, 1,91) 17F 194 16 070,6 568 10 068,0 1,60 (1,26, 2,02) 19A 198 2 773,2 574 2 374,6 1,17 (0,97, 1,40) 20A 197 13 150,0 575 7 562,7 1,74 (1,39, 2,18) 22F 198 9 299,6 568 4 683,6 1,99 (1,58, 2,49) 23A 192 8 848,7 561 4 739,5 1,87 (1,43, 2,44) 23B 198 2 140,1 575 1 420,9 1,51 (1,11, 2,04) 24F 197 4 137,6 570 3 047,2 1,36 (1,10, 1,67) 31 195 8 005,6 570 3 820,7 2,10 (1,63, 2,69) 33F 197 34 805,5 570 17 607,4 1,98 (1,52, 2,57) 35B 198 13 933,4 573 9 053,9 1,54 (1,26, 1,87) * GMT, poměr GMT a 95% CI byly odhadnuty z modelu analýzy longitudinálních dat. † Závěr o přenesení imunologických údajů byl založen na dolní hranici 95% CI odhadnutého poměru GMT (18 až 49 let/50 až 64 let) ve výši > 0,5. N=Počet randomizovaných a očkovaných jedinců; n=Počet jedinců přispěvších k analýze. Protokol 010 Ve dvojitě zaslepené studii bylo 1 484 pneumokokovou vakcínou dosud neočkovaných jedinců ve věku 50 let a starší randomizováno buď do skupiny, jež byla očkována vakcínou Capvaxive, nebo do skupiny, jež byla očkována vakcínou PPSV23; 46 % účastníků bylo ve věku 50 až 64 let, 54 % bylo ve věku 65 let a starších, přičemž 10 % bylo ve věku 75 let a starších. Imunitní odpověď podle hodnocení pomocí podílu hodnot geometrických průměrů titrů (GMT) (Capvaxive/PPSV23) je uvedena v tabulce 4. Vakcína Capvaxive splnila předem definovaná statistická kritéria noninferiority v porovnání s vakcínou PPSV23 pro 12 sérotypů obsažených v obou vakcínách dle hodnocení pomocí poměru geometrické střední hodnoty titru (GMT) (Capvaxive/PPSV23), kde statistická kritéria noninferiority byla splněna, pokud dolní hranice dvoustranného 95% CI byly > 0,5. Vakcína Capvaxive splnila předem definovaná statistická kritéria superiority v porovnání s vakcínou PPSV23 pro dalších 9 sérotypů obsažených ve vakcíně Capvaxive dle hodnocení poměrem GMT (Capvaxive/PPSV23), kde statistická kritéria superiority byla splněna, pokud dolní hranice dvoustranného 95% CI byla > 2,0 (viz tabulka 4). Tabulka 4: Sérotypově specifické GMT OPA u jedinců ve věku ≥ 50 let dosud neočkovaných pneumokokovou vakcínou (Protokol 010) Pneumokokový sérotyp Capvaxive(N=739) PPSV 23(N=741) Poměr GMT* (Capvaxive/PPSV 23)(95% CI)* n GMT* n GMT* 12 společných sérotypů † 3 725 230,4 729 211,5 1,09 (0,96, 1,23) 7F 729 4 876,7 732 3 314,6 1,47 (1,29, 1,68) 8 730 3 379,6 733 2 882,1 1,17 (1,04, 1,32) 9N 728 7 346,6 729 6 545,9 1,12 (1,00, 1,26) 10A 725 4 382,9 726 2 818,7 1,55 (1,37, 1,77) 11A 728 3 711,1 729 1 809,7 2,05 (1,82, 2,31) 12F 728 3 031,8 732 1 854,9 1,63 (1,40, 1,90) 17F 722 8 215,7 730 4 060,5 2,02 (1,77, 2,31) 19A 731 2 670,0 732 1 879,9 1,42 (1,26, 1,60) 20A 730 6 966,1 733 4 208,4 1,66 (1,46, 1,88) 22F 725 4 724,1 728 3 084,9 1,53 (1,34, 1,75) 33F 727 15 497,3 731 17 483,0 0,89 (0,76, 1,04) 9 dalších sérotypů ve vakcíně Capvaxive ‡ 6A 729 3 193,9 730 964,0 3,31 (2,84, 3,87) 15A 715 6 746,5 703 1 462,1 4,61 (3,99, 5,33) 15C 729 7 604,8 730 2 605,0 2,92 (2,50, 3,42) 16F 726 6 675,4 723 1 482,2 4,50 (3,99, 5,09) 23A 711 4 804,2 690 837,2 5,74 (4,81, 6,85) 23B 730 2 252,6 726 137,2 16,42 (13,46, 20,03) 24F 723 4 568,0 705 1 346,7 3,39 (2,97, 3,87) 31 730 5 040,7 731 423,9 11,89 (10,16, 13,91) 35B 728 10 707,5 732 1 735,0 6,17 (5,54, 6,87) Zkříženě reaktivní sérotyp 15B 716 5 157,3 727 3 243,2 1,59 (1,37, 1,85) * GMT, poměr GMT a 95% CI byly odhadnuty z omezeného modelu analýzy longitudinálních dat. † Kritéria noninferiority byla splněna, pokud dolní hranice dvoustranného 95% CI pro odhadovaný poměr GMT (Capvaxive/PPSV23) byla > 0,5. ‡ Kritéria superiority byla splněna, pokud dolní hranice dvoustranného 95% CI pro odhadovaný poměr GMT (Capvaxive/PPSV23) byla > 2,0. N=Počet randomizovaných a očkovaných jedinců; n=Počet jedinců přispěvších k analýze. Vakcína Capvaxive splnila superioritu v porovnání s vakcínou PPSV23 pro 8 z dalších 9 sérotypů (kromě 15C) obsažených ve vakcíně Capvaxive podle hodnocení pomocí podílu jedinců, kteří 1 měsíc po očkování dosáhli ≥ 4násobného vzestupu odpovědí OPA z hodnot před očkováním. Kritérium superiority bylo definováno jako rozdíl mezi vakcínou Capvaxive a vakcínou PPSV23 ve výši > 10 procentních bodů. Klinická hodnocení u dospělých s předchozí vakcinací pneumokokovou vakcínou Protokol 006 Popisná studie fáze 3 zahrnovala jedince ve věku ≥ 50 let, kteří nejméně 1 rok před vstupem do studie byli očkováni jinými pneumokokovými vakcínami. Subjekty byly randomizovány do skupiny očkované vakcínou Capvaxive nebo do skupiny očkované jinou pneumokokovou vakcínou. Ve všech 3 kohortách byla podle hodnocení sérotypově specifickými GMT OPA vakcína Capvaxive imunogenní pro všech 21 sérotypů obsažených ve vakcíně. GMT OPA byly mezi oběma očkovanými skupinami pro společné sérotypy obecně srovnatelné a pro další sérotypy obsažené pouze ve vakcíně Capvaxive byly vyšší ve skupině očkované vakcínou Capvaxive. Zvláštní populace Dospělí s virem HIV Protokol 007 Ve dvojitě zaslepené studii bylo 313 dospělých s infekcí virem HIV, s očkováním proti pneumokokům v anamnéze nebo bez něj, randomizováno v poměru 1:1 buď do skupiny očkované vakcínou Capvaxive následovanou o 8 týdnů později placebem, nebo vakcínou PCV15 následovanou o 8 týdnů později vakcínou PPSV23 (PCV15+PPSV23). Při screeningu mělo 6,7 % z očkovaných účastníků počty T- lymfocytů CD4+ ≥ 50 až < 350 buněk/µl, 18,6 % počty T-lymfocytů CD4+ ≥ 350 až < 500 buněk/µl a 74,7 % mělo počty T-lymfocytů CD4+ ≥ 500 buněk/µl; 83 % měla nedetekovatelnou virovou nálož virem HIV (< 20 kopií/ml). Vakcína Capvaxive byla imunogenní pro všech 21 sérotypů obsažených ve vakcíně, což bylo 1 měsíc po očkování vakcínou Capvaxive stanoveno pomocí sérově specifických GMT OPA. Vakcína Capvaxive vyvolávala imunitní odpovědi, které byly obecně srovnatelné s vakcínami PCV15+PPSV23 pro 13 společných sérotypů a vyšší pro 8 sérotypů, které byly ve vakcíně Capvaxive dodatečné, podle hodnocení GMT OPA 1 měsíc po očkování vakcínou Capvaxive a 1 měsíc po očkování vakcínami PCV15+PPSV23. Dospělí se zvýšeným rizikem pneumokokového onemocnění Protokol 008 Ve dvojitě zaslepené studii bylo 518 jedinců ve věku 18 až 64 let s jedním nebo více předem specifikovanými chronickými onemocněními, o kterých je známo, že zvyšují riziko pneumokokového onemocnění (diabetes mellitus, chronické srdeční onemocnění, chronické onemocnění ledvin, chronické onemocnění jater, nebo chronické onemocnění plic), randomizováno v poměru 3:1 k podání buď vakcíny Capvaxive následovanou o 8 týdnů později placebem, nebo vakcíny PCV15 následovanou o 8 týdnů později vakcínou PPSV23 (PCV15+PPSV23). Účastnící studie v minulosti nebyli očkováni žádnými pneumokokovými vakcínami, kromě běžných dětských PCV vakcín. Vakcína Capvaxive byla imunogenní pro všech 21 sérotypů obsažených ve vakcíně, což bylo 1 měsíc po očkování vakcínou Capvaxive stanoveno pomocí sérově specifických GMT OPA. Vakcína Capvaxive vyvolávala imunitní odpovědi, které byly obecně srovnatelné s vakcínami PCV15+PPSV23 pro 13 společných sérotypů a vyšší pro 8 sérotypů specifických pro vakcínu Capvaxive, podle hodnocení GMT OPA 1 měsíc po očkování vakcínou Capvaxive a 1 měsíc po očkování vakcínami PCV15+PPSV23. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Capvaxive u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při prevenci onemocnění vyvolávaného bakterií Streptococcus pneumoniae (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).