XOANACYL 1G Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: všechny ostatní terapeutické přípravky; léčivé přípravky k léčbě hyperkalemie a hyperfosfatemie, ATC kód: V03AE08 Mechanismus účinku Tento léčivý přípravek obsahuje jako léčivou látku koordinační komplex ferrum(III)-citrátu, který byl speciálně navržen tak, aby měl velký povrch a definovaný molární poměr kationtu železitého a citrátu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Velký povrch koordinačního komplexu ferrum(III)-citrátu má vliv na rozpustnost kationtu železitého při fyziologickém pH a umožňuje vstřebávání části kationtu železitého a jeho dodávání do metabolické cesty. Koordinační komplex ferrum(III)-citrátu má dvojí mechanismus účinku. Jeden je spojen s poskytováním zdroje kationtu železitého a druhý je spojen se snižováním absorpce fosforu. Dvojí mechanismus účinku má přímý dopad na snížení funkčně aktivního intaktního fibroblastového růstového faktoru 23 (iFGF-23). Po perorálním podání se rozpustný kationt železitý v gastrointestinálním traktu redukuje z železité na železnatou formu pomocí reduktázy (ferric reductase). Po přenosu pomocí enterocytů do krve v ní oxidovaný kationt železitý cirkuluje, naváže se na plazmatickou bílkovinu transferin a může být začleněn do hemoglobinu. Neabsorbovaná část komplexu v gastrointestinálním traktu reaguje s fosfáty z potravy, což vede k vysrážení fosfátu ve formě fosforečnanového komplexu ferrum(III)-citrátu. Tato sloučenina je nerozpustná a vylučuje se stolicí, čímž se sníží obsah fosforečnanů, který se vstřebává z gastrointestinálního traktu. Navázáním fosforečnanů v gastrointestinálním traktu a snížením jejich absorpce snižuje koordinační komplex ferrum(III)-citrátu hladiny fosforu v séru. Po vstřebání se v tkáních citrát přemění na bikarbonát. Klinická účinnost Na podporu účinnosti koordinačního komplexu ferrum(III)-citrátu v léčbě souběžného nedostatku železa a zvýšené hladiny fosforu v séru u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin byly provedeny tři pivotní klinické studie. Dvě studie byly provedeny u pacientů s chronickým onemocněním ledvin nezávislých na dialýze a jedna studie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin závislých na dialýze. Studie 1 (KRX-0502-204) Celkem 149 pacientů s chronickým selháním ledvin nezávislých na dialýze s anémií z nedostatku železa (hemoglobin > 9,0 a < 12,0 g/dl [> 5,6 a < 7,5 mmol/l], feritin v séru ≤ 300 ng/ml, saturace transferinu [TSAT] ≤ 30 %, feritin v séru ≤ 300 ng/ml) a zvýšený fosfor v séru (≥ 4 a < 6 mg/dl [≥ 1,3 a < 1,9 mmol/l]) bylo randomizováno k užívání buď koordinačního komplexu ferrum(III)-citrátu (N = 75), nebo placeba (N = 74). Počáteční dávka byla 3 potahované tablety/den, která byla titrována na základě hladiny fosforu v séru. Maximální dávka činila 12 potahovaných tablet/den. Souběžným cílovým parametrem účinnosti byla změna z výchozí hodnoty TSAT do 12. týdne a změna fosforu v séru z výchozí hodnoty do 12. týdne. Klíčové sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly změnu feritinu v séru, hemoglobinu a intaktního fibroblastového růstového faktoru 23 (iFGF-23) z výchozí hodnoty do 12. týdne. Při zařazení do studie mělo 20,3 % subjektů chronické onemocnění ledvin stupně 3, u 52,7 % to byl stupeň 4 a u 25,7 % stupeň 5. Průměrný věk subjektů byl 65,1 let (rozmezí 21 až 88 let; 56,1 % ≥ 65 let), přičemž většinu z nich tvořili běloši (77,7 %) a ženy (64,9 %). Průměrná denní dávka koordinačního komplexu ferrum(III)-citrátu činila 5,1 potahované tablety/den. Primární a sekundární cílové parametry týkající se homeostázy železa a fosforu jsou shrnuty v tabulce 2. Tabulka 2: Studie 1 – Souhrn výsledků primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů Parametr Placebo (N = 69) Koordinační komplexferrum(III)-citrátu (N = 72) TSAT v séru, % Výchozí hodnota Průměr (SD) 21,0 (8,26) 21,6 (7,44) Týden 12, změna oproti výchozíhodnotě Průměr LS (SE) –1,1 (1,20) 10,2 (1,18) Rozdíl oproti placebu (SE) - 11,3 (1,70) 95% CI pro rozdíl 8,0, 14,7 Hodnota p - < 0,001 a Fosfor v séru, mg/dl [a] Výchozí hodnota Průměr (SD) 4,7 (0,60) 4,5 (0,61) Týden 12, změna oproti výchozíhodnotě Průměr LS (SE) –0,2 (0,07) –0,7 (0,07) Rozdíl oproti placebu (SE) - –0,5 (0,10) 95% CI pro rozdíl –0,7, –0,3 Hodnota p - –0,001 a Feritin v séru, ng/ml Výchozí hodnota 110,0 (80,88) 115,8 (83,11) Průměr (SD) Týden 12, změna oproti výchozí hodnotě Průměr LS (SE) –4,2 (7,67) 73,3 (7,51) Rozdíl oproti placebu (SE) - 77,5 (10,83) 95% CI pro rozdíl 56,2, 98,7 Hodnota p - –0,001 a Hemoglobin, g/dl [b] Výchozí hodnota Průměr (SD) 10,6 (1,07) 10,5 (0,81) Týden 12, změna oproti výchozíhodnotě Průměr LS (SE) –0,2 (0,10) 0,4 (0,10) Rozdíl oproti placebu (SE) - 0,6 (0,14) 95% CI pro rozdíl oprotiplacebu 0,4, 0,9 Hodnota p - –0,001 a iFGF-23, pg/ml Výchozí hodnota Průměr (SD) 263,2 (226,30) 319,0 (577,48) Týden 12, změna oproti výchozí hodnotě Průměr LS (SE) 17,4 (37,10) –108 (36,21) Rozdíl oproti placebu (SE) - –125 (52,42) 95% CI pro rozdíl –220, –21,7 Hodnota p - 0,017 [c] Pro primární a sekundární cílové parametry účinnosti byla použita sekvenční strategie hierarchického testování. CI = interval spolehlivosti; iFGF-23 = intaktní fibroblastový růstový faktor 23; SD = směrodatná odchylka; SE = směrodatná chyba; TSAT = saturace transferinu. [a] hodnoty lze odhadnout v mmol/l při použití konverzního faktoru 0,3229; [b] hodnoty lze odhadnout v mmol/l při použití konverzního faktoru 0,6206; [c] model ANCOVA při léčbě se stanoveným účinkem a výchozí hodnotou jako kovariátou. Studie 2 (KRX-0502-306) Do studie byli zařazeni pacienti s chronickým onemocněním ledvin nezávislí na dialýze a s anémií z nedostatku železa (hemoglobin ≥ 9,0 a ≤ 11,5 g/dl [≥ 5,6 a ≤ 7,1 mmol/l], feritin v séru ≤ 200 ng/ml a TSAT ≤ 25 %) s hladinou fosforu v séru ≥ 3,5 mg/dl [≥ 1,1 mmol/l]. Celkem 234 subjektů bylo randomizováno do skupin, kterým byl podáván buď koordinační komplex ferrum(III)-citrátu (N = 117), nebo placebo (N = 117) po dobu 16 týdnů s počáteční dávkou 3 potahované tablety/den, která byla následně titrována na základě hladin hemoglobinu. Maximální dávka činila 12 potahovaných tablet/den. V 16. týdnu mohly subjekty vstoupit do 8týdenní prodloužené fáze, ve které všechny subjekty dostávaly koordinační komplex ferrum(III)-citrátu v dávce 3 potahované tablety/den, kterou bylo možné titrovat na základě klinické odpovědi. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl procentní podíl subjektů reagujících na hemoglobin, definovaných jako subjekt se zvýšením o ≥ 1,0 g/dl [0,62 mmol/l] v kterémkoli okamžiku během 16týdenní placebem kontrolované fáze. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly parametry železa i fosforu: změna hemoglobinu, TSAT, feritinu v séru od výchozí hodnoty do 16. týdne, procento subjektů s trvalou odpovědí na hemoglobin (průměrná změna ≥ 0,75 g/dl [0,47 mmol/l] během jakéhokoli 4týdenního období v průběhu 16týdenní placebem kontrolované fáze za předpokladu, že během tohoto období bylo rovněž dosaženo ≥ 1,0 g/dl [0,62 mmol/l]) a změna fosforu v séru od výchozí hodnoty do 16. týdne. Při zařazení do studie mělo 48,1 % subjektů chronické onemocnění ledvin stupně 3, u 42,1 % to byl stupeň 4 a u 9,9 % stupeň 5. Průměrný věk subjektů byl 65,4 let (rozmezí 26 až 93 let; 58,8 % ≥ 65 let), přičemž většinu z nich tvořili běloši (68,7 %) a ženy (63,1 %). Průměrná denní dávka koordinačního komplexu ferrum(III)-citrátu činila 5,0 potahovaných tablet/den. Primární a sekundární cílové parametry jsou shrnuty v následující tabulce. Tabulka 3: Souhrn výsledků primárních a sekundárních cílových parametrů ve studii 2 Parametr Placebo (N = 115) Koordinační komplex ferrum(III)-citrátu (N = 117) Počet pacientů s odpovědí nahemoglobin, v % Během randomizovaného období % subjektů 19,1 52,1 Rozdíl oproti placebu (95% CI) - 33,0 (21,4, 44,6) Hodnota p - –0,001 [c] Pacientis přetrvávající odpovědí na hemoglobin, v % Během randomizovaného období % subjektů 14,8 48,7 Rozdíl oproti placebu (95% CI) - 33,9 (22,8, 45,1) Hodnota p - –0,001 [c] Hemoglobin, g/dl [a] Výchozí hodnota Průměr (SD) 10,38 (0,78) 10,44 (0,73) Týden 16, změna oproti výchozí hodnotě Průměr LS (SE) –0,08 (0,10) 0,75 (0,09) Rozdíl oproti placebu (SE) - 0,84 (0,13) 95% CI pro rozdíl 0,58, 1,10 Hodnota p - –0,001 [d] TSAT, % Výchozí hodnota Průměr (SD) 19,6 (6,63) 20,2 (6,43) Týden 16, změna oproti výchozíhodnotě Průměr LS (SE) –0,6 (1,37) 17,8 (1,37) Rozdíl oproti placebu (SE) - 18,4 (1,94) 95% CI pro rozdíl 14,6, 22,2 Hodnota p - –0,001 [d] Feritin v séru, ng/ml Výchozí hodnota Průměr (SD) 81,7 (58,26) 85,9 (55,74) Týden 16, změna oproti výchozí hodnotě Průměr LS (SE) –7,7 (9,23) 162,6 (9,00) Rozdíl oproti placebu (SE) - 170,3 (12,89) 95% CI pro rozdíl 144,9, 195,7 Hodnota p - –0,001 [d] Fosfor v séru, mg/dl [b] Výchozí hodnota Průměr (SD) 4,12 (0,68) 4,23 (0,91) Týden 16, změna oproti výchozí hodnotě Průměr LS (SE) –0,22 (0,07) –0,43 (0,06) Rozdíl oproti placebu (SE) - –0,21 (0,09) 95% CI pro rozdíl –0,39, –0,03 Hodnota p - 0,020 [d] Pro primární a sekundární cílové parametry účinnosti byla použita sekvenční strategie hierarchického testování. CI = interval spolehlivosti; SD = směrodatná odchylka; SE = směrodatná chyba; TSAT = saturace transferinu. [a] hodnoty lze odhadnout v mmol/l při použití konverzního faktoru 0,6206; [b] hodnoty lze odhadnout v mmol/l při použití konverzního faktoru 0,3229 [c] dvoustranný test chí-kvadrát; [d] metoda opakovaných měření v rámci smíšeného modelu s podmínkami léčby, výchozí hodnotou, týdnem po výchozí hodnotě a léčbě v týdenních interakcích po výchozí hodnotě. Studie 3 (KRX-0502-304) Tato studie byla otevřenou aktivní kontrolovanou studií s dobou trvání 52 týdnů. Po ní následovala čtyřtýdenní placebem kontrolovaná fáze. Do této studie byly zařazeny subjekty s chronickým onemocněním ledvin závislé na dialýze (s hemodialýzou třikrát týdně nebo s peritoneální dialýzou) se zvýšenými hladinami fosforu (hladiny fosforu v séru ≥ 6,0 mg/dl [≥ 1,9 mmol/l] po vymývací době stávajícího vazače fosfátů), feritinem < 1 000 ng/ml a TSAT < 50 %. Subjekty byly randomizovány (N = 441), aby jim byl podán buď koordinační komplex ferrum(III)-citrátu (N = 292), nebo srovnávací přípravek (N = 149) v poměru 2:1. Skupina se srovnávacím přípravkem dostávala kalcium-acetát, sevelamer-karbonát nebo jejich kombinaci, které byly podávány na základě poslední dávky podané před zahájením vymývací doby, nebo pokud nezůstávala na stejném vazači fosfátů, a to podle informací o předepisování na základě uvážení zkoušejícího. Subjektům mohlo být i nadále podáváno intravenózní železo a látky stimulující erytropoetin, jak bylo klinicky zapotřebí. Při výchozí hodnotě bylo 61 % (265/438) a 82 % (359/438) populace studie léčeno intravenózně podávaným železem a přípravky stimulujícími erytropoetin. Skupině s koordinačním komplexem ferrum(III)-citrátu bylo podáváno 6 potahovaných tablet/den a dávka byla titrována na základě hladiny fosforu v séru. Maximální dávka činila 12 potahovaných tablet/den. Na konci 52týdenní aktivní kontrolované fáze byly subjekty, kterým byl podáván koordinační komplex ferrum(III)-citrátu, randomizovány buď k pokračování v podávání koordinačního komplexu ferrum(III)-citrátu, nebo k podávání placeba po dobu dalších 4 týdnů. Průměrný věk subjektů s chronickým onemocněním ledvin závislých na dialýze ve studii byl 54,4 let (rozmezí 19 až 90 let; 20,5 % ≥ 65 let). Většina subjektů byla afroamerického původu nebo černé rasy (53,0 %) a muži (61,2 %). Během 52týdenního období aktivní kontroly činila průměrná denní dávka koordinačního komplexu ferrum(III)-citrátu 8,8 potahovaných tablet/den. Primární cílový parametr účinnosti hodnotil změnu hladiny fosforu v séru z výchozí hodnoty do týdne 12 ve skupině s koordinačním komplexem ferrum(III)-citrátu ve srovnání se subjekty, kterým byl podáván sevelamer karbonát jako jediná látka v rameni se srovnávacím přípravkem (N = 78). Průměr LS (95 % CI) ve skupině s koordinačním komplexem ferrum(III)-citrátu činil –2,03 mg/dl (–2,21, – 1,86), přičemž ve skupině se sevelamer-karbonátem to bylo –2,17 mg/dl (–2,51, –1,84); s průměrem LS rozdílu v léčbě 0,14 mg/dl (95% CI pro rozdíl: –0,24, 0,52). To odpovídá přibližně průměrnému poklesu, změna tedy činí –0,66 resp. –0,70 mmol/l ve skupinách s koordinačním komplexem ferrum(III)-citrátu a sevelameru (rozdíl 0,04 mmol/l). Sekundární cílové parametry účinnosti hodnotily léčebný účinek koordinačního komplexu ferrum(III)-citrátu ve srovnání s ramenem se srovnávacím přípravkem (všemi druhy léčby) a jednalo se o změnu od výchozího bodu do 52. týdne u feritinu v séru, TSAT a kumulativního podávání intravenózního železa a látky stimulující erytropoézu do 52. týdne (medián denní dávky). Ve 4týdenní placebem kontrolované fázi došlo ve skupině, která byla převedena na placebo, ke zvýšení hladiny fosforu v séru (průměr LS [95% CI] z výchozí hodnoty v 52. týdnu do 56. týdne o 1,86 mg/dl [1,57; 2,15]) a k pokračujícímu poklesu ve skupině, která zůstala na koordinačním komplexu ferrum(III)-citrátu (–0,32 mg/dl [–0,61; –0,03]). Průměr LS rozdílu v léčbě činil –2,18 (95% CI pro rozdíl: –2,59, –1,77), což bylo významné (p < 0,0001). Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou shrnuty v následující tabulce. Tabulka 4: Souhrn výsledků sekundárních cílových parametrů ve studii 3 Parametr Srovnávací přípravek (N = 146) [a] Koordinační komplex ferrum(III)-citrátu (N = 281) Feritin v séru, ng/ml Výchozí hodnota Průměr (SD) 609,50 (307,69) 592,80 (292,86) Týden 52, změna oproti výchozíhodnotě Průměr LS (SE) 26,13 (34,28) 300,04 (25,22) Rozdíl LS oproti placebu (SE) - 273,92 (42,57) 95% CI pro rozdíl - 190,22, 357,61 Hodnota p - –0,0001 [b] TSAT v séru, % Výchozí hodnota Průměr (SD) 30,8 (11,57) 31,3 (11,21) Týden 52, změna oproti výchozí hodnotě Průměr LS (SE) –1,25 (1,27) 8,07 (0,94) Rozdíl LS oproti placebu (SE) - 9,33 (1,58) 95% CI pro rozdíl - 6,22, 12,44 Hodnota p - –0,0001 [b] Intravenóznípodání železa, mg/den Medián denního příjmu za 52 týdnů 3,83 1,87 Hodnota p - –0,0001 [c] Intravenózní podání látky stimulující erytropoézu, početjednotek/den Medián denního příjmu za 52 týdnů 993,46 755,80 Hodnota p - 0,0473 [c] Pro primární a sekundární cílové parametry účinnosti byla použita sekvenční strategie hierarchického testování. CI = interval spolehlivosti; SD = směrodatná odchylka; SE = směrodatná chyba; TSAT = saturace transferinu; ESA = látka stimulující erytropoézu [a] zahrnuje kalcium-acetát, sevelamer karbonát nebo jejich kombinaci; [b] model ANCOVA při léčbě se stanoveným účinkem a výchozí hodnotou jako kovariátou; [c] dvoustranný Wilcoxonův rank sum test. V post-hoc analýze došlo v obou léčebných ramenech k poklesu hladiny hemoglobinu v séru za 52 týdnů (viz tabulka níže), což bylo méně v rameni s koordinačním komplexem ferrum(III)-citrátu. Tabulka 5: Souhrn výsledků hemoglobinu ve studii 3 Parametr Srovnávací přípravek (N = 146) [a] Koordinační komplex ferrum(III)-citrátu (N = 281) Hemoglobinv séru, g/dl [b] Výchozí hodnota Průměr (SD) 11,71 (1,26) 11,61 (1,24) Týden 52, změna oproti výchozíhodnotě Průměr LS (SE) –0,52 (0,11) –0,22 (0,08) Rozdíl LS oproti placebu (SE) - 0,30 (0,14). 95% CI pro rozdíl - 0,02, 0,57 Hodnota p - 0,034 [c] CI = interval spolehlivosti; SD = směrodatná odchylka; SE = směrodatná chyba [a] zahrnuje kalcium-acetát, sevelamer karbonát nebo jejich kombinaci; [b] hodnoty lze odhadnout v mmol/l za použití konverzního faktoru 0,6206; [c] model ANCOVA při léčbě se stanoveným účinkem a výchozí hodnotou jako kovariátou. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií s koordinačním komplexem ferrum(III)-citrátu u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě anémie z nedostatku železa u chronického onemocnění ledvin se zvýšeným obsahem fosforu v séru (informace o pediatrickém použití viz bod 4.2 ).