HYFTOR 2MG/G Gel

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory proteinkináz, inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) kinázy, ATC kód: L01EG04 Mechanismus účinku Přesný mechanismus účinku sirolimu při léčbě angiofibromu u komplexu tuberózní sklerózy není přesně znám. Obecně platí, že sirolimus inhibuje aktivaci mTOR, což je serin/threonin proteinkináza, která patří do rodiny kináz příbuzných k fosfatidylinositol-3-kináze (PI3K) a reguluje buněčný metabolismus, růst a proliferaci.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ V buňkách se sirolimus váže na imunofilin, vazebný protein FK-12 (FKBP-12), a vytváří imunosupresivní komplex. Tento komplex se váže na mTOR a inhibuje jeho aktivaci. Klinická účinnost a bezpečnost Sirolimus ve formě gelu byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III (NPC-12G-1). Do této studie byli zařazení pacienti ve věku ≥ 6 let, kteří měli diagnostikován komplex tuberózní sklerózy s ≥ 3 červenými lézemi angiofibromu (AF) o průměru ≥ 2 mm v obličeji, a kteří dříve nebyli léčeni laserovou terapií ani chirurgicky. Pacienti s klinickými nálezy, jako jsou eroze, vředy a výsev na lézi angiofibromu nebo v jejím okolí, které by mohly ovlivnit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti, byli ze studie vyloučeni. Pacientům byl na léze AF v obličeji aplikován sirolimus ve formě gelu (nebo odpovídající placebo) dvakrát denně po dobu 12 týdnů. Bylo aplikováno 125 mg gelu přípravku Hyftor (což odpovídá 0,25 mg sirolimu) na 50 cm 2 postižené oblasti na kůži. Žádné další léčivé přípravky s předpokládaným léčebným účinkem na AF spojený s komplexem tuberózní sklerózy nebyly povoleny. Zařazeno bylo celkem 62 pacientů (30 do skupiny se sirolimem ve formě gelu a 32 do skupiny s placebem). Průměrný věk byl 21,6 let ve skupině se sirolimem ve formě gelu a 23,3 let ve skupině s placebem. Pediatričtí pacienti tvořili 44 % z celkové populace studie. Výsledky studie prokázaly podle hodnocení nezávislého kontrolního výboru (IRC) statisticky významné zvýšení kombinovaného zlepšení AF (definovaného jako současné zlepšení velikosti AF a zarudnutí AF) po 12 týdnech léčby sirolimem ve formě gelu ve srovnání s léčbou placebem. Poměr pacientů reagujících na léčbu, definovaných jako pacienti, u nichž bylo zaznamenáno zlepšení nebo výrazné zlepšení, byl 60 % u sirolimu ve formě gelu versus 0 % u placeba (viz tabulku 2). Tabulka 2: Výsledky účinnosti ve studii NPC-12G-1: kombinované zlepšení AF podle IRC ve 12. týdnu Sirolimus ve formě gelu Placebo Pacienti, n (%) 30 (100,0) 32 (100,0) Výrazné zlepšení 5 (16,7) 0 Zlepšení 13 (43,3) 0 Mírné zlepšení 11 (36,7) 5 (15,6) Nezměněno 1 (3,3) 26 (81,3) Mírné zhoršení 0 0 Zhoršení 0 0 Nehodnoceno 0 1 (3,1) Hodnota p (Wilcoxonův dvouvýběrový < 0,001 test) Změna velikosti AF ve 12. týdnu ve srovnání s výchozím stavem vykázala výrazné zlepšení nebo zlepšení v 60 % (95% interval spolehlivosti (CI): 41 % – 77 %) u pacientů léčených sirolimem ve formě gelu versus 3 % (95% CI: 0 % – 11 %) u pacientů léčených placebem Změna zarudnutí AF ve 12. týdnu ve srovnání s výchozím stavem (podle IRC) vykázala výrazné zlepšení nebo zlepšení v 40 % (95% interval spolehlivosti (CI): 23 % – 59 %) u pacientů léčených sirolimem ve formě gelu versus 0 % (95% CI: 0 % – 11 %) u pacientů léčených placebem. Tabulka 3 shrnuje účinnost u různých věkových skupin. Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studii NPC-12G-1: kombinované zlepšení AF podle IRC ve 12. týdnu, rozdělené podle věku. Předložené údaje uváděly výsledek „výrazné zlepšení“ a „zlepšení“. Sirolimus ve formě gelu Placebo Hodnota p* 6–11 let 5/6 (83,3 %) 0/6 (0,0 %) 0,004 12–17 let 6/7 (85,7 %) 0/6 (0,0 %) 0,010 ≥ 18 let 7/17 (41,2 %) 0/20 (0,0 %) 0,000 *Wilcoxonův dvouvýběrový test