CEJEMLY 600MG Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, inhibitory PD-1/PD-L1 (protein 1 programované buněčné smrti / ligand proteinu 1), ATC kód: L01FF11. Mechanismus účinku Sugemalimab je plně humánní monoklonální protilátka třídy imunoglobulinu G4.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Ta se specificky váže na ligand programované buněčné smrti 1 (PD-L1) a blokuje jeho interakci s receptorem PD-1. PD-L1, exprimovaný nádorovými buňkami a imunitními buňkami infiltrujícími nádory, může přispět k inhibici protinádorové imunitní odpovědi. Vazba ligandu PD-L1 na receptory PD-1 a CD80 (B7.1), přítomné na T-lymfocytech a antigen prezentujících buňkách, potlačuje cytotoxickou aktivitu T-lymfocytů, proliferaci T-lymfocytů a sekreci cytokinů. Blokáda interakcí PD-L1/PD-1 a PD-L1/CD80 vede k potlačení inhibice imunitní odpovědi, aniž by došlo k indukci buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách (ADCC). Klinická účinnost a bezpečnost První linie léčby metastazujícího NSCLC GEMSTONE-302: Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie sugemalimabu v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny v první linii léčby pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic Účinnost a bezpečnost sugemalimabu v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny pro léčbu dospělých ve věku ≥ 18 let s histologicky nebo cytologicky potvrzeným metastazujícím (stadium IV) skvamózním nebo neskvamózním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) bez senzibilizujících mutací EGFR, fúzí ALK a translokací ROS1 nebo RET byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 (GEMSTONE-302). Kromě testování přítomnosti mutací EGFR u účastníků s neskvamózním NSCLC nebylo testování genomových nádorových aberací / řídících (driver) nádorových mutací pro zařazení do studie povinné. Účastníci museli poskytnout vzorky nádorové tkáně fixované ve formalínu pro test PD-L1. Exprese PD-L1 byla testována v centrální laboratoři imunohistochemickou metodou za použití testu Ventana PD-L1 (SP263) v přístroji BenchMark Autostainer (Roche Tissue Diagnostics, Oro Valley, AZ, USA) podle pokynů výrobce. Účastníci byli vyloučeni, pokud měli v anamnéze autoimunitní onemocnění, pokud jim byl během 2 týdnů před randomizací podáván systémový imunosupresivní léčivý přípravek, a pokud měli aktivní nebo neléčené metastázy v CNS. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS), které bylo hodnoceno zkoušejícím podle kritérií RECIST v1.1. Sekundárními cílovými parametry byly celkové přežití (OS), PFS u účastníků s expresí PD-L1 ≥ 1 % (na základě hodnocení zkoušejících podle RECIST v1.1), míra objektivní odpovědi (ORR) hodnocená zkoušejícími podle kritérií RECIST v1.1 a doba trvání odpovědi (DoR). Chyba typu I byla ověřována metodou sekvenčního testování v tomto pořadí: PFS, OS, PFS u účastníků s expresí PD-L1 ≥ 1 % a ORR. Celkem 479 účastníků bylo randomizováno (2:1) do následujících skupin: v případě skvamózního NSCLC: sugemalimab 1200 mg s karboplatinou AUC = 5 mg/ml/min a paklitaxelem 175 mg/m 2 podávanými intravenózně jednou za 3 týdny po dobu až 4 cyklů, s následným podáváním sugemalimabu 1200 mg každé 3 týdny v případě neskvamózního NSCLC: sugemalimab 1200 mg s karboplatinou AUC = 5 mg/ml/min a pemetrexedem 500 mg/m 2 podávanými intravenózně jednou za 3 týdny po dobu až 4 cyklů, s následným podáváním sugemalimabu 1200 mg a pemetrexedu 500 mg/m 2 každé 3 týdny nebo placebo plus stejný režim chemoterapie na bázi platiny pro skvamózní i neskvamózní NSCLC jako skupina, která dostávala sugemalimab, po dobu až 4 cyklů; následně placebo v případě skvamózního NSCLC nebo placebo plus pemetrexed v případě neskvamózního NSCLC. Maximální doba trvání léčby sugemalimabem nebo placebem byla 35 cyklů (přibližně 2 roky) nebo do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, odvolání informovaného souhlasu, úmrtí nebo jiných důvodů definovaných v protokolu. Účastníci, kteří dostávali placebo a chemoterapii a u nichž došlo k radiografické progresi onemocnění potvrzené zkoušejícím, mohli přejít na monoterapii sugemalimabem. Během prvního roku léčby se prováděla zobrazovací vyšetření, a to v 6. a 12. týdnu po první dávce a poté každých 9 týdnů; po 1 roce se zobrazovací vyšetření prováděla každých 12 týdnů až do progrese onemocnění, ztráty kontaktu s pacientem, úmrtí nebo ukončení studie, podle toho, co nastalo dříve. Všichni pacienti byli Asijci s NSCLC v klinickém stadiu IV; medián věku byl 63,0 let; 80,0 % pacientů byli muži; 73,3 % pacientů byli dřívější nebo stávající kuřáci; 38,8 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let; 40,1 % pacientů mělo skvamózní NSCLC; 59,9 % pacientů mělo neskvamózní NSCLC; 60,8 % pacientů vykazovalo expresi PD-L1 ≥ 1 % nádoru; 11,9 % pacientů mělo ve výchozím stavu metastázy v játrech; 14,0 % pacientů mělo ve výchozím stavu metastázy v mozku; 82,5 % pacientů mělo výkonnostní stav podle ECOG 1. Medián doby trvání léčby byl 10 cyklů (rozmezí 1 až 49) s mediánem doby trvání 7,15 měsíce u sugemalimabu oproti 6 cyklům (rozmezí 1 až 44) s mediánem doby trvání 4,6 měsíce u placeba. Výsledky účinnosti ve studii GEMSTONE-302 jsou shrnuty v tabulce 4, na obrázku 1 a na obrázku 2. Tabulka 4. Výsledky účinnosti ve studii GEMSTONE-302 Cílové parametry účinnosti Sugemalimab v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny(n = 320) Placebov kombinaci s chemoterapií(n = 159) Přežití bez progrese (PFS)* Počet (%) účastníků s příhodou 223 (69,7 %) 135 (84,9 %) Medián v měsících (95% CI) 9,0 (7,4; 10,8) 4,9 (4,8; 5,1) Poměr rizik (95% CI) † 0,48 (0,39; 0,60) p-hodnota † < 0,0001 Celkové přežití (OS) Počet (%) účastníků s příhodou 156 (48,8 %) 97 (61,0 %) Medián v měsících (95% CI) 25,4 (20,1; NR) 16,9 (12,8; 20,7) Poměr rizik (95% CI) † 0,65 (0,50; 0,84) p-hodnota † 0,0008 Míra objektivní odpovědi* ORR n (%) (95% CI) 203 (63,4 %)(57,9; 68,7) 64 (40,3 %)(32,6; 48,3) p-hodnota § < 0,0001 CI = Interval spolehlivosti, ORR= Míra objektivní odpovědi * Dle hodnocení zkoušejícího † Poměr rizik (HR) je založen na stratifikovaném Coxově modelu. p-hodnota je založena na stratifikovaném log-rank testu. Stratifikačními faktory (celkem 3) jsou výkonnostní stav podle ECOG, exprese PD-L1 a histologický typ z randomizace. Další vysvětlení histologického typu viz níže. § p-hodnota založená na Cochranově-Mantelově-Haenszelově testu, se stratifikací podle výkonnostního stavu podle ECOG, exprese PD-L1 a histologického typu z randomizace. ¶ Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícího – populace ITT – studie GEMSTONE-302 + + ++ + + + + + + + + + + + + + + ++ ++ + + + + + + + +++ + Sugemalimab + Chemo* + + ++ + + Placebo + Chemo* + ++ + ++ ++ + Censored Stratified Hazard Ratio and 95% CI: 0.48 (0.39,0.60) P-value(stratified log-rank): <0.0001 Median and 95% CI Sugemalimab + Chemo* (N=320):9.03 (7.39,10.84) Placebo + Chemo* (N=159):4.90 (4.76,5.06) + + ++ + + + + + + + Stratifikovaný poměr rizik a 95% CI: 0,48 (0,39; 0,60) p-hodnota (stratifikovaný log-rank): < 0,0001 Medián a 95% CI Sugemalimab + Chemo* (n = 320): 9,03 (7,39; 10,84) Placebo + Chemo* (n = 159): 4,90 (4,76; 5,06) + + + + + + + ++ ++ ++ + ++ + Sugemalimab + Chemo* Placebo + Chemo* + Cenzorováno + ++++ + +++ + + + ++ + ++ ++ 100 90 PřežitíProbgerezsspironon-gfrreeesSeur(vi%va)l(%) 80 70 60 50 40 30 Sugemalimab + Chemo* Placebo + Chemo* 20 10 Censored 0 Time (months) No. of Patients at Risk Čas (měsíce) Počet pacientů v riziku 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Sugemalimab + Chemo* 320 308 283 268 263 219 204 178 168 152 139 128 107 102 75 73 52 40 38 16 15 14 8 8 5 0 Placebo + Chemo* 159 152 132 116 103 67 57 46 41 32 23 22 21 20 13 12 10 8 8 3 3 2 0 0 0 0 Obrázek 2. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití – populace ITT – studie GEMSTONE-302 + + ++++++ + + + + + + + ++ ++ + + + + + ++ + + + +++++ + + ++ +++ +++ +++++ ++ ++++++ +++ + + + ++++ + ++ +++++ ++++++++ ++ + + + ++ ++ ++++ +++ ++ ++++ +++++ ++ + +++ ++++++ + + + ++ + Sugemalimab + Chemo* Placebo + Chemo* + Censored Stratified Hazard Ratio and 95% CI: 0.65 (0.50,0.84) P-value(stratified log-rank): 0.0008 Median and 95% CI Sugemalimab + Chemo* (N=320):25.43 (20.14,-) Placebo + Chemo* (N=159):16.85 (12.81,20.67) ++++++ + + + + + + + + + ++ ++ + + + + + ++ + + + Stratifikovaný poměr rizik a 95% CI: 0,65 (0,50; 0,84) p-hodnota (stratifikovaný log-rank): 0,0008 Medián a 95% CI Sugemalimab + Chemo* (n = 320): 25,43 (20,14; –) Placebo + Chemo* (n = 159): 16,85 (12,81; 20,67) +++++ + + + + + ++ +++ + + ++ + +++ ++ ++++++ ++++ + +++ + ++++++ ++++++++ + + + ++ ++ ++ ++++ +++ ++ + +++ +++++ ++ + +++ ++ ++++ + + + ++ + Sugemalimab + Chemo* Placebo + Chemo* +Cenzorováno 100 90 80 Overall Survival(%) Celkové přežití (%) 70 60 50 40 30 20 10 Censored 0 Time (months) No. of Patients at Risk Čas (měsíce) Počet pacientů v riziku 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 Sugemalimab + Chemo* 320 313 304 297 287 277 268 260 253 247 240 227 219 213 206 199 197 190 180 169 162 157 146 128 108 90 71 58 41 31 21 17 12 5 2 0 Placebo + Chemo* 159 156 151 146 144 134 119 113 105 100 93 92 88 83 80 76 74 71 66 62 59 54 46 42 33 28 21 14 11 6 5 3 1 0 0 0 Baseline Risk Factor Histology Type NSQ SQ PD-L1 <1% >=1% >=1% and <50% >=50% Sugemalimab+ Chemotherapy (N=320) Placebo+ Chemotherapy (N=159) Event/n Median Event/n Median Hazard Ratio(95% CI) 9.56 8.31 7.39 10.87 8.80 12.91 5.85 4.76 4.93 4.90 4.83 5.06 0.59 (0.45, 0.79) 0.34 (0.24, 0.48) 0.56 (0.40, 0.77) 0.46 (0.35, 0.62) 0.53 (0.35, 0.79) 0.41 (0.27, 0.62) Sugemalimab+Chemotherapy better Placebo+Chemotherapy better Sugemalimab + chemoterapie (n = 320) Příhody/n Medián Placebo + chemoterapie (n = 159) Příhody/n Medián Poměr rizik (95% CI) Sugemalimab + chemoterapie Placebo + chemoterapie lepší lepší 0,1 0,2 0,5 1 2 5 Výchozí rizikový faktor Obrázek 3. Forest-plot graf PFS – studie GEMSTONE-302 Histologický typ NSQ 128/191 9,56 78/96 5,85 0,59 (0,45; 0,79) SQ 95/129 8,31 57/63 4,76 0,34 (0,24; 0,48) PD-L1 < 1 % 7,39 4,93 0,56 (0,40; 0,77) >= 1 %>=1 % a < 50 %>= 50 % 100/124123/19666/92 10,878,80 57/6478/9539/48 4,904,83 0,460,53 (0,35; 0,62)(0,35; 0,79) 57/104 12,91 39/47 5,06 0,41 (0,27; 0,62) 0.1 0.2 0.5 Poznámka: U analýz podskupin nebyla kontrolována chyba typu I. Analýza podskupin ukázala zlepšení PFS při léčbě sugemalimabem bez ohledu na histologický podtyp a expresi PD-L1 ve shodě s celkovou populací se záměrem léčit (intent-to-treat, ITT). Konsolidační léčba neresekabilního NSCLC stadia III GEMSTONE-301: Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie sugemalimabu v konsolidační léčbě pacientů s neresekabilním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) ve stadiu III, u nichž nedošlo k progresi onemocnění po současné nebo sekvenční chemoradioterapii Účinnost a bezpečnost sugemalimabu v monoterapii u dospělých pacientů ve věku ≥ 18 let s histologicky nebo cytologicky potvrzeným neresekabilním NSCLC stadia III (stadium určeno podle klasifikace Mezinárodní asociace pro studium karcinomu plic [IASLC], verze 8) bez senzitizujících mutací EGFR nebo genomových aberací ALK, ROS1, u nichž nedošlo k progresi onemocnění po současné nebo sekvenční chemoradioterapii, byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 (GEMSTONE-301). Kromě testování mutačního stavu EGFR u účastníků s neskvamózním NSCLC nebylo testování genomových nádorových aberací / onkogenních řídících mutací povinné pro zařazení. Test stavu PD-L1 nebyl povinný a nebyl systematicky hodnocen. Účastníci absolvovali alespoň 2 cykly definitivní chemoterapie na bázi platiny s radioterapií v období 1 až 42 dnů před zahájením studie. Účastníci byli vyloučeni, pokud měli v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo podávání systémových imunosupresiv (včetně systémové léčby kortikosteroidy ekvivalentní> 10 mg/den prednisonu) během 1 týdne před randomizací. Primárním cílovým parametrem této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnotícím výborem (BICR) podle RECIST v1.1. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem je celkové přežití (OS). Celkem 381 pacientů bylo randomizováno (2:1) do skupin k podávání sugemalimabu v dávce 1200 mg intravenózně každé 3 týdny nebo placeba intravenózně každé 3 týdny. Maximální doba léčby sugemalimabem nebo placebem v rámci studie byla dva roky nebo do progrese onemocnění či nepřijatelné toxicity. Během prvního roku léčebného období byla zobrazovací vyšetření prováděna každých 9 týdnů; po 1 roce se zobrazovací vyšetření prováděla každých 12 týdnů až do progrese onemocnění, ztráty kontaktu s pacientem, úmrtí nebo ukončení studie, podle toho, co nastalo dříve. Všichni účastníci byli Asijci a 27,8 % mělo NSCLC stadia IIIa; 55,4 % NSCLC stadia IIIb a 16,0 % NSCLC stadia IIIc; 92,1 % byli muži a medián věku byl 61 let; 69,8 % mělo skvamózní NSCLC; 29,7 % neskvamózní NSCLC, 69,6 % mělo skóre ECOG 1. 7,1 % byli současní kuřáci, 77,7 % byli bývalí kuřáci; 15,2 % nikdy nekouřilo. 66,7 % dostávalo souběžnou chemoradioterapii před randomizací a 33,3 % dostávalo sekvenční chemoradioterapii. Ze 175 účastníků s dostupnou expresí PD‑L1 mělo 54,3 % hodnotu ≥ 1 % a 45,7 % < 1 %. Medián doby léčby byl 12 cyklů (rozmezí 1 až 72) s mediánem doby trvání 9,0 měsíců pro sugemalimab oproti 10,0 cyklům (rozmezí 1 až 60) s mediánem doby trvání 7,6 měsíce pro placebo. Studie prokázala statisticky významné prodloužení PFS ve skupině se sugemalimabem ve srovnání se skupinou s placebem [poměr rizik (HR) = 0,65 (95% CI: 0,50; 0,84), p = 0,0012] při závěrečné analýze PFS. Aktualizované výsledky PFS s delším sledováním a výsledky OS ze studie GEMSTONE-301 jsou shrnuty v tabulce 5 a na obrázku 4. Medián doby následného sledování je 39,6 měsíce. Tabulka 5. Výsledky účinnosti ve studii GEMSTONE-301 Cílové parametry účinnosti Sugemalimab(n = 255) Placebo(n = 126) Přežití bez progrese (PFS) Počet (%) účastníků s příhodou 169 (66,3%) 90 (71,4%) Cílové parametry účinnosti Sugemalimab(n = 255) Placebo(n = 126) Medián v měsících (95% CI) 10,6 (8,4, 16,8) 6,2 (4,2, 8,3) Poměr rizik (95% CI) † 0,73 (0,56, 0,95) Celkové přežití (OS) Počet (%) účastníků s příhodou 114 (44,7%) 66 (52,4%) Medián v měsících (95% CI) 47,4 (34,3, NR) 32,4 (24,1, NR) Poměr rizik (95% CI) † 0,78 (0,57, 1,05) CI = interval spolehlivosti, NR = nedosaženo † Poměr rizik (HR) je založen na stratifikovaném Coxově modelu. Tři stratifikační faktory jsou skóre výkonnostního stavu podle ECOG, chemoradioterapie a celková dávka radioterapie. Obrázek 4. Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese (PFS) dle hodnocení BICR – Čas (měsíce) Počet pacientů v riziku Sugemalimab Placebo Sugemalimab Placebo Cenzorováno Stratifikovaný poměr rizik a 95% CI: 0,73 (0,56, 0,95) p-hodnota (stratifikovaný log-rank): 0,0175 Medián a 95% CI Sugemalimab (N=255): 10,55 (8,35, 16,82) Placebo (N=126): 6,24 (4,24, 8,31) Přežití bez progrese (%) populace ITT – studie GEMSTONE-301 Čas (měsíce) Počet pacientů v riziku Sugemalimab Placebo Sugemalimab Placebo Cenzorováno Stratifikovaný poměr rizik a 95% CI: 0,78 (0,57,1,05) p-hodnota (stratifikovaný log-rank): 0,1036 Medián a 95% CI Sugemalimab (N=255):47,38 (34,33, -) Placebo (N=126):32,39(24,12, -) Celkové přežití (%) Obrázek 5. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití (OS) – populace ITT – studie GEMSTONE-301 Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se sugemalimabem u všech podskupin pediatrické populace při léčbě karcinomu plic (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Imunogenita Ve studii fáze 3 u NSCLC stadia IV (GEMSTONE-302) byla prevalence protilátek proti léčivu (ADA) 17 % (53 pacientů), přičemž 9 % (28 pacientů) představovalo ADA vzniklé během léčby. Ve studii fáze 3 u NSCLC stadia III (GEMSTONE-301) byla prevalence protilátek proti léčivu (ADA) 10,6 % (27 pacientů), přičemž 5,9 % (15 pacientů) představovalo ADA vzniklé během léčby. Nebyly pozorovány žádné důkazy o vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost, k dispozici jsou však stále pouze omezené údaje.