CEREZYME 400U Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Enzymy, Imigluceráza (rekombinantní ß-glukocerebrosidáza cílená na makrofágy), ATC kód: A16AB02. Mechanismus účinku Gaucherova choroba je vzácná recesivně dědičná metabolická porucha způsobená nedostatkem lysozomálního enzymu kyselé β-glukosidázy.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Tento enzym štěpí glukosylceramidy, klíčové složky lipidové struktury buněčných membrán, na glukózu a ceramid. U jedinců s Gaucherovou chorobou je degradace glukosylceramidu nedostatečná, což vede ke hromadění velkého množství této látky v lysozomech makrofágů (nazývaných „Gaucherovy buňky“) a následně k rozsáhlé sekundární patologii. Gaucherovy buňky se typicky nacházejí v játrech, slezině a kostní dřeni a příležitostně také v plicích, v ledvinách a ve střevech. Klinicky je Gaucherova choroba heterogenním fenotypovým spektrem. Nejčastějšími projevy onemocnění jsou hepatosplenomegalie, trombocytopenie, anémie a skeletální patologie. Skeletální abnormality jsou často nejvíce oslabujícími a invalidizujícími rysy Gaucherovy choroby. Mezi tyto skeletální projevy patří infiltrace kostní dřeně, osteonekróza, bolest kostí a kostní krize, osteopenie a osteoporóza, patologické zlomeniny a porucha růstu. Gaucherova choroba je spojována se zvýšenou produkcí glukózy a zvýšeným klidovým energetickým výdejem, což může přispívat k únavě a kachexii. Pacienti s Gaucherovou chorobou mohou také být náchylní k infekcím. Navíc bývá Gaucherova choroba spojována se zvýšeným rizikem abnormalit imunoglobulinů, jako je hyperimunoglobulinemie, polyklonální gamapatie, monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS; monoclonal gammopathy of undetermined significance) a mnohočetného myelomu. Přirozený průběh Gaucherovy choroby obvykle vykazuje progresi s rizikem ireverzibilních komplikací vznikajících v různých orgánech v průběhu času. Klinické projevy Gaucherovy choroby mohou nepříznivě ovlivnit kvalitu života. Gaucherova choroba je spojována se zvýšenou morbiditou a časnou mortalitou. Známky a příznaky, které se objevují v dětství, obvykle představují závažnější formu Gaucherovy choroby. U dětí může Gaucherova choroba vést ke zpomalenému růstu a opožděné pubertě. Plicní hypertenze je známou komplikací Gaucherovy choroby. Pacienti, kteří podstoupili splenektomii, mají zvýšené riziko plicní hypertenze. Léčba přípravkem Cerezyme snižuje ve většině případů nutnost splenektomie a včasná léčba přípravkem Cerezyme je spojena se sníženým rizikem plicní hypertenze. Po stanovení diagnózy Gaucherovy choroby a v průběhu času se doporučuje rutinní vyšetření ke zjištění plicní hypertenze. Zejména pacienti s diagnostikovanou plicní hypertenzí mají dostávat adekvátní dávky přípravku Cerezyme k zajištění kontroly základní Gaucherovy choroby a mají být vyšetřeni z důvodu potřeby další specifické léčby plicní hypertenze. Farmakodynamické účinky Imigluceráza (rekombinantní kyselá ß-glukosidázá cílená na makrofágy) nahrazuje nedostatečnou aktivitu enzymu a hydrolyzuje glukosylceramid, čímž koriguje počáteční patofyziologii a předchází sekundární patologii. Přípravek Cerezyme zmenšuje velikost sleziny a jater, zlepšuje nebo normalizuje trombocytopenii a anémii, zlepšuje nebo normalizuje denzitu kostního minerálu a zatížení kostní dřeně, a snižuje nebo eliminuje bolest kostí nebo kostní krizi. Přípravek Cerezyme snižuje klidový energetický výdej. Bylo prokázáno, že přípravek Cerezyme zlepšuje jak mentální, tak fyzické aspekty kvality života pacientů s Gaucherovou chorobou. Přípravek Cerezyme snižuje chitotriosidázu, což je biomarker akumulace glukosylceramidu v makrofázích a odpovědi na léčbu. Bylo prokázáno, že přípravek Cerezyme umožňuje u dětí normální pubertální vývoj a napomáhá dohnat růst, což vede k normální výšce a denzitě kostního minerálu v dospělosti. Klinická účinnost a bezpečnost Rychlost a rozsah odpovědi na léčbu přípravkem Cerezyme závisí na dávce. Obecně mohou být zaznamenána zlepšení u orgánů s rychlejším tempem obnovy, jako je hematologický systém, spíše než u těch s pomalejší obnovou, jako jsou kosti. V analýze Registru Gaucherovy choroby ICGG u velké kohorty pacientů (n=528) s Gaucherovou chorobou typu 1 byl pozorován na čase a dávce závislý účinek přípravku Cerezyme na hematologické a viscerální parametry (počet trombocytů, koncentrace hemoglobinu, objem sleziny a jater) v rozmezí dávek 15, 30 a 60 U/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny. Pacienti léčení dávkou 60 U/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny vykazovali rychlejší zlepšení a větší maximální účinek léčby ve srovnání s pacienty, kteří dostávali nižší dávky. Obdobně v analýze denzity kostního minerálu Registru Gaucherovy choroby ICGG za použití duální rentgenové absorpciometrie (DXA) u 342 pacientů bylo po 8 letech léčby dosaženo normální denzity kostního minerálu při dávce přípravku Cerezyme 60 U/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny, ale nikoliv při nižších dávkách 15 a 30 U/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny (Wenstrup a kol., 2007). Ve studii zkoumající 2 kohorty pacientů léčených mediánem dávky 80 U/kg tělesné hmotnosti každé 4 týdny a mediánem dávky 30 U/kg tělesné hmotnosti každé 4 týdny, u pacientů se skóre zátěže kostní dřeně ≥6, dosáhlo snížení skóre o 2 body po 24 měsících léčby přípravkem Cerezyme více pacientů z kohorty s vyšší dávkou (33 %; n=22) ve srovnání s pacienty v kohortě s nižší dávkou (10 %; n=13) (de Fost a kol., 2006). Léčba přípravkem Cerezyme v dávce 60 U/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny prokázala zmírnění bolesti kostí již po 3 měsících léčby, snížení kostní krize během 12 měsíců a zlepšení denzity kostního minerálu po 24 měsících léčby (Sims a kol., 2008). Obvyklá frekvence infuze je jednou za 2 týdny (viz bod 4.2 ). Udržovací léčba každé 4 týdny (Q4) ve stejné kumulativní dávce jako dávka podávaná jednou za 2 týdny (Q2) byla studována u dospělých pacientů se stabilní reziduální Gaucherovou chorobou typu 1. Sdružený cílový parametr byl předem definován jako změna oproti výchozím hodnotám hemoglobinu, trombocytů, objemu jater a sleziny, kostní krize a onemocnění kostí. Dosažení nebo udržení stanovených terapeutických cílů pro hematologické a viscerální parametry u Gaucherovy choroby tvořilo další cílový parametr; 63 % pacientů léčených v režimu Q4 a 81 % pacientů léčených v režimu Q2 dosáhlo sdruženého cílového parametru ve 24 měsíci; rozdíl nebyl statisticky významný při 95% CI (-0,357; 0,058); 89 % pacientů léčených v režimu Q4 a 100 % pacientů léčených v režimu Q2 dosáhlo terapeutický cíl; rozdíl nebyl statisticky významný při 95% CI (-0,231; 0,060). Infuzní režim Q4 je možnou terapeutickou alternativou pro některé dospělé pacienty se stabilní reziduální Gaucherovou chorobou typu 1, klinická data jsou však omezená. Nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie účinku přípravku Cerezyme na neurologické projevy této choroby. Nelze tedy vyvozovat žádné závěry ohledně účinků enzymové substituční terapie na neurologické projevy choroby. Lékaři nebo zdravotničtí pracovníci mají zaregistrovat pacienty s Gaucherovou chorobou, včetně pacientů s chronickými neuronopatickými projevy, do registru „ICGG Gaucher Registry“. Údaje o pacientech shromažďované v tomto registru jsou anonymní. Cílem registru „ICGG Gaucher Registry“ je rozšířit pochopení Gaucherovy choroby a vyhodnotit účinnost enzymové substituční terapie, což má v konečném důsledku vést ke zlepšení v oblasti bezpečného a účinného používání přípravku Cerezyme.