CINQAERO 10MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest; ATC kód: R03DX08 Mechanismus účinku Reslizumab je humanizovaná monoklonální protilátka (IgG4, κ) proti lidskému interleukinu-5 (IL-5).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Reslizumab se specificky váže na IL-5 a interferuje s vazbou IL-5 na receptory pro IL-5 na buněčném povrchu. IL-5 je klíčový cytokin zodpovídající za diferenciaci, zrání, migraci a aktivaci lidských eozinofilů. Reslizumab váže lidský IL-5 s pikomolární afinitou a blokuje jeho biologickou funkci; v důsledku toho je přežívání eozinofilů zkráceno a jejich aktivita snížena. Farmakodynamické účinky Účinek na eozinofily ve sputu Účinek reslizumabu u pacientů s astmatem a zvýšeným počtem eozinofilů ve sputu (nejméně 3 %) byl hodnocen v 15týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze 2 s reslizumabem v dávce 3 mg/kg. Eozinofily ve sputu byly měřeny u podskupiny 38 dospělých pacientů na konci léčby. V této studii se ve skupině užívající reslizumab procentuální podíl eozinofilů ve sputu snížil oproti střední hodnotě výchozího stavu o 17,4 % (směrodatná odchylka: 15,9 %) o 82 % na konci léčby. Účinek na eozinofily v krvi V klinických studiích I a II s reslizumabem v dávce 3 mg/kg byl zjištěn pokles počtu eozinofilů v krvi po první dávce; udržel se po celou 52týdenní dobu léčby beze známek tachyfylaxe. Ve sloučených datech byly ve skupinách léčených placebem a reslizumabem výchozí střední hodnoty počtů eozinofilů 655 µl -1 (n=476) a 654 µl -1 (n=477) a v 52. týdnu 514 µl -1 (n=405) a 61 µl -1 (n=407) (v uvedeném pořadí). U pacientů léčených reslizumabem, kteří absolvovali následné sledování s vyhodnocením po 90 dnech, se eozinofily začaly vracet k výchozím hodnotám (394 µl -1 , n=36). Pokles počtu eozinofilů v krvi souvisel s hladinou reslizumabu. Pokles počtu eozinofilů v krvi vyvolaný reslizumabem u pacientů s pozitivními protilátkami proti reslizumabu se nelišil od poklesu u pacientů s negativními protilátkami proti reslizumabu. Klinická účinnost a bezpečnost Přehled klinické účinnosti Účinnost reslizumabu u eozinofilního astmatu (eozinofily v krvi ≥ 400 µl -1 ) byla hodnocena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (studie I až III) trvajících 16 až 52 týdnů, kterých se zúčastnilo 1 268 pacientů se středně závažným až závažným astmatem nedostatečně zvládnutým při střední až vysoké dávce inhalačních kortikosteroidů (ICS) (nejméně 440 μg flutikason-propionátu denně nebo ekvivalentní dávka), kteří užívali jiné prostředky ke kontrole astmatu nebo nikoli; předchozí stabilní imunoterapie alergeny byla povolena. Studie I a II byly 52týdenní randomizované, placebem kontrolované studie u pacientů, kteří měli nejméně jednu exacerbaci astmatu vyžadující použití systémových kortikosteroidů v posledních dvanácti měsících. Udržovací léčba OCS (do 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) byla povolena. Pacientům bylo podáno buď 13 dávek placeba nebo reslizumabu (3 mg/kg) vždy jednou za 4 týdny. Studie III byla 16týdenní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Tato studie nekladla žádný požadavek na předchozí exacerbaci astmatu. Udržovací léčba OCS nebyla povolena. Pacientům byly podány buď čtyři dávky placeba nebo reslizumabu (0,3 mg/kg nebo 3 mg/kg) vždy jednou za 4 týdny. Tabulka 3 uvádí demografické údaje a výchozí charakteristiky pro studii I, II a III. Tabulka 3: Demografické údaje a výchozí charakteristiky pro studie astmatu I-III Demografický údaj nebo výchozí charakteristika Studie I (n=489) Studie II (n=464) Studie III (n=315) Demografický údaj Průměrný věkv letech 46,65 46,97 43,89 Průměrné trváníastmatu v letech 19,28 18,41 20,35 Testy plicní funkce Predikovaný průměrFEV 1 a v % předpodáním bronchodilatátoru 64,31 69,21 70,14 Počet eozinofilů Výchozí průměrný počet eozinofilův krvi, µl -1 660 649 614 Anamnéza exacerbací Průměrný početexacerbacív předchozím roce 1,99 1,94 2,03 Podíl pacientův kroku 4 a 5 podle GINA c GINA 4, % 68 70 79 GINA 5, % 13 9 < 1 Pacientis refrakterním astmatem d % 34 31 NA b a FEV 1 =jednosekundová vitální kapacita při usilovném výdechub NA=není k dispozici c Klasifikace GINA je založena na definici Globální iniciativy pro astma (Global Initiative for Asthma, GINA):Krok 4 podle GINA – pacienti užívali střední až vysokou dávku ICS plus další prostředek kekontrole astmatu.Krok 5 podle GINA – pacienti navíc užívali jako adjuvantní léčbu udržovací OCS. d Procento pacientů s refrakterním astmatem (podle definice refrakterního astmatu vytvořené v roce 2000 na setkání Americké thorakální společnosti (American Thoracic Society, ATS) / Evropské společnosti pro respirační onemocnění (European Respiratory Society, ERS)) ve studii I a II byloanalyzováno dodatečně. Studie I a II Primárním měřítkem účinnosti jak ve studii I, tak ve studii II byla frekvence exacerbací astmatu u jednotlivých pacientů během 52týdenního období léčby. V obou studiích byla exacerbace astmatu definována jako zhoršení astmatu, které si vyžádalo následující lékařský zákrok: použití systémových kortikosteroidů nebo zvýšené využití léčby ICS po dobu 3 nebo více dní, a/nebo neodkladný léčebný zákrok související s astmatem a zahrnující nejméně jednu z následujících možností: neplánovaná návštěva zdravotníka za účelem nasazení léčby rozprašovačem (nebulizátorem) nebo jiná urgentní léčba zabraňující zhoršení symptomů astmatu; návštěva lékařské pohotovosti v souvislosti s léčbou astmatu nebo hospitalizace v souvislosti s astmatem. Celková populace Ve studiích I a II u pacientů užívajících reslizumab v dávce 3 mg/kg došlo ve srovnání s placebem k významnému snížení exacerbací astmatu (o 50 %, resp. 59 %) (viz tabulka 4). Celkové snížení bylo 54 %. Tabulka 4: Frekvence exacerbací astmatu během 52týdenního období léčby – studie I a II, sloučené údaje (studie I a II) pro celkovou populaci a podskupinu GINA 4 a 5 Léčebné skupiny(n) Míra exacerbací astmatu a % snížení Údaje dle studie Studie I Reslizumab 3 mg/kg (n=245) 0,90 50 %(p < 0,0001) Placebo (n=244) 1,80 Studie II Reslizumab 3 mg/kg(n=232) 0,86 59 %(p < 0,0001) Placebo (n=232) 2,12 Sloučené studie I a II Celková populace Reslizumab 3 mg/kg (n=477) 0,84 54 %(p < 0,0001) Placebo (n=476) 1,81 Podskupina GINA 4 a 5 Reslizumab 3 mg/kg (n=383)95 % CI b 0,85(0,64; 1,12) 56 % Placebo (n=380)95 % CI 1,95(1,50; 2,53) a Míra upravená podle stratifikačních faktorů (výchozí užívání OCS a zeměpisná oblast).b CI = Interval spolehlivosti U podskupiny pacientů, kteří ke zvládnutí exacerbace astmatu potřebovali několik sérií léčby OCS, bylo prokázáno, že reslizumab snižoval frekvenci exacerbací astmatu o 56 % (p < 0,0001) ve studii I a o 60 % (p < 0,0001) ve studii II. Po dávce reslizumabu 3 mg/kg bylo pozorováno snížení exacerbací astmatu, které vedly k hospitalizaci nebo k návštěvě pohotovosti, které bylo statisticky významné (ve studii I o 34 % [p=0,2572] a ve studii II o 31 % [p=0,4020]). Podíl pacientů, u nichž nedošlo k exacerbaci astmatu během 52týdenního období léčby, byl vyšší ve skupině s dávkou reslizumabu 3 mg/kg (62 % ve studii I a 75 % ve studii II) ve srovnání se skupinou s placebem (46 % ve studii I a 55 % ve studii II). Pacienti se závažným eozinofilním astmatem Ve studiích I a II je závažné eozinofilní astma definováno jako jakýkoli stav pacienta, který lze zařadit do kroků 4 a 5 podle GINA (střední až vysoká dávka ICS [≥ 440 µg flutikason-propionátu] plus další přípravek pro kontrolu astmatu, s udržovací léčbou OCS nebo bez ní) s počtem eozinofilů ≥ 400 µl -1 na začátku léčby. Kohorta 763 pacientů ze studií I a II toto kritérium splnila a primární výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4. Ve sloučených studiích I a II pacienti užívající reslizumab v dávce 3 mg/kg vykazovali ve srovnání s placebem významné snížení exacerbací astmatu (56 % v případě podskupiny GINA 4 a 5). Účinek reslizumabu v dávce 3 mg/kg podávané jednou za 4 týdny na sekundární cílové parametry, zahrnující FEV 1 , dotazník AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire, dotazník kvality života s astmatem), dotazník ACQ (Asthma Control Questionnaire, dotazník kontroly astmatu) a index ASUI (Asthma Symptom Utility Index, index funkčnosti astmatických příznaků) dále svědčí ve prospěch účinnosti reslizumabu (3 mg/kg) ve srovnání s placebem. Zlepšení byla pozorována již od 4 týdnů po první dávce reslizumabu (AQLQ v 16. týdnu) a udržela se do 52. týdnu. Výsledky pro FEV 1 , ACQ a AQLQ jsou znázorněny v tabulce 5 níže pro celkovou populaci a pro podskupinu GINA 4 a 5. Tabulka 5: Rozdíl v léčbě u průměrné změny oproti výchozímu stavu pro vybrané sekundární proměnné účinnosti – sloučené údaje (studie I a II) pro celkovou populaci a podskupinu GINA 4 a 5 Celková populace Podskupina GINA 4 a 5 Proměnná účinnosti a Po 16 týdnech Po 52 týdnech Po 16 týdnech Po 52 týdnech FEV 1 (ml) Průměrný 117 110 143 129 rozdíl (73, 160) (66, 154) (94, 192) (80, 179) (95 % CI b ) (p<0,0001) (p < 0,0001) (p-hodnota) ACQ Průměrný -0,232 -0,250 -0,321 -0,330 rozdíl (-0,325; -0,139) (-0,343; -0,156) (-0,424; -0,218) (-0,433; -0.226) (95 % CI) (p-hodnota) AQLQ Průměrný 0,226 0,272 0,295 0,346 rozdíl (0,094; 0,359) (0,155; 0,388) (0,151; 0,438) (0,219; 0,473) (95 % CI) (p < 0,0001) (p < 0,0001) (p-hodnota) a Hodnoty představují rozdíl v léčbě mezi placebem a reslizumabem 3 mg/kg na základě upravených středních hodnot za stanovené časové období pro každou léčebnou skupinu, s výjimkou změny AQLQ v 16. týdnu, což byl první časový bod, kdy bylo AQLQ hodnoceno.b CI = Interval spolehlivosti. Pacienti se závažným refrakterním eozinofilním astmatem Reslizumab vedl k významnému snížení exacerbací astmatu oproti placebu u refrakterní populace (59 %) a nerefrakterní populace (49 %). Výsledky byly podpořeny sekundárními cílovými ukazateli účinnosti a odpovídaly celé populaci. Studie III Primárním cílovým parametrem byla změna FEV 1 oproti výchozímu stavu po 16 týdnech. Ve studii III měli pacienti užívající reslizumab v dávce 3 mg/kg významně většínárůst FEV 1 oproti výchozímu stavu ve srovnání s placebem (rozdíl v léčbě: 160 ml, p=0,0018). Zlepšení FEV 1 bylo zaznamenáno za 4 týdny po podání první dávky reslizumabu. Imunogenita V placebem kontrolovaných studiích fáze 3 o délce trvání 16 až 52 týdnů byly zjištěny nízké titry protilátek proti reslizumabu, často s přechodným výskytem, u 53z 983 pacientů s astmatem (5 %) užívajících 3 mg/kg reslizumabu. V otevřené pokračovací studii fáze 3 byly zjištěny nízké titry protilátek proti reslizumabu, často s přechodným výskytem, u 49 z 1 014 pacientů s astmatem (5 %), kteří užívali 3 mg/kg reslizumabu po dobu až 36 měsíců. Zdá se, že na systémovou expozici reslizumabu neměly protilátky proti reslizumabu vliv. Tyto protilátky neměly vliv na klinickou farmakodynamiku, účinnost či bezpečnost. Etnický původ Analýzy farmakokinetiky populací ukázaly, že farmakokinetika reslizumabu se u různých etnických skupin významně neliší (u bílých, černošských a asijských skupin). Bezpečnostní údaje u populací jiného typu než bělošských jsou omezené. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem CINQAERO u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s astmatem (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ). 39 pediatrických pacientů s astmatem ve věku od 12 do 17 let bylo randomizováno pro používání reslizumabu v dávce 0,3 mg/kg, reslizumabu v dávce 3 mg/kg nebo placeba v rámci dvou 52týdenních studií exacerbace (studie I a II) a jedné 16týdenní studie plicní funkce (studie III). Pouze ve studii I a II bylo vyžadováno, aby pacienti měli nejméně jednu exacerbaci astmatu vyžadující léčbu systémovými kortikosteroidy v roce, který předcházel jejich vstupu do studie. Exacerbace astmatu byly hodnoceny pouze ve studiích exacerbace (studie I a II, reslizumab 3 mg/kg [n=14] a placebo [n=11]). V této věkové skupině nebyly pozorovány žádné účinky léčby na exacerbace astmatu (poměr míry exacerbací astmatu [reslizumab/placebo] 2,09). Vzhledem k malé velikosti vzorku a nerovnováze výchozí úrovně vyplývající z analýzy podskupin nelze u pediatrické populace dojít k závěru o účinnosti při astmatu.