CYMVIGO 100U/ML Infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: imunní séra a imunoglobuliny, specifické imunoglobuliny, ATC kód: J06BB09. Přípravek Cymvigo je imunoglobulinový přípravek z plazmy dárců s vysokým titrem protilátek proti CMV. Ten je definován a vysoký titr vysoce aviditních protilátek proti CMV. Rovněž obsahuje IgG protilátky proti jiným patogenům a zahrnuje velký počet normálních osob, které přispěly k souhrnům plazmy, z níž byl přípravek odvozen. Má distribuci podtříd IgG proporčně blízkou třídám v přirozené lidské plazmě. Mechanismus účinku Přípravek Cymvigo je CMV specifickým polyklonálním imunoglobulinovým přípravkem, který se váže na povrchové antigeny CMV, čímž se neutralizuje potenciál CMV pronikat do hostitelských buněk a představuje částice CMV pro fagocytózu. Protilátky proti přípravku Cymvigo také modulují imunitní buňky (dendritické buňky, monocyty, B a T buňky) a interagují s nimi, kdy vytváří pozitivní imunologickou rovnováhu navíc k virostatické inhibici replikace CMV. Farmakodynamické účinky Primárním mechanismem účinku přípravku Cymvigo je vázání cirkulujícího viru. Tyto CMV specifické protilátky blokují infekci odlišných typů buněk včetně všech genotypů CMV a variant virů, které jsou rezistentní vůči virostatikům. Přípravek Cymvigo může navíc aktivovat CMV reaktivní imunitní buňky pro dlouhodobé CMV specifické imunitní odpovědi. Má rovněž další imunomodulační vlastnosti nezávislé na CMV, které byly spojeny s poklesem odmítnutí orgánů. Klinická účinnost a bezpečnost Klinická účinnost CMVIG byla zkoumána v různých nastaveních včetně pacientů, kteří obdrželi transplantáty solidních orgánových a kmenových buněk. Při transplantaci ledvin CMVIG snížil incidenci infekce CMV z 41,7 % (kontrolní skupina) na 21,1 % (skupina s přípravkem Biotest CMVIG). Další příklady zahrnují transplantaci plic, kde incidence onemocnění CMV byla omezena ze 43,3 % (kontrolní skupina) na 13,2 % (skupina s přípravkem Biotest CMVIG), a transplantaci kostní dřeně, kde incidence intersticiální pneumonitidy byla snížena z 26,1 % na 3,8 %. Transplantace ledvin Prospektivní, randomizovaná kontrolovaná studie hodnotila účinnost hyperimunoglobulinové prevence pro CMV infekci u pacientů s transplantovanými ledvinami. Do studie bylo zařazeno 74 pacientů, kteří dostali poprvé kadaverózní ledvinu. Průměrná doba následného sledování byla 45 měsíců. Pacienti podstoupili imunosupresivní režim zahrnující methylprednisolon a cyklosporin A. V léčebné skupině dostalo 38 pacientů dávku 2 ml/kg přípravku Biotest CMVIG i.v. těsně před transplantací a poté 1., 2., 4., 18., 32., 46., 60., 74. a 88. den po transplantaci. Kontrolní skupina zahrnovala 36 pacientů, kteří přípravek Biotest CMVIG nedostávali. V léčebné skupině mělo CMV infekci celkem 8/38 pacientů (21,1 %) a 5/38 pacientů (13,2 %) dostalo CMV onemocnění, zatímco v kontrolní skupině mělo CMV infekci celkem 15/36 pacientů (41,7 %) a 6/36 pacientů (16,7 %) dostalo CMV onemocnění. Pediatrická populace Retrospektivní studie hodnotila účinnost a bezpečnost acykloviru plus prevenci přípravku Biotest CMVIG a časnou terapii gancyklovirem u pediatrických pacientů s transplantací ledvin s vysokým nebezpečím CMV (79 pacientů v průměrném věku 14,1 ± 4,9 roku, rozsah 2,5–20). Minimální doba následného sledování byla 12 měsíců. Imunosupresivní režim zahrnoval cyklosporin A a steroidy s přídavkem azathioprinu u 4 pacientů, kteří obdrželi ledvinu od žijícího dárce. Epizody akutního odmítnutí byly léčeny pulzním podáním i.v. methylprednisolonu. 39 R- pacienti dostávali 150 mg/kg přípravku Biotest CMVIG první den po operaci, 100 mg/kg 15. a 30. den a 50 mg/kg 45. 60. a 120 den po transplantaci a perorálně acyklovir. 40 R+ pacienti dostávali pouze perorálně acyklovir ve stejné dávce jako R- pacienti. Za přítomnosti CMV infekce byl podáván gancyklovir i.v. 10 mg/kg tělesné hmotnosti nejméně 2 týdny nebo dokud nebylo dosaženo negativní antigenemie. V R- skupině dostávající léčbu přípravkem Biotest CMVIG se CMV infekce objevila u 33 CMV séronegativních příjemců (R-), kteří dostali štěp od CMV séropozitivního dárce (D+) 18 (54,5 %), a u 6 CMV séronegativních příjemců (R-), kteří dostali štěp od CMV negativního dárce, se infekce nevyskytla. V R+ skupině dostávající pouze acyklovir se CMV infekce objevila u 28 CMV R+, kteří dostali štěp od 11 (39,3 %) CMV D+, a z 12 R+, kteří dostali štěp od CMV D-, se infekce CMV vyskytla u jednoho (8,3 %). Transplantace srdce Otevřená, komparativní, retrospektivní studie zkoumala kombinovanou prevenci přípravku Biotest CMVIG plus gancyklovirus v porovnání s přípravkem Biotest CMVIG samotným u 207 vysoce rizikových dospělých příjemců srdečního transplantátu (průměrný věk 52,2 roku), kteří obdrželi aloštěp od séropozitivních dárců (D+/R-). Jako indukční terapii obdrželi všichni pacienti polyklonální králičí antithymocytární globulin. Cyklosporin A, azathioprin a prednison byly použity jako udržovací imunosupresivní terapie. Akutní epizody odmítnutí aloštěpu byly léčeny denní bolusem prednisonu po 3 po sobě jdoucí dny. Ve skupině A dostávalo 96 pacientů přípravek Biotest CMVIG samotný a ve skupině B 111 pacientů dostávalo přípravek Biotest CMVIG s gancyklovirem. Přípravek Biotest CMVIG 100 mg/kg byl podáván i.v. před transplantací a 1., 7., 14., 21. a 28. den po operaci. Pacienti s CMV onemocněním byli léčeni gancyklovirem 21 dnů v kombinaci se snížením imunosupresivní terapie. V týdenních intervalech byl podáván přídatný přípravek Biotest CMVIG. Ve skupině A mělo 53,1 % CMV infekci a 32,3 % (31/96 pacientů) mělo CMV onemocnění. Ve skupině B mělo 65,8 % CMV infekci a 11,7 % (13/111 pacientů) mělo CMV onemocnění. Ve skupině A se vyskytla čtyři úmrtí spojená s CMV; 3 pacienti zemřeli kvůli těžké CMV sepsi a 1 pacient zemřel na CMV encefalitidu. Ve skupině B se nevyskytla žádná úmrtí spojená s CMV, což je odrazem statisticky významného prospěchu kombinace přípravku Biotest CMVIG a gancykloviru (p = 0,0326). Otevřená studie na jednom centru zkoumala pasivní imunizaci proti CMV u dospělých příjemců aloštěpu (146 pacientů, kteří podstoupili transplantaci srdce v letech 1984 a 1991 s mediánem věku 47 let). Období následné kontroly trvalo od 13 do 73 měsíců (medián 43 měsíců). Udržovací imunosuprese obsahovala cyklosporin A a prednison. K tomuto režimu byl přidá azathioprin u 11 pacientů kvůli rekurentnímu odmítnutí během prvního roku. V léčebné skupině dostávalo 65 pacientů s CMV (R-) 150 mg/kg přípravku Biotest CMVIG během operace a 100 mg/kg přípravku Biotest CMVIG 2., 7., 14., 28., 42., 56. a 72 dnů po transplantaci, zatímco kontrolní skupinu tvořilo 81 pacientů s CMV (R+), kteří nepodstoupili prevenci CMV. V léčebné skupině 21/65 (R-) pacientů (32,3 %) mělo CMV infekci a 11/65 (R-) pacientů (16,9 %) mělo onemocnění CMV. V kontrolní skupině 40/81 (R+) pacientů (49,4 %) mělo CMV infekci a 10/81 (R+) pacientů (12,3 %) mělo onemocnění CMV. Transplantace plic Byla analyzována otevřená studie na jednom centru zkoumala CMV imunoglobulin pro prevenci a léčbu CMV infekce (156 dospělých pacientů, kteří obdrželi plicní transplantát v letech 2007 až 2011 s průměrným věkem 52 let (rozsah 17–67 let)). Medián trvání následného sledování byla 19,2 měsíců. Všichni pacienti absolvovali indukci basiliximabem a trojitou imunosupresi (takrolimus, mofetil- mykofenolát, methyprednisolon následovaný prednisolonem). U všech ohrožených pacientů (D+/R- nebo R+) bylo během prvního týdne po transplantaci iniciováno podáni gancykloviru i.v. V léčebné skupině odstávalo 23 D+/R- pacientů 2 ml/kg přípravku Biotest CMVIG 1., 4., 8., 15. a 30. den po transplantaci, poté měsíčně další rok a valgancyklovirus po 6 měsíců. V kontrolní skupině dostávalo 133 R+ pacientů vagancyklovir po 3 měsíce. V léčebné skupině mělo CMV infekci 14/23 (D+/ R-) (61 %) a 4/23 (D+/R-) pacientů (17,4 %) dostalo CMV onemocnění, zatímco v kontrolní skupině mělo CMV infekci 46/133 (R+) pacientů (35 %) a 6/133 (R+) pacientů (4 %) dostalo CMV onemocnění. Mortalita dosáhla 4/23 (D+R-) pacientů (17,4 %) v léčebné skupině a 40/133 (R+) pacientů (30 %) v kontrolní skupině. Komparativní, retrospektivní studie zkoumala kombinovanou prevenci proti CMV po transplantaci plic u 68 dospělých pacientů po transplantaci plic (průměrný věk 55,8 roků v léčebné skupině a 49.2 roků v kontrolní skupině) s CMV séropozitivním aloštěpem. Medián následné kontroly bylo 16,5 měsíce v kontrolní skupině (5,3 až 69,5 měsíce) a 23,8 měsíce ve studijní skupině (11,9 až 35 měsíců). V kontrolní skupině dostávalo 30 pacientů (transplantace v letech 1994 až 2000) gancyklovirus samotný během prvních 3 měsíců po operaci, v léčebné skupině dostávalo 38 pacientů (transplantace v letech 2000 až 2004) přídatnou léčbu 1 ml/kg přípravku Biotest CMVIG v 7 dávkách během prvního měsíce po transplantaci. Tabulka 1: výsledky studie Léčebná skupina (gancyklovir + přípravek Biotest CMVIG) (n = 38) Kontrolní skupina (gancyklovir samotný) (n = 30) 1leté přežití 81,6 % 63,3 % 3leté přežití 71,5 % 40 % 1 rok bez reaktivace nebo de novo infekce CMV 71,5 % 51,1 % 3 rok bez reaktivace nebo de novo infekce CMV 66,4 % 30 % Vznik CMV nemoci během kontrolního sledování 13,2 % 43,3 % Vznik CMV pneumonitidy 13,2 % 33,3 % Výskyt CMV syndromu 0 % 10 % 1 rok bez syndromu bronchiolitis obliterans (BOS) 91,0 % 69,7 % 3 roky bez BOS 82 % 54,3 % Úmrtí spojené s CMV 0 % 16,7 % Transplantace kostní dřeně (BMT) Randomizovaná komparativní studie hodnotila použití intravenózního hyperimunoglobulinu při prevenci infekce CMV u 49 dospělých pacientů s leukémií, kteří obdrželi allogenní BMT od HLA odpovídajících sourozenců (průměrný věk 22 (přípravek Biotest CMVIG) a 22,5 roků (kontrola)). Doba kontrolního sledování byla 110 dnů. Všichni pacienti podstoupili ošetření cyklofosfamidem a celkové ozáření těla. V léčebné skupině 26 pacientů dostalo přípravek Biotest CMVIG 1 ml/kg, v kontrolní skupině 23 pacientů dostávalo 2 ml/kg normální imunoglobulin -7. den a v 13., 33., 73. a 93. den po BMT. Během prvních 110 dnů po BMT se u 1/26 pacientů (4 %) objevila intersticiální pneumonitida spojená s CMV v léčebné skupině, zatímco v kontrolní skupině to bylo 6/23 pacientů (26 %). U dvou pacientů ve skupině léčené přípravkem Biotest CMVIG se objevila intersticiální pneumonitida spojená s CMV po zastavení léčby (143. a 153. den). Otevřená nekomparativní studie zkoumala snížení CMV onemocnění prevencí pomocí CMV hyperimunoglobulinu plus perorálního acykloviru u 93 dospělých příjemců BMT (medián věku 22 let, věkový interval 1–49 roků). Akutní GVHD bylo hlášeno u 43 (48,3 %) pacientů (stupeň < II), 18 (20,2 %) (stupeň II) a 28 (34,3 %) (stupeň III–IV). Ve schématu rozděleném na frakce bylo použito celkové ozáření těla v -3. až -1. den. Přípravek Biotest CMVIG 100 mg/kg byl podáván dvakrát před BMT a pak každý třetí týden do 100. dne po BMT. U 11/93 pacientů (11,8 %) se prokázala CMV infekce a u 6 z těchto pacientů se objevila CMV infekce v době, kdy absolvovali prevenci CMV hyperimunoglobulinem a u 5 pacientů došlo k reaktivaci viru poté, co bylo zastaveno podávání přípravku Biotest CMVIG. Mezi pacienty trpícími těžkým GVHD 10/38 pacientů (26,2 %) zaznamenalo CMV infekci, naproti k tomu došlo pouze u 1/55 pacientů (1,8 %), kteří trpěli mírnou GVHD. Výsledky metaanalýz Metaanalýzy údajů z literatury o klinické účinnosti byly provedeny s cílem analyzovat všechna zveřejněná data pro přípravek Biotest CMVIG ve schválené indikaci prevence nezávisle na designu jejich studie. Míra infekce CMV byla stanovena jako analyzovaný parametr pro primární cílový parametr. Jedna metaanalýza pokrývá všechny studie bez ohledu na typ transplantace a druhá pokrývá pouze transplantace solidních orgánů (transplantace kostní dřeně / leukémie nejsou zahrnuty), výsledky viz tabulka 2. Tabulka 2: výsledky metaanalýz: Přípravek Biotest CMVIGn/N%95 % Clopperův-Pearsonův CI Kontrolní skupinan/N%95 % Clopperův-Pearsonův CI Metaanalýza 422/1137 286/637 (všechny indikace) 37,1 % 44,9 % 34,3 % – 40,0 % 41,0 % – 48,9 % 2stranný chí-square test: p hodnota = 0,001 Metaanalýza 390/969 283/603 (transplantace 40,2 % 46,9 % ledvin, srdce a plic) 37,1 % – 43,4 % 42,9 % – 51,0 % 2stranný chí-square test: p hodnota = 0,009 V obou analýzách bylo pozorováno významné snížení infekce CMV u pacientů léčených přípravkem Biotest CMVIG. U všech indikací byla míra infekce CMV snížena ze 44,9 % u pacientů v kontrolní skupině na 37,1 % pacientů ve skupině s přípravkem Biotest CMVIG (p = 0,001). Z hlediska pouze transplantací ledvin, srdce a plic bylo snížení od 46,9 % do 40,2 % všech pacientů (p = 0,009).