ADZYNMA 1500IU Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika, enzymy, kód ATC: B01AD13 Mechanismus účinku rADAMTS13 je rekombinantní forma endogenního enzymu ADAMTS13.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ADAMTS13 je plazmatická zinková metaloproteáza, která reguluje aktivitu von Willebrandova faktoru (VWF) štěpením velkých a ultravelkých multimerů VWF na menší jednotky, čímž snižuje vazebné vlastnosti VWF na trombocyty a jeho sklon k tvorbě mikrotrombů. Očekává se, že rADAMTS13 sníží či eliminuje spontánní tvorbu mikrotrombů z trombocytů VWF, což u pacientů s cTTP vede ke spotřebě trombocytů a trombocytopenii. Farmakodynamické účinky Imunogenita Protilátky proti léčivu (ADA) byly detekovány velmi často. Žádný důkaz vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost či bezpečnost nebyl pozorován, údaje jsou však stále omezené (viz bod 4.4 ). Klinická účinnost a bezpečnost Klinická účinnost a bezpečnost se hodnotily ve dvou probíhajících studiích (studie 281102 a studie 3002). Studie 281102 Přípravek ADZYNMA byl hodnocen v globální, prospektivní, randomizované, kontrolované, otevřené, multicentrické, zkřížené studii fáze 3 zahrnující 2 období následované jednoramenným pokračovacím obdobím (studie 281102) hodnotícím účinnost a bezpečnost profylaktické ERT a ERT dle potřeby přípravkem ADZYNMA v porovnání s terapiemi na bázi plazmy u pacientů se závažnou cTTP (aktivita ADAMTS13 < 10 %). Profylaktická enzymová substituční terapie u pacientů s cTTP Účinnost přípravku ADZYNMA v profylaktické léčbě pacientů s cTTP byla hodnocena u 46 pacientů v profylaktické kohortě, kteří byli randomizováni do skupin, kde 6 měsíců dostávali profylaktickou léčbu zahrnující buď přípravek ADZYMNA v dávce 40 IU/kg (± 4 IU/kg), nebo terapii na bázi plazmy (1. období) jednou týdně (pacienti, kteří byli před zapojením do studie léčeni terapiemi na bázi plazmy jednou týdně) nebo jednou za dva týdny, a poté přešli k druhé léčbě na dalších 6 měsíců (2. období). Po 1. a 2. období vstoupili všichni pacienti do 6měsíčního období léčby v jednom rameni přípravkem ADZYNMA (3. období). Počáteční frekvence profylaktické léčby přípravkem ADZYNMA byla jednou za dva týdny pro 35 (76,1 %) pacientů a jednou týdně pro 9 (19,6 %) pacientů. Průměrný (SD) věk činil 30,5 (16,0) let (rozmezí: 3 až 58 let). Ze 46 pacientů byli 4 (8,7 %) ve věku < 6 let, 4 (8,7 %) ve věku ≥ 6 až < 12 let, 4 (8,7 %) ve věku ≥ 12 až < 18 let a 34 (73,9 %) ve věku ≥ 18 let. Průměrná (SD) tělesná hmotnost činila 65,9 kg (21,8) (rozmezí: 18,5 až 102,4 kg) a většina pacientů byli běloši (65,2 %), ženského pohlaví (58,7 %), z nichž 74,1 % bylo v reprodukčním věku. Před zapojením do studie většina (69,6 %) pacientů podstupovala léčbu FFP, 21,7 % dostávalo plazmu ošetřenou solvent-detergentem (S/D) a 6,5 % dostávalo koncentrát FVIII-VWF. Účinnost profylaktické léčby přípravkem ADZYNMA u pacientů s cTTP byla hodnocena na základě incidence akutních epizod TTP (definovaných snížením počtu trombocytů [≥ 50 % výchozí hodnoty nebo počtem trombocytů < 100 x 10 9 /l] a zvýšením laktátdehydrogenázy [LDH] [> 2 × výchozí hodnoty nebo > 2 × horní hranice normálních hodnot (ULN)]), subakutních epizod TTP (definovaných epizodami zahrnujícími trombocytopenii nebo mikroangiopatickou hemolytickou anemii; známek a příznaků specifických pro určité orgány, například epizod zahrnujících mimo jiné renální dysfunkce, epizod zahrnujících neurologické symptomy, horečku, únavu/letargii a/nebo bolest břicha), a projevů TTP, jako je například (trombocytopenie, mikroangiopatická hemolytická anemie, neurologické symptomy, renální dysfunkce a bolest břicha), stejně jako incidenci dodatečných dávek kvůli subakutním epizodám TTP (viz tabulka 2). Tabulka 2: Výsledky profylaktické kohorty účinnosti u pacientů s cTTP (1. a 2. období) ADZYNMA n = 45 Terapie na bázi plazmyn = 46 Akutní epizody TTP Počet subjektů s epizodou(počet epizod) 0(0) 1(1) Subakutní epizody TTP Počet subjektů s epizodou(počet epizod) 1(1) 6(7) Počet subjektů dostávajících dodatečnou dávku kvůli subakutní epizodě 0 4 Počet dodatečných dávek kvůli subakutní epizodě 0 9 Projevy TTP Epizody zahrnující trombocytopenii a Počet subjektů s epizodou(počet epizod)Roční míra epizod na základě modelu, b LSM (SE) 13(49)0,92 (0,262) 23(91)1,72 (0,457) Epizody zahrnující mikroangiopatickou hemolytickou anemii c Počet subjektů s epizodou(počet epizod)Roční míra epizod na základě modelu, b LSM (SE) 8(23)0,37 (0,136) 12(32)0,59 (0,194) Epizody zahrnující neurologické symptomy d Počet subjektů s epizodou(počet epizod)Roční míra epizod na základě modelu, b LSM (SE) 4(18)0,13 (0,068) 7(29)0,23 (0,109) Epizody zahrnující renální dysfunkce e Počet subjektů s epizodou(počet epizod)Roční míra epizod na základě modelu, b LSM (SE) 5(11)0,17 (0,090) 2(5)0,08 (0,052) Epizody zahrnující bolest břicha Počet subjektů s epizodou (počet epizod)Roční míra epizod na základě modelu, b LSM (SE) 2(4)0,09 (0,055) 6(8)0,17 (0,086) LSM = průměr nejmenších čtverců; SE = standardní chyba; TTP = trombotická trombocytopenická purpura. a Snížení počtu trombocytů ≥ 25 % výchozí hodnoty nebo počet trombocytů < 150 x 10 9 /l. b Z negativního binomického modelu se smíšenými efekty. c Zvýšení LDH > 1,5 × výchozí hodnoty nebo > 1,5 x ULN. d Poruchy nervového systému (např. bolest hlavy, zmatenost, problém s pamětí, podrážděnost, parestezie, dysartrie, dysfonie, poškození hlasu, fokální nebo obecné motorické příznaky, včetně záchvatů křečí). e Vzestup kreatininu v séru > 1,5 × výchozí hodnoty. Celkové výsledky účinnosti přípravku ADZYNMA byly v průběhu celé studie konzistentní, a to včetně 3. období a napříč všemi věkovými skupinami. Enzymová substituční terapie dle potřeby pro akutní epizody TTP Účinnost enzymové substituční terapie dle potřeby pro akutní epizody TTP byla po celou dobu trvání studie hodnocena na základě poměru akutních atak TTP reagujících na přípravek ADZYNMA v profylaktické kohortě a kohortě léčby dle potřeby. Akutní ataka TTP reagující na přípravek ADZYNMA byla definována jako vyřešená ataka TTP, když počet trombocytů byl ≥ 150 x 10 9 /l nebo počet trombocytů byl v rámci 25 % výchozí hodnoty, podle toho, k čemu došlo nejdříve, a LDH ≤ 1,5 x výchozí hodnoty nebo ≤ 1,5 x ULN, aniž by bylo potřeba použít jiný přípravek obsahující ADAMTS13. Kohorta léčby dle potřeby zahrnovala 5 dospělých pacientů (≥ 18 let) a 1 pediatrického pacienta (< 6 let). Pacienti zařazení do této kohorty měli celkem 7 akutních epizod TTP. Z těchto 6 pacientů byli 2 pacienti randomizováni a dostávali léčbu přípravkem ADZYNMA dle potřeby a 4 pacienti byli randomizováni a byly jim poskytnuty terapie na bázi plazmy. Všech 7 akutních epizod TTP bylo vyřešeno léčbou přípravkem ADZYNMA nebo terapiemi na bázi plazmy do 5 dnů. Většina pacientů (66,7 %) byla mužského pohlaví, běloši (50 %) s mediánem (min, max) věku 20 (5; 36) let, průměrnou (SD) tělesnou hmotností 56,4 (18,6) kg a mediánem (min, max) tělesné hmotnosti 64,3 (23,0; 74,0) kg. Studie 3002 (pokračovací studie) Pacienti, kteří dokončili studii fáze 3 (studii 281102) byli způsobilí k zařazení do dlouhodobé pokračovací studie (studie 3002). Profylaktická kohorta zahrnovala 65 pacientů, z nichž 40 jich přešlo ze studie 281102 a 25 jich nepodstoupilo žádnou předchozí léčbu. Ze 40 pacientů, kteří do studie přešli, jich 7 (17,5 %) bylo ve věku ≥ 12 až < 18 let a 33 (82,5 %) pacientů bylo ve věku ≥ 18 let. Z 25 pacientů, kteří nepodstoupili žádnou předchozí léčbu, byli 3 (12 %) ve věku < 6 let, 3 (12 %) ve věku ≥ 6 do < 12 let, 3 (12 %) ve věku ≥ 12 až < 18 let a 16 (64 %) ve věku ≥ 18 let. Kohorta léčby dle potřeby zahrnovala 1 pacienta ve věku ≥ 6 až < 12 let. Všichni pacienti byli léčeni přípravkem ADZYNMA. Průměrná a maximální délka trvání profylaktické léčby činila 0,98 roku, resp. 2,17 roku. Míra výskytu akutních a subakutních epizod TPP a projevů TPP odpovídala výsledkům studie 281102. Pediatrická populace Celkově byla účinnost u pediatrických pacientů podobná účinnosti pozorované u dospělé populace. Výjimečné okolnosti Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.