CAYSTON 75MG Prášek a rozpouštědlo pro roztok k rozprašování

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální látky pro systémovou aplikaci, jiná beta-laktamová antibiotika, ATC kód: J01DF01 Mechanismus účinku Aztreonam účinkuje in vitro proti gramnegativním aerobním patogenům včetně P. aeruginosa. Aztreonam se váže na penicilin vázající proteiny citlivých bakterií, což vede k inhibici syntézy bakteriální buněčné stěny a následné filamentaci a lýze buněk. Mechanizmus rezistence Ztráta citlivosti na aztreonam u pacientů s CF infikovaných bakterií P. aeruginosa byla způsobena buď selekcí kmenů s mutacemi lokalizovanými na chromozomu, nebo vzácně získáním genů prostřednictvím plasmidu/integronu. Známý mechanizmus rezistence na aztreonam způsobený mutací chromozomálních genů zahrnuje hyperexpresi AmpC beta-laktamázy skupiny C a zvýšenou regulaci efluxní pumpy MexAB-OprM. Známý mechanizmus rezistence na aztreonam způsobený získáním genů zahrnuje získání beta-laktamáz rozšířeného spektra účinku (extended spectrum beta-lactamases, ESBL), které hydrolyzují čtyřčlenný kruh aztreonamu obsahující dusík. ESBL beta-laktamázy ze skupiny A, B a D mohou vykazovat aktivitu proti aztreonamu. Beta-laktamázy skupiny A hydrolyzující aztreonam zahrnují VEB typ (zejména jihovýchodní Asie), typ PER (Turecko) a typy GES a IBC (Francie, Řecko a Jižní Afrika). Vzácně je hlášen výskyt organizmů rezistentních na aztreonam obsahující metalo-beta-laktamázy (MBL) skupiny B, VIM-5 (K. pneumoniae a P. aeruginosa - Turecko), VIM-6 (P. putida - Singapur) a VIM-7 (P. aeruginosa – Spojené státy americké). Je však možné, že tyto organizmy exprimovaly vícenásobný mechanizmus rezistence a MBL nebyla odpovědná za pozorovanou rezistenci na aztreonam. Vzácně jsou hlášeny beta-laktamázy skupiny D z klinických izolátů P. aeruginosa, OXA-11 (Turecko) a OXA-45 (Spojené státy americké), které hydrolyzují aztreonam. Mikrobiologie Jeden vzorek sputa od pacienta s CF může obsahovat více izolátů P. aeruginosa a každý izolát může mít různou úroveň in vitro citlivosti na aztreonam. Ke sledování citlivosti P. aeruginosa izolované od pacientů s CF se mohou použít in vitro metody testování antimikrobiální citlivosti používané při terapii aztreonamem na parenterální použití. Ve studiích fáze 3 kontrolovaných placebem s přípravkem Cayston obvykle překračovaly lokální koncentrace aztreonamu hodnoty MIC aztreonamu pro P. aeruginosa, bez ohledu na úroveň její citlivosti. Léčba až devíti 28denními cykly 75 mg přípravku Cayston 3krát denně měla za následek klinicky významné zlepšení respiračních symptomů, plicních funkcí a hustoty CFU (Colony Forming Unit) P. aeruginosa ve sputu; nebylo zjištěno zvýšení hodnot MIC50 pro P. aeruginosa (± 2 změny ředění), zatímco hodnota MIC90 se přerušovaně zvyšovala až na 4násobek počáteční hodnoty MIC. Ve 24týdenní kontrolované klinické studii u pacientů léčených přípravkem Cayston nebylo zjištěno zvýšení hodnot MIC50 pro P. aeruginosa (± 2 změny ředění), zatímco hodnota MIC90 se zvyšovala na 4násobek počáteční hodnoty MIC. Na konci studie se procento pacientů s MIC aztreonamu pro P. aeruginosa nad parenterální hraniční hodnotou (> 8 µg/ml) zvýšilo z 34 % na začátku studie na 49 %, procento pacientů s P. aeruginosa rezistentní na alespoň 1 beta-laktamové antibiotikum se zvýšilo z 56 % na začátku studie na 67 %, a procento pacientů s P. aeruginosa rezistentní na všechna testovaná beta-laktamová antibiotika se zvýšilo ze 13 % na začátku studie na 18 %. Existuje riziko, že se u pacientů léčených přípravkem Cayston vyvinou izoláty P. aeruginosa rezistentní na aztreonam nebo jiná beta-laktamová antibiotika. Vznik parenterální rezistence P. aeruginosa na aztreonam a na další beta-laktamová antibiotika může mít potencionální důsledky pro další léčbu akutních plicních exacerbací systémovými antibiotiky. Po léčbě přípravkem Cayston však byla pozorována podobná zlepšení funkce plic u pacientů s izoláty P. aeruginosa citlivými nebo rezistentními na aztreonam. Ve studiích s přípravkem Cayston s až devíti 28denními cykly nebyly pozorovány žádné klinicky významné nárůsty dalších – gramnegativních bakteriálních patogenů dýchacích cest (kmeny Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia a kmeny Alcaligenes) izolovaných během léčby. Během 6měsíční randomizované fáze studie GS-US-205-0110 se MSSA a MRSA izolované během léčby vyskytovaly častěji u pacientů léčených aztreonamem než u pacientů léčených roztokem tobramycinu pro nebulizátor (Tobramycin Nebuliser Solution, TNS). Výskyt většiny izolátů vyvinutých během léčby byl přerušovaný. Přetrvávající přítomnost MSSA během léčby (definovaná jako nepřítomný při vyšetření/na začátku studie a potom přítomný ve 3 nebo více po sobě následujících kontrolách) se vyskytla u 6 % pacientů léčených aztreonamem v porovnání se 3 % pacientů léčených TNS. Přerušovaná přítomnost izolátů MRSA během léčby se vyskytla u 7 % pacientů léčených aztreonamem ve srovnání s 1 % pacientů léčených pomocí TNS a přetrvávající přítomnost izolátů MRSA se vyskytla u 3 % pacientů léčených aztreonamem a nevyskytla se u žádného pacienta léčeného TNS. V literatuře se uvádí souvislost mezi přetrvávajícím výskytem MRSA a závažnějším onemocněním a vyšší mortalitou. Během klinických studií s přípravkem Cayston neměla přítomnost MRSA za následek zhoršení funkce plic. Klinická účinnost a bezpečnost Přípravek Cayston byl porovnáván s TNS po dobu tří 28denních cyklů léčby v randomizované, multicentrické studii kontrolované léčivou látkou (GS-US-205-0110). Pacienti účastnící se studie v Evropě, kteří ukončili alespoň 1 cyklus léčby přípravkem Cayston nebo TNS během randomizované fáze, mohli být následně léčeni až třemi 28denními cykly léčby přípravkem Cayston v otevřené pokračující fázi. Kritéria pro zařazení zahrnovala CF, předpokládanou hodnotu FEV 1 ≤ 75 %, stabilní plicní onemocnění, pozitivní kultivační test pro P. aeruginosa ze sputa a předchozí léčbu antibiotiky v aerosolu bez prokázané lékové intolerance. Přípravek Cayston byl hodnocen během 28denní léčby (jeden cyklus) ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích kontrolovaných placebem (CP-AI-005 a CP-AI-007). Pacienti kteří se účastnili těchto studií měli možnost následné léčby více cykly přípravku Cayston v otevřené sledovací studii (CP-AI-006). Podmínky pro zařazení do studie zahrnovaly CF s počáteční hodnotou FEV1 předpokládananou mezi 25 % a 75 % a chronickou plicní infekci P. aeruginosa. Celkem bylo v těchto studiích léčeno 539 pacientů (78 % dospělých). Studie byly prováděny s použitím systému nebulizátoru Altera pro podaní přípravku Cayston. GS-US-205-0110 Do studie GS-US-205-0110 bylo randomizováno 268 pacientů s CF a chronickou plicní infekcí P. aeruginosa, kteří byli léčeni přípravkem Cayston (n=136) nebo TNS (n=132). Do studie bylo zařazeno 59 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 pro léčbu buď aztreonamem (75 mg) podávaným inhalací 3krát denně nebo TNS (300 mg) podávaným 2krát denně. Léčby byly podávány ve třech 28denních cyklech léčby následovaných 28denní přestávkou v léčbě. Společným hlavním cílovým parametrem byla srovnatelnost přípravku Cayston a TNS v relativní změně přepokládané hodnoty FEV1 % od začátku studie do 28. dne a lepší výsledky přípravku Cayston v porovnání s TNS v aktuální změně přepokládané hodnoty FEV1 % od začátku studie přes 3 léčebné cykly (průměrná hodnota aktuálních změn předpokládaných hodnot FEV1% pozorovaných na konci každého léčebného cyklu). Upravená průměrná procentuální změna předpokládané hodnoty FEV1 % od začátku studie do 28. dne byla ve skupině s přípravkem Cayston 8,35 a ve skupině s TNS 0,55 (rozdíl mezi léčbami: 7,80; p=0,0001; 95 % CI: 3,86, 11,73). Upravená průměrná aktuální procentuální změna předpokládané hodnoty FEV1 % od začátku studie přes 3 léčebné cykly byla 2,05 ve skupině s přípravkem Cayston a -0,66 ve skupině s TNS (rozdíl mezi léčbami: 2,70; p=0,0023; 95 % CI: 0,98, 4,43). U pacientů léčených aztreonamem byla doba do potřeby použití i.v. antipseudomonálních antibiotik v souvislosti s respiračními příhodami delší než u pacientů léčených TNS (p=0.0025). Odhady podle Kaplan-Meiera pro míru těchto příhod ve 24. týdnu byly 36 % pro pacienty léčené aztreonamem a 54 % pro pacienty léčené TNS. Navíc se u pacientů léčených aztreonamem vyskytl nižší počet hospitalizací z důvodů respiračních příhod (40 oproti 58, p=0,044) a méně respiračních příhod vyžadujících použití i.v. nebo inhalovaných antipseudomonálních antibiotik (84 oproti 121, p=0,004) než u pacientů léčených TNS. Pacienti léčení aztreonamem vykazovali rovněž větší průměrné zlepšení skóre respiračních symptomů CFQ-R v porovnání s pacienty léčenými TNS v průběhu 3 léčebných cyklů (6,30 oproti 2,17, p=0,019). V limitované podskupině pacientů, kteří byli léčeni inhalovaným tobramycinem po dobu méně než 84 dnů během předcházejících 12 měsíců (n=40), bylo zlepšení funkce plic v 28. den a přes tři 28denní léčebné cykly v počtu menší u pacientů léčených aztreonamem než u pacientů léčených TNS. CP-AI-007 Do studie CP-AI-007 bylo zařazeno 164 dospělých (převážně) a pediatrických pacientů randomizovaných v poměru 1:1, přičemž se porovnávalo 75 mg přípravku Cayston (80 pacientů) s placebem (84 pacientů) podávaným 3krát denně po dobu 28 dnů (jeden cyklus). U pacientů bylo před začátkem léčby studijním přípravkem vyžadováno alespoň 28denní období bez léčby antipseudomonálními antibiotiky. U pacientů léčených jedním cyklem přípravku Cayston se od počátečního stavu do 28. dne výrazně zlepšila funkce plic a respirační symptomy. CP-AI-005 Do studie CP-AI-005 bylo zařazeno 246 dospělých (převážně) a pediatrických pacientů. Všichni pacienti byli léčeni roztokem 300 mg tobramycinu pro nebulizátor 2krát denně po dobu čtyř týdnů bezprostředně před podáváním přípravku Cayston nebo placeba 2krát nebo 3krát denně po dobu 28 dnů. Pacienti pokračovali ve své počáteční medikaci, včetně užívání makrolidových antibiotik. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:2:1:1 pro léčbu 75 mg aztreonamu 2krát nebo 3krát denně nebo stejným objemem placeba 2krát nebo 3krát denně po dobu 28 dnů, bezprostředně po 28denním úvodním otevřeném cyklu léčby s TNS. Terapie aztreonamem vedla k výraznému zlepšení funkce plic a respiračních symptomů v 28. den léčby u 66 pacientů léčených jedním cyklem 75 mg přípravku Cayston 3krát denně. CP-AI-006 CP-AI-006 byla otevřená sledovací studie ke studiím CP-AI-005 a CP-AI-007 hodnotící bezpečnost opakované expozice aztreonamu a účinek na cílové parametry léčby související s onemocněním ve více 28denních cyklech. Pacienti dostávali přípravek Cayston ve stejné frekvenci (2krát nebo 3krát denně), v jaké dostávali přípravek Cayston nebo placebo v randomizovaných studiích. Pacienti pokračovali ve své počáteční medikaci a u většiny pacientů byla používána další antibiotika, kdykoli to bylo indikováno, k léčbě exacerbací. Každý 28denní cyklus přípravku Cayston byl následován 28denní přestávkou bez používání přípravku. Hodnoty funkce plic (FEV1), skóre respiračních symptomů CFQ-R a hustoty P. aeruginosa ve sputu naměřené během devíti 28denních cyklů terapie prokázaly tendenci k zlepšování během léčby ve srovnání s přestávkami v léčbě. Vzhledem k nekontrolované povaze studie a další souběžné medikaci nelze vyvodit žádné závěry na podporu udržitelnosti pozorovaného krátkodobého přínosu během následných cyklů léčby. Pediatrická populace V klinických studiích fáze 2 a fáze 3 bylo léčeno přípravkem Cayston celkem 137 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let s chronickou infekcí způsobenou P. aeruginosa a předpokládanou hodnotou FEV 1 ≤ 75 %. Pediatričtí pacienti zaznamenali klinická zlepšení při léčbě aztreonamem vyjádřená zvýšením hodnoty FEV 1 , zlepšením skóre respiračních symptomů CFQ-R a poklesem hustoty P. aeruginosa ve sputu. Na základě výše uvedených klinických zkušeností je přípravek Cayston indikován pro použití u pediatrických pacientů ve věku od 6 let s opakovanými28denními léčebnými cykly následovanými 28denní přestávkou v léčbě přípravkem Cayston. Kromě 137 pediatrických pacientů s chronickou infekcí způsobenou bakterií P. aeruginosa byl přípravek Cayston zkoumán ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů s nově vzniklou infekcí/kolonizací způsobenou bakterií P. aeruginosa: GS-US-205-0162 V otevřené studii fáze 2 (GS-US-205-0162) dostávalo 105 pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až < 18 let (24 pacientů ve věku 3 měsíce až < 2 roky; 25 pacientů ve věku od 2 do < 6 let; 56 pacientů ve věku od 6 do < 18 let) s CF a dokumentovanou počínající/nově vzniklou infekcí/kolonizací způsobenou P. aeruginosa přípravek Cayston 3krát denně v jednom 28denním cyklu. Ze 101 pacientů, z nichž všichni měli pozitivní kultivaci na P. aeruginosa během 30 dnů od zařazení do studie, z nichž 56 (55,4 %) bylo bez P. aeruginosa při vstupu do studie, kteří dokončili 28denní léčebný cyklus, bylo 89,1 % (n=90) bez P. aeruginosa na konci léčby (28. den) a 75,2 % (n=76) bez P. aeruginosa 1 měsíc po ukončení léčby (56. den). Celkem 79 pacientů, kteří dokončili 28denní léčebný cyklus a kteří nedostali další antipseudomonální antibiotikum během léčebné fáze, bylo hodnotitelných 6 měsíců po ukončení léčby; z těchto pacientů bylo 58,2 % (n=46) bez P. aeruginosa během tohoto období. GS-US-205-1850 Ve studii fáze 3b (GS-US-205-1850) dostávalo 149 pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do < 18 let (30 pacientů ve věku od 3 měsíců do < 2 let; 42 pacientů ve věku od 2 do < 6 let; 77 pacientů ve věku od 6 do < 18 let) s CF a nově vzniklou infekcí/kolonizací způsobenou bakterií P. aeruginosa přípravek Cayston podávaný 3krát denně. Pacienti byli randomizováni k léčbě trvající 14 dnů (74 pacientů) a 28 dnů (75 pacientů) v poměru 1:1. U 14denní léčby nebyla prokázána noninferiorita oproti 28denní léčbě, 28denní léčba nicméně zůstává doporučenou léčebnou metodou.