AFINITOR 10MG Tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EG02 Mechanismus účinku Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ mTOR je klíčová serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1). Inhibice mTORC1 signální kaskády interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy. S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové angiogenní procesy. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a in vivo. Klinická účinnost a bezpečnost Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie CRAD001Y2301) porovnávající Afinitor a exemestan oproti placebu a exemestanu u postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem. Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována (1) dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilizace onemocnění ≥24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí hormonální léčby pokročilého onemocnění nebo (2) minimálně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před recidivou onemocnění. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení zkoušejícím (lokální radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na nezávislém centrálním radiologickém hodnocení. Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru klinického prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status). Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg denně) s exemestanem (25 mg denně) (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně) (n=239). V době finální analýzy celkového přežití (OS) byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdne (rozmezí 1,0-199,1 týdne). Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající everolimus s exemestanem - 29,5 týdne (1,0-199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0-156,0) ve skupině užívající placebo + exemestan. Výsledky účinnosti pro primární cílový paramert byly získány na základě finální analýzy PFS (viz tabulka 4 a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a exemestanem nemohly přecházet do ramene s everolimem. Tabulka 4 BOLERO-2 výsledky účinnosti Hodnocené parametry Afinitor a n=485 Placebo a n=239 Poměr rizik p-hodnota Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI) Radiologické hodnocenívyšetřujícím 7,8(6,9 až 8,5) 3,2(2,8 až 4,1) 0,45(0,38 až 0,54) <0,0001 Nezávislé radiologické hodnocení 11,0(9,7 až 15,0) 4,1(2,9 až 5,6) 0,38(0,31 až 0,48) <0,0001 Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI) Medián celkového přežití 31,0(28,0 – 34,6) 26,6(22,6 – 33,1) 0,89(0,73 – 1,10) 0,1426 Nejlepší celková odpověď (%) (95% CI) Výskyt objektivní odpovědi b 12,6%(9,8 až 15,9) 1,7%(0,5 až 4,2) n/a d <0,0001 e Výskyt klinického prospěchu c 51,3%(46,8 až 55,9) 26,4%(20,9 až 32,4) n/a d <0,0001 e a Plus exemestanb Výskyt objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou dopovědíc Výskyt klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo stabilizací onemocnění ≥24 týdnyd Není relevantní e p-hodnota je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované verze permutačního testu dle Cochran-Armitage. Obrázek 1 BOLERO-2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení zkoušejícím) Poměr rizik = 0,45 95% CI [0,38; 0,54] Log-rank hodnota p<0,0001 Kaplan-Meierovy mediány Everolimus 10 mg + exemestan: 7,82 měsíce Placebo + exemestan: 3,19 měsíce Cenzorovaná období Everolimus 10 mg + exemestan (n/N = 310/485) Placebo + exemestan (n/N = 200/239) 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 Počet pacientů v riziku Doba (týdny) Doba (týdny) Everolimus Placebo 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0 Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy podskupin při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly pozorovány u všech hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě, počet postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a napříč hlavními demografickými a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem rizik (HR hazard ratio) oproti placebu a exemestanu v rozmezí 0,25 až 0,60. Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥5 %) v globálních a funkčních doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly. BOLERO-6 (Studie CRAD001Y2201), tříramenná, randomizovaná, otevřená studie fáze II, porovnávající everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii a oproti kapecitabinu v léčbě postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním lokálně pokročilým, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem. Primárním cílovým parametrem studie bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus + exemestan oproti everolimu v monoterapii. Klíčovým sekundárním cílem bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus + exemestan oproti kapecitabinu. Další sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení celkového přežití, výskyt objektivní odpovědi, výskyt klinické odpovědi, bezpečnost, dobu do zhoršení ECOG, dobu do zhoršení kvality života a spokojenost s léčbou (dle dotazníku TSQM). Nebylo plánováno žádné formální statistické porovnání. Celkem 309 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1:1 do tří ramen: kombinace everolimus (10 mg denně) + exemestan (25 mg denně) (n=104), everolimus v monoterapii (10 mg denně) (n=103) nebo kapecitabin (1250 mg/m 2 2krát denně po dobu 2 týdnů následovaný týdnem bez léčby, 3týdenní cyklus) (n=102). V době ukončení sběru dat byl medián trvání léčby 27,5 týdne (rozsah 2,0 -165,7) v rameni everolimus + exemestan, 20 týdnů (1,3 -145,0) v rameni s everolimem a 26,7 týdnů (1,4 - 177,1) v rameni s kapecitabinem. Výsledek finální analýzy doby přežití bez progrese, stanovené na základě 154 PFS událostí vyhodnocených zkoušejícími, ukázal odhadovaný HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) ve prospěch ramene obsahujícího everolimus + exemestan v porovnání s ramenem obsahujícím samotný everolimus. Medián PFS byl 8,4 měsíců (90% CI: 6,6; 9,7) v rameni everolimus + exemestan a 6,8 měsíců (90% CI: 5,5; 7,2) v rameni s everolimem v monoterapii. Obrázek 2 BOLERO-6 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení Počet pacientů v riziku Doba (týdny) Everolimus/Exemestan Everolimus Doba (týdny) Cenzorovaná období Everolimus/Exemestan (n/N=80/104) Everolimus (n/N=74/103) Poměr rizik = 0,74 90% CI [0,57;0,97] Kaplan-Meierovy mediány Everolimus/Exemestan: 36,57 [28,71; 42,29] týdnů Everolimus: 29,43 [24,00; 31,29] týdnů Pravděpodobnost (%) zkoušejícím) U sekundárního klíčového cílového parametru PFS byl odhadovaný HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) ve prospěch ramene s kapecitabinem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan, stanovený na základě celkového množství 148 PFS událostí. Výsledky celkového přežití (sekundární cílový parametr) nebyly v souladu s výsledky primárního cílového parametru PFS, byl zde pozorován trend, který upřednostňoval rameno se samotným everolimem. Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s everolimem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan byl 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70). Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s kombinací everolimus + exemestan oproti rameni s kapecitabinem byl 1,33 (90% CI: 0,99; 1,79). Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET) Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie CRAD001C2324) porovnávající Afinitor s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem prokázala statisticky významný klinický prospěch Afinitoru oproti placebu 2,4násobným prodloužením mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (viz tabulka 5 a obrázek 3). Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pankreatickými neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím lékařem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat Afinitor v otevřené fázi studie. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, výskyt objektivní odpovědi, trvání odpovědi a celkové přežití. Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání Afinitoru v dávce 10 mg/den (n=207) nebo placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, 55 % mužů, 78,5 % bílé rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů (rozmezí 1,1-129,9 týdnů) pro pacienty užívající everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4-147,0 týdnů) pro pacienty užívající placebo. Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání Afinitoru. Medián trvání léčby po odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných k placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu. Tabulka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti Populace Afinitor n=207 Placebo n=203 Poměr rizik(95% CI) p-hodnota Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI) Radiologické hodnocenízkoušejícím 11,04(8,41; 13,86) 4,60(3,06; 5,39) 0,35(0,27; 0,45) <0,0001 Nezávislé radiologické hodnocení 13,67(11,17; 18,79) 5,68(5,39; 8,31) 0,38(0,28; 0,51) <0,0001 Medián celkové doby přežití (měsíce) (95% CI) Medián celkové dobypřežití 44,02(35,61; 51,75) 37,68(29,14; 45,77) 0,94(0,73; 1,20) 0,300 Obrázek 3 RADIANT-3 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení zkoušejícím) Poměr rizik = 0,35 95% CI [0,27, 0,45] Log-rank hodnota p ≤0,001 Kaplan-Meierovy mediány Afinitor : 11,04 měsíce Placebo : 4,60 měsíce Cenzorovaná období Afinitor (n=207) Placebo (n=203) 100 90 80 Pravděpodobnost (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Počet pacientů v riziku Doba (měsíce) Afinitor 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0 Placebo 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 0 Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 (studie CRAD001T2302) porovnávající Afinitor s nejlepší podpůrnou léčbou oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým dobře diferencovaným (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčním neuroendokrinním tumorem gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a bez příznaků karcinoidového syndromu. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého radiologického posouzení. Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi, výskyt kontroly nemoci, bezpečnost a změnu kvality života (FACT-G) a dobu do zhoršení WHO výkonnostního stavu (WHO PS). Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den (n=205) nebo placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly celkově vyvážené (medián věku 63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bělochů, předchozí léčba somatostatinovými analogy [SSA] v anamnéze). Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,4 týdnů pro pacienty užívající Afinitor a 19,6 týdnů pro pacienty užívající placebo. Po primární PFS analýze přešlo 6 pacientů v otevřené fázi studie z ramene s placebem na everolimus. Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie PFS (nezávislé radiologické hodnocení) byly získány z konečné analýzy PFS (viz tabulka 6 a obrázek 4). Výsledky účinnosti pro PFS (radiologické hodnocení zkoušejícím) byly získány z konečné analýzy OS (viz tabulka 6). Tabulka 6 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění Populace Afinitor n=205 Placebo n=97 Poměr rizik(95% CI) p-hodnota a Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI) Nezávislé radiologické hodnocení 11,01(9,2-13,3) 3,91(3,6-7,4) 0,48(0,35-0,67) <0,001 Radiologické hodnocenízkoušejícím 14,39(11,24-17,97) 5,45(3,71-7,39) 0,40(0,29-0,55) <0,001 a Rozvrstvený log-rank test Obrázek 4 RADIANT-4 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislé radiologické hodnocení) Poměr rizik = 0,48 95% CI [0,35, 0,67] Kaplan-Meierovy Everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] měsíce Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] měsíce Log-rank p-hodnota = <0,001 Cenzorovaná období Everolimus + BSC (n/N = 113/205) Placebo + BSC (n/N = 65/97) 100 90 80 Pravděpodobnost (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Doba (měsíce) Počet pacientů v riziku Doba(měsíce) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Everolimus 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0 Placebo 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0 V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou podskupiny pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (Ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56-2,65]; Non-ileum: HR=0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; Plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]) (viz obrázek 5). Obrázek 5 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované podskupiny pacientů (nezávislé radiologické hodnocení) Věk WHO PS Předchozí SSA Předchozí chemoterapie Primární místo tumoru Stupeň tumoru Nádorová jaterní zátěž Výchozí hodnoty CgA Výchozí hodnoty NSE Všichni (N=302) <65 let (N=159) ≥65 let (N=143) 0 (N=216) 1 (N=86) Ano (N=157) Ne (N=145) Ano (N=77) Ne (N=225) Plíce (N=90) Ileum (N=71) Non-ileum* (N=141) Stupeň 1 (N=194) Stupeň 2 (N=107) ≤10 % (N=228) >10 % (N=72) >2xULN (N=139) ≤2xULN (N=138) >ULN (N=87) ≤ULN (N=188) Everolimus + BSC Ve prospěch Placebo + BSC *Non-ileum: žaludek, tlusté střevo, rektum, apendix, cekum, duodenum, jejunum, karcinom neznámého primárního původu a další tumory gastrointestinálního původu ULN: Horní hranice normálu CgA: Chromogranin A NSE: Neuron-specifická enoláza Poměr rizik (95% CI) dle Coxova modelu Konečná analýza celkového přežití (OS) neukázala statisticky významný rozdíl mezi těmi pacienty, kteří dostávali Afinitor nebo placebo během zaslepeného léčebného období studie (HR=0,90 [95% CI: 0,66 až 1,22]). Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS (HR=1,02; [95% CI: 0,65; 1,61]) a čase do definitivního zhoršení celkového skóre FACT-G (HR=0,74; [95% CI: 0,50; 1,10]). Pokročilý renální karcinom Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RECORD-1 (studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus v dávce 10 mg/den a placebo, v obou případech v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (inhibitory tyrosinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) (sunitinib, sorafenib nebo sunitinib a sorafenib). Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-α. Pacienti byli rozčleněni podle prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (do skupin s příznivým vs středním vs vysokým rizikem) a podle předchozí protinádorové terapie (1 vs 2 předchozí VEGFR-TKI). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím zaslepené, nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, výskyt objektivní odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu života. Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím: ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus v dávce 10 mg/den v otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee) doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního cílového parametru. Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 k užívání Afinitoru (n=277) nebo placeba (n=139). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27-85], 78 % mužů, 88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]). Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 141 dní (rozmezí 19-451 dní) pro pacienty užívající everolimus a 60 dní (rozmezí 21-295 dní) pro pacienty užívající placebo. Afinitor oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cílového parametru, přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí (viz tabulka 7 a obrázek 6). Tabulka 7 RECORD-1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění Populace n Afinitor n=277 Placebo n=139 Poměr rizik(95%CI) p-hodnota Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI) Primární analýza Všichni (zaslepená, 416 4,9 1,9 0,33 <0,0001 a nezávislá centrální (4,0-5,5) (1,8-1,9) (0,25-0,43) hodnotící komise) Podpůrná/analýza sensitivity Všichni (lokální 416 5,5 1,9 0,32 <0,0001 a hodnocení zkoušejícím) (4,6-5,8) (1,8-2,2) (0,25-0,41) MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise) Příznivé riziko 120 5,8 1,9 0,31 <0,0001 (4,0-7,4) (1,9-2,8) (0,19-0,50) Střední riziko 235 4,5 1,8 0,32 <0,0001 (3,8-5,5) (1,8-1,9) (0,22-0,44) Vysoké riziko 61 3,6 1,8 0,44 0,007 (1,9-4,6) (1,8-3,6) (0,22-0,85) a Rozvrstvený log-rank test Obrázek 6 RECORD-1 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislá centrální kontrola) Cenzorovaná období Everolimus (n/N = 155/277) Placebo (n/N = 111/139) Poměr rizik = 0,33 95% CI [0,25; 0,43] Pravděpodobnost (%) Kaplan-Meier mediány Everolimus: 4,90 měsíce Placebo: 1,87 měsíce Log-rank hodnota p = <0,0001 Doba (měsíce) Počet pacientů dosud v riziku Doba (měsíce) Afinitor Placebo 6měsíční výskyt přežití bez progrese onemocnění byl 36 % pro léčbu Afinitorem a 9 % pro placebo. Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali Afinitor, zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 % léčených ve skupině s Afinitorem). Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik 0,87; interval spolehlivosti: 0,65-1,17; p=0,177). Přechod na podávání Afinitoru v otevřené fázi studie po progresi onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost odhalení jakýchkoli s léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití. Ostatní studie Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených Afinitorem (viz bod 4.8 ). V postmarketingové jednoramenné studii u postmenopauzálních žen s pokročilým nádorem prsu (n=92) byla k redukci výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby Afinitorem (10 mg denně) a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst (4 krát denně během prvních 8 týdnů léčby). Výskyt stomatitidy stupně ≥2 v týdnu 8 byl 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientů), což bylo méně než dříve hlášený výskyt. Výskyt stomatitidy stupně 1 byl 18,8 % (n=16/85) a nebyl hlášen žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl shodný s profilem everolimu známým v onkologických a TSC (komplex tuberózní sklerózy) indikacích, s výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 % (2/92) pacientů. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s Afinitorem u všech podskupin pediatrické populace s pankreatickým neuroendokrinním tumorem, neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním karcinomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).