ACTILYSE 1MG/ML Prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika, ATC kód: B01AD02 Mechanismus účinku Léčivá látka přípravku Actilyse je alteplasa, což je rekombinantní lidský tkáňový aktivátor plazminogenu, glykoprotein, který aktivuje plazminogen přímo na plazmin. Při nitrožilním podání zůstává v krevním oběhu alteplasa relativně inaktivní. Po její vazbě na fibrin je však aktivována, indukuje konverzi plazminogenu na plazmin, mající za následek rozpuštění fibrinové sraženiny. Farmakodynamické účinky Vzhledem ke své relativní specificitě k fibrinu vede alteplasa v dávce 100 mg k mírnému poklesu hladin cirkulujícího fibrinogenu asi na 60 % původních hodnot po 4 hodinách. Tento účinek je reverzibilní, takže po 24 hodinách je hladina fibrinogenu asi 80%. Plazminogen a alfa-2-antiplazmin se snižují asi na 20 %, resp. 35 %, po 4 hodinách a opět vzrůstají na více než 80 % po 24 hodinách. Výrazný a dlouhodobý pokles hladin cirkulujícího fibrinogenu je patrný pouze u minima pacientů. Klinická účinnost a bezpečnost Ve studii, která zahrnovala více než 40 000 pacientů s akutním infarktem myokardu (GUSTO), vedlo podávání 100 mg alteplasy během 90 minut se současným podáním infuze heparinu intravenózně k nižší mortalitě po 30 dnech (6,3 %) v porovnání s podáním 1,5 milionu IU streptokinázy během 60 minut spolu s heparinem podaným subkutánně nebo intravenózně (7,3 %). Alteplasou léčení pacienti vykazovali vyšší frekvenci průchodnosti cév se vztahem k infarktu po 60 a 90 minutách po trombolýze oproti pacientům léčeným streptokinázou. Po 180 minutách a déle nebyly zaznamenány žádné rozdíly v průchodnosti cév. 30-denní mortalita se snížila v porovnání s pacienty, kteří nepodstoupili trombolytickou léčbu. Uvolňování alfa-hydroxybutyrát-dehydrogenázy (HBDH) se snížilo. Globální systolická funkce komor stejně jako regionální porucha kinetiky komor byly méně narušeny při srovnání s pacienty, kteří nepodstoupili trombolytickou léčbu. Akutní infarkt myokardu Placebem kontrolovaná studie s podáním 100 mg alteplasy během 3 hodin (LATE) ukázala snížení 30-denní mortality ve srovnání s placebem u pacientů léčených během 6-12 hodin od vzniku příznaků. V případech, kdy jsou příznaky infarktu myokardu jasně vyjádřeny, může být stále ještě přínosná i léčba zahájená až za 24 hodin od vzniku příznaků. Akutní masivní plicní embolie U pacientů s akutní masivní plicní embolií s hemodynamickou nestabilitou vede trombolytická léčba přípravkem Actilyse k rychlému zmenšení velikosti trombu a ke snížení tlaku v arteria pulmonalis. Údaje týkající se mortality nejsou dostupné. Pacienti s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou Ve dvou studiích v USA (NINDS A/B) měl významně vyšší podíl pacientů příznivý výstup při podávání alteplasy ve srovnání s placebem (žádná nebo minimální invalidita). Tato zjištění byla potvrzena ve studii ECASS III (viz odstavec níže), poté, co mezitím dvě evropské studie a další studie v USA selhaly při poskytnutí příslušného důkazu při nastaveních, která v podstatě nevyhovují aktuální informaci o přípravku v EU. Studie ECASS III byla placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená studie provedená v Evropě u pacientů s akutní cévní mozkovou příhodou v časovém okně 3 až 4,5 hodiny. Léčebné podání ve studii ECASS III bylo v souladu s evropským souhrnem údajů o přípravku (SmPC) přípravku Actilyse pokud jde o jeho indikaci u cévní mozkové příhody s výjimkou horního limitu času léčebného okna, tj. 4,5 hodiny. Primárním cílem byla invalidita za 90 dní rozdělená do dvou skupin - na skupinu s příznivým výstupem (na upravené stupnici Rankin [mRS] stupeň 0 až 1) a na skupinu s nepříznivým výstupem (mRS stupeň 2 až 6). Celkem bylo randomizováno 821 pacientů (418 alteplasa/403 placebo). Více pacientů dosáhlo příznivého výstupu s alteplasou (52,4 %) oproti placebu (45,2 %; poměr šancí (OR = odds ratio) 1,34; 95% interval spolehlivosti (CI) 1,02 – 1,76; p=0,038). Výskyt jakéhokoli intrakraniálního krvácení/symptomatického intrakraniálního krvácení byl vyšší u alteplasy oproti placebu (jakékoli intrakraniální krvácení 27,0 % proti 17,6 %, p=0,0012; symptomatické intrakraniální krvácení podle definice studie ECASS III 2,4 % oproti 0,2 %, p=0,008). Mortalita byla nízká a nelišila se významně mezi alteplasou (7,7 %) a placebem (8,4 %; p=0,681). Výsledky podskupin studie ECASS III potvrzují, že delší čas od vzniku cévní mozkové příhody do zahájení léčby (OTT) je spojen s narůstajícím rizikem mortality a symptomatického intrakraniálního krvácení. Výsledky studie ECASS III ukazují pozitivní čistý klinický přínos přípravku Actilyse během časového okna 3 až 4,5 hodiny, zatímco složené údaje demonstrují, že čistý klinický přínos přestává být pro alteplasu příznivý v časovém okně delším než 4,5 hodiny. Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Actilyse u akutní ischemické cévní mozkové příhody až do 4,5 hodiny času od vzniku cévní mozkové příhody do zahájení léčby (OTT) byl hodnocen v pokračujícím registru (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry = Bezpečné provedení trombolýzy v registru cévních mozkových příhod). V této observační studii byly srovnávány výstupní údaje o bezpečnosti 21 566 pacientů léčených v časovém okně 0 až 3 hodiny s údaji 2376 pacientů léčenými mezi 3 a 4,5 hodinami po začátku akutní ischemické cévní mozkové příhody. Bylo zjištěno, že výskyt symptomatického intrakraniálního krvácení (podle definice SITS-MOST), je vyšší v časovém okně od 3 do 4,5 hodiny (2,2 %) ve srovnání s časovým oknem do 3 hodin (1,7 %). Frekvence mortality za 3 měsíce byly podobné při srovnání časového okna 3 až 4,5 hodiny (12,0 %) s časovým oknem 0 až 3,0 hodiny (12,3 %), s poměrem šancí (OR) bez adjustace 0,97 (95% CI: 0,84-1,13, p=0,70), a poměrem šancí (OR) po adjustaci 1,26 (95% CI: 1,07-1,49, p=0,005). Observační údaje SITS podporují důkaz z klinické studie, že čas od vzniku cévní mozkové příhody do zahájení léčby (OTT) je při léčbě akutní cévní mozkové příhody alteplasou důležitým faktorem předurčujícím výstup. Starší pacienti (> 80 let) Adjustované metaanalýzy individuálních dat pacientů celkem od 6756 pacientů včetně pacientů ve věku > 80 let z devíti randomizovaných studií srovnávajících alteplasu s placebem nebo otevřenou kontrolou byly použity ke zhodnocení přínosu a rizika alteplasy u pacientů ve věku > 80 let. Pravděpodobnost příznivého výsledku po cévní mozkové příhodě (mRS 0 - 1 v den 90/180) byla zvýšena a byla spojena s větším přínosem při časnější léčbě ve všech věkových skupinách (hodnota p pro interakci 0,0203) a byla nezávislá na věku. Efekt léčby alteplasou byl podobný u pacientů ve věku 80 let nebo mladších (průměrné zdržení léčby 4,1 hodiny: příznivého výsledku po cévní mozkové příhodě v den 90/180 dosáhlo 990/2512 (39 %) u léčených alteplasou oproti 853/2515 (34 %) u kontrol; poměr šancí OR 1,25; 95% CI 1,10 – 1,42) a u pacientů starších než 80 let (průměrné zdržení léčby 3,7 hodiny: příznivého výsledku po cévní mozkové příhodě v den 90/180 dosáhlo 155/879 (18 %) u léčených alteplasou oproti 112/850 (13 %) u kontrol; poměr šancí OR 1,56; 95% CI 1,17 – 2,08). U pacientů starších než 80 let léčených alteplasou do 3 hodin bylo dosaženo příznivého výsledku po cévní mozkové příhodě u 55/302 (18,2 %) oproti 30/264 (11,4 %) u kontrol (poměr šancí OR 1,86; 95% CI 1,11 – 3,13), u těch, kteří dostali alteplasu za 3 – 4,5 hodiny bylo dosaženo příznivého výsledku po cévní mozkové příhodě u 58/342 (17,0 %) oproti 50/364 (13,7 %) u kontrol (poměr šancí OR 1,36; 95% CI 0,87 – 2,14). Parenchymální krvácení typu 2 během 7 dní nastalo u 231 (6,8 %) z 3391 pacientů léčených alteplasou oproti 44 (1,3 %) z 3365 kontrol (poměr šancí OR 5,55; 95% CI 4,01 – 7,70). Fatální parenchymální krvácení typu 2 během 7 dní se vyskytlo u 91 (2,7 %) pacientů léčených alteplasou oproti 13 (0,4 %) u kontrol (poměr šancí OR 7,14; 95% CI 3,98 – 12,79). U pacientů starších než 80 let léčených alteplasou se fatální intrakraniální krvácení během 7 dní objevilo u 32/879 (3,6 %) oproti 4/850 (0,5 %) u kontrol (poměr šancí OR 7,95; 95% CI 2,79 - 22,60). Z celkem 8658 pacientů ve věku > 80 let léčených během časového intervalu < 4,5 hodiny od nástupu příznaků cévní mozkové příhody z registru SITS-ISTR byly údaje 2157 pacientů léčených v časovém intervalu > 3 až 4,5 hodiny od nástupu příznaků cévní mozkové příhody srovnáno s údaji 6501 pacientů léčených v časovém intervalu < 3 hodiny. Tříměsíční funkční nezávislost (mRS skóre 0 - 2) byla 36 % oproti 37 % (adjustovaný poměr šancí OR 0,79; 95% CI 0,68 – 0,92), mortalita byla 29,0 % oproti 29,6 % (adjustovaný poměr šancí OR 1,10; 95% CI 0,95 – 1,28), a sICH (podle definice SITS-MOST) nastalo u 2,7 % oproti 1,6 % (adjustovaný poměr šancí OR 1,62; 95% CI 1,12 – 2,34). Pediatrická populace Observační nerandomizovaná a nekomparativní data týkající se pacientů s cévní mozkovou příhodou ve věku 16-17 let s potvrzenou léčbou alteplasou byly získány z registru SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke - International Stroke Thrombolysis Register = Bezpečná implementace léčby u mozkové příhody – Mezinárodní registr trombolýz u mozkové příhody, nezávislý mezinárodní registr). Mezi rokem 2003 a koncem roku 2017 bylo v registru SITS shromážděno celkem 25 pediatrických pacientů ve věkové skupině 16 -17 let s potvrzeným podáním alteplasy. Medián dávky alteplasy použité v této věkové skupině byl 0,9 mg/kg (rozsah: 0,83 - 0,99 mg/kg). U 23 z 25 pacientů byla zahájena léčba do 4,5 hodiny od nástupu příznaků cévní mozkové příhody (19krát do 3 hodin; 4krát mezi 3 - 4,5 hodinami; 1krát po 5 – 5,5 hodinách; v 1 případě nebylo hlášeno). Hmotnost pacientů se pohybovala v rozsahu 56 – 90 kg. Většina pacientů měla středně těžkou nebo středně těžkou až těžkou cévní mozkovou příhodu, při počátečním vyšetření byl medián skóre NIHSS 9,0 (s rozsahem 1 - 30). Skóre mRS 90. den po mozkové příhodě bylo k dispozici u 21 z 25 pacientů. 90. den mělo 14 z 21 pacientů skóre mRS 0 - 1 (žádné příznaky nebo žádná významná invalidita), 5 dalších pacientů mělo skóre mRS = 2 (lehká invalidita). To znamená, že u 19 z 21 pacientů (přes 90 %) byl výsledek po 90 dnech podle skóre mRS příznivý. U zbývajících 2 pacientů byla ohlášena jako výsledek buď středně těžká invalidita (mRS = 4; n = 1), nebo smrt (mRS = 6) během 7 dní (n = 1). U čtyř pacientů nebylo skóre mRS po 90 dnech hlášeno. Poslední dostupná informace ukázala, že 2 ze 4 pacientů měli 7. den skóre mRS 2, a u 2 ze 4 pacientů bylo hlášeno jasné celkové zlepšení 7. den. Bezpečnostní údaje týkající se nežádoucích příhod krvácení a edému byly v registru též k dispozici. Žádný z 25 pacientů ve věkové kategorii 16 - 17 let neměl symptomatické intracerebrální krvácení (sICH, ICH s typem krvácení PH2). V 5 případech se po léčbě alteplasou vyvinul edému mozku. 4 z 5 pacientů s edémem mozku mělo 90. den nahlášeno skóre mRS mezi 0 a 2, nebo vykázalo 7. den po léčbě celkové zlepšení. U jednoho pacienta bylo 90. den hlášeno skóre mRS = 4 (středně těžká invalidita). Žádný případ neskončil fatálně. Souhrnně bylo do registru SITS nahlášeno 25 případů pacientů ve věku 16 až 17 let s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou, u kterých byla podána alteplasa podle doporučení pro dospělé pacienty. Ačkoliv malý rozsah vzorku znemožňuje statistickou analýzu, celkové výsledky ukazují pozitivní trend při dávkách odpovídajících dávkám u dospělých pacientů, které byly použity u pacientů v této věkové kategorii. Nezdá se, že by údaje ukazovaly na zvýšení rizika symptomatického intracerebrálního krvácení nebo edému ve srovnání s dospělými pacienty.