ONGLYZA 2,5MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k léčbě diabetes mellitus, inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), ATC kód: A10BH03 Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Saxagliptin je vysoce účinný (Ki: 1,3 nM) selektivní reverzibilní kompetitivní inhibitor DPP-4. U pacientů s diabetes mellitus 2.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ typu vedlo podávání saxagliptinu k inhibici enzymové aktivity DPP-4 po dobu 24 hodin. Po perorálním podání glukosy vedla inhibice DPP-4 k 2-3násobnému zvýšení koncentrace inkretinových hormonů v oběhu, včetně peptidu podobného glukagonu (GLP-1) a na glukose závislém inzulinotropním polypeptidu (GIP), snížení koncentrace glukagonu a zvýšení odpovědi na glukose závislých beta buněk, což mělo za následek zvýšení koncentrace inzulinu a C-peptidu. Zvýšení sekrece inzulinu z beta-buněk pankreatu a snížení sekrece glukagonu z alfa-buněk pankreatu bylo spojeno se snížením koncentrace glukosy nalačno a snížením výkyvů koncentrací glukosy po perorálním podání glukosy nebo jídla. Saxagliptin zlepšuje glykemickou kontrolu snížením koncentrace glukosy nalačno i po jídle u pacientů s diabetem 2. typu. Klinická účinnost a bezpečnost V randomizovaných kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studiích (zahrnujících vývojové a poregistrační zkušenosti) bylo léčeno saxagliptinem více než 17000 pacientů s diabetem 2. typu. Kontrola glykemie V šesti dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studiích zaměřených na hodnocení účinnosti a bezpečnosti s cílem zhodnotit účinek saxagliptinu na kontrolu glykemie, bylo celkem randomizováno 4148 pacientů s diabetes mellitus 2. typu, včetně 3021 pacientů léčených saxagliptinem. Léčba saxagliptinem 5 mg jednou denně měla za následek klinicky odpovídající a statisticky významné zlepšení hodnot hemoglobinu A1c (HbA1c), plazmatické glukosy nalačno (FPG) a postprandiální hladiny glukosy (PPG) ve srovnání s placebem v monoterapii, v kombinaci s metforminem (zahajovací kombinační léčba nebo přidání k metforminu), v kombinaci se sulfonylmočovinou a v kombinaci s thiazolidindionem (viz Tabulka 2). Nedošlo ke zjevné změně tělesné hmotnosti ve spojitosti se saxagliptinem. Snížení koncentrace HbA1c bylo pozorováno napříč podskupinami podle pohlaví, věku, rasy, bazálního indexu tělesné hmotnosti (BMI) a vyšší výchozí hodnoty HbA1c byly spojeny s vyšší průměrnou upravenou změnou od výchozí hodnoty při léčbě saxagliptinem. Saxagliptin v monoterapii Dvě dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie v trvání 24 týdnů hodnotily účinnost a bezpečnost saxagliptinu v monoterapii u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Podávání saxagliptinu jednou denně vedlo k významnému zlepšení HbA1c v obou studiích (viz Tabulka 2). Výsledky těchto studií byly potvrzeny ve dvou následujících 24týdenních regionálních (asijských) studiích srovnávajících monoterapii saxagliptinem 5 mg s placebem. Přidání saxagliptinu k metforminu V placebem kontrolované studii, přidání saxagliptinu k metforminu, v trvání 24 týdnů byla hodnocena účinnost a bezpečnost saxagliptinu v kombinaci s metforminem u pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c 7-10 %) na samotném metforminu. Podávání saxagliptinu (n = 186) vedlo k významnému zlepšení HbA1c, FPG a PPG ve srovnání s placebem (n = 175). Zlepšení hodnot HbA1c, PPG a FPG po léčbě saxagliptinem 5 mg a metforminem bylo trvalé po dobu až 102 týdnů. Změna HbA1c pro kombinaci saxagliptin 5 mg plus metformin (n = 31) ve srovnání s placebem plus metformin (n = 15) v týdnu 102 byla – 0,8 %. Přidání saxagliptinu k metforminu ve srovnání s přidáním sulfonylmočoviny k metforminu Byla provedena 52týdenní klinická studie hodnotící účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5 mg v kombinaci s metforminen (428 pacientů) ve srovnání se sulfonylmočovinou (glipizid, 5 mg, titrovaný podle potřeby až na 20 mg, průměrná dávka 15 mg) v kombinaci s metforminem (430 pacientů) u 858 pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c 6,5 -10 %) na samotném metforminu. Průměrná dávka metforminu byla v každé léčebné skupině přibližně 1900 mg. Po 52 týdnech bylo ve skupině se saxagliptinem i glipizidem dosaženo podobného snížení HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou v analýze podle protokolu (-0,7 % vs. -0,8 %, průměrná výchozí hodnota HbA1c byla 7,5 % v obou skupinách). Analýza podle původního záměru (ITT) ukázala konzistentní výsledky. Snížení plazmatické hladiny glukosy bylo mírně nižší ve skupině se saxagliptinem a v průběhu počátečních 24 týdnů léčby byla léčba častěji přerušována (3,5 % vs. 1,2 %) v důsledku neúčinnosti na podkladě kritéria plazmatická hladina glukosy nalačno. Významně nižší podíl pacientů ve skupině se saxagliptinem měl hypoglykémii, 3 % (19 případů u 13 jedinců) vs. 36,3 % (750 případů u 156 pacientů) u glipizidu. Pacienti léčení saxagliptinem zaznamenali významné snížení tělesné hmotnosti vzhledem k výchozí tělesné hmotnosti ve srovnání s nárůstem tělesné hmotnosti u pacientů léčených glipizidem (-1,1 vs. +1,1 kg). Přidání saxagliptinu k metforminu ve srovnání s přidáním sitagliptinu k metforminu Byla provedena 18týdenní studie hodnotící účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5 mg v kombinaci s metforminem (403 pacientů) ve srovnání se sitagliptinem 100 mg v kombinaci s metforminem (398 pacientů) u 801 pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie na samotném metforminu. Po 18 týdnech nebyl saxagliptin méně účinný než sitagliptin v průměrném snížení hodnot HbA1c ve srovnání s výchozími hodnotami jak v analýze podle protokolu, tak v celkové analýze. Snížení hodnot HbA1c oproti výchozím hodnotám pro saxagliptin, resp. sitagliptin v primární analýze podle protokolu bylo –0,5 % (průměr a medián), resp. –0,6 % (průměr a medián). V konfirmační celkové analýze bylo průměrné snížení pro saxagliptin, resp. sitagliptin –0,4 %, resp. –0,6 %, s mediánem –0,5 % v obou skupinách. Saxagliptin v kombinaci s metforminem jako zahajovací léčba Ve 24týdenní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5 mg v kombinaci s metforminen jako zahajovací kombinační léčba u dosud neléčených pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c 8-12 %). Zahajovací kombinační léčba saxagliptinem 5 mg plus metformin (n = 306) vedla k významnému zlepšení HbA1c, FPG a PPG ve srovnání se zahajovací léčbou saxagliptinem (n = 317) nebo metforminem v monoterapii (n = 313). Ve všech hodnocených podskupinách bylo 24. týden pozorováno snížení HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou HbA1C, s tím, že větší pokles byl pozorován u pacientů s výchozí HbA1c ≥ 10 % (viz Tabulka 2). Zlepšení hodnot HbA1c, PPG a FPG po zahajovací léčbě saxagliptin 5 mg plus metformin bylo trvalé až do 76. týdne. Změna HbA1c 76. týden pro saxagliptin 5 mg plus metformin (n = 177) ve srovnání s metformin plus placebo (n = 147) byla – 0,5 %. Přídavná léčba saxagliptinem k léčbě glibenklamidem V placebem kontrolované 24týdenní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost saxagliptinu v kombinaci s glibenklamidem u pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie na submaximální dávce samotného glibenklamidu v době zařazování do studie (HbA1c 7,5-10 %). Saxagliptin v kombinaci s fixní, středně vysokou dávkou glibenklamidu (glibenklamid 7,5 mg) byl srovnáván s titrací glibenklamidu na vyšší dávku až do celkové denní dávky 15 mg (asi 92 % pacientů ve skupině léčené placebem plus glibenklamid bylo titrováno na konečnou dávku 15 mg denně). Podávání saxagliptinu (n = 250) vedlo k významnému zlepšení hodnot HbA1c, FPG a PPG ve srovnání s titrací glibenklamidu na vyšší dávky (n = 264). Zlepšení hodnot HbA1c, PPG a FPG po léčbě saxagliptinem 5 mg bylo trvalé až do 76. týdne. Změna HbA1c 76. týden pro saxagliptin 5 mg (n = 56) ve srovnání s titrovaným glibenklamidem (n = 27) byla – 0,7 %. Přídavná léčba saxagliptinem v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez metforminu) Ve 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii hodnotící účinnost a bezpečnost saxagliptinu v kombinaci se stabilní dávkou inzulinu (výchozí průměr: 54,2 jednotek) u pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c ≥ 7,5 % a ≤11 %) na samotném inzulinu (n = 141) nebo na inzulinu v kombinaci se stabilní dávkou metforminu (n = 314) bylo celkem randomizováno 455 pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Podávání saxagliptinu 5 mg jako přídavné léčby k inzulinu s metforminem nebo bez metforminmu vedlo po 24 týdnech k významnému zlepšení HbA1c a PPG ve srovnání s placebem a inzulinem s metforminem nebo bez metforminu. Ve srovnání s placebem došlo u pacientů užívajících saxagliptin 5 mg přidaný k inzulinu bez ohledu na to, zda pacient užíval metformin, k podobnému snížení HbA1c (-0,4 % pro obě podskupiny). Zlepšení hodnoty HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou bylo ve skupině se saxagliptinem přidaným k inzulinu trvalé po dobu 52 týdnů ve srovnání s placebem přidaným k inzulinu s metforminem nebo bez metforminu. V 52. týdnu byla změna HbA1c ve skupině léčené saxagliptinem (n = 244) ve srovnání s placebem (n = 124) –0,4 %. Přídavná léčba saxagliptinem k léčbě thiazolidindionem V placebem kontrolované 24týdenní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost saxagliptinu v kombinaci s thiazolididionem (TZD) u pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c 7-10,5 %) na samotném TZD. Podávání saxagliptinu (n = 183) vedlo k významnému zlepšení hodnot HbA1c, FPG a PPG ve srovnání s placebem (n = 180). Zlepšení hodnot HbA1c, PPG a FPG po léčbě saxagliptinem 5 mg bylo trvalé až do 76. týdne. Změna HbA1c 76. týden pro saxagliptin 5 mg (n = 82) ve srovnání s TZD plus placebo (n = 53) byla – 0,9 %. Přídavná léčba saxagliptinem ke kombinační léčbě metformin a sulfonylmočovina Ve 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii hodnotící účinnost a bezpečnost saxagliptinu (5 mg jednou denně) v kombinaci s metforminem a sulfonylmočovinou (SU) bylo sledováno celkem 257 pacientů s diabetes mellitus 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c ≥ 7 % a ≤ 10 %). Podávání saxagliptinu (n = 127) vedlo k významnému zlepšení HbA1c a PPG ve srovnání s placebem (n = 128). V týdnu 24 byla změna HbA1c pro saxagliptin ve srovnání s placebem –0,7 %. Přídavná léčba saxagliptinem k léčbě dapagliflozinem a metforminem 24týdenní randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie provedená u pacientů s diabetes mellitus 2. typu porovnávala saxagliptin 5 mg s placebem jako přídavnou léčbu u jedinců s HbA1c 7-10,5 % léčených dapagliflozinem (inhibitorem SGLT2) a metforminem. Pacienti, kteří ukončili počáteční 24týdenní studijní období, byli vhodní ke vstupu do kontrolované 28týdenní prodloužené fáze studie (52 týdnů). Jedinci léčeni saxagliptinem přidaným k dapagliflozinu a metforminu (n = 153) dosáhli statisticky významně (hodnota p < 0,0001) většího snížení HbA1c oproti skupině léčené placebem přidaným k dapagliflozinu a metforminu (n = 162) po 24 týdnech (viz tabulka 2). Vliv na hodnotu HbA1c pozorovaný ve 24. týdnu léčby přetrvával i v 52. týdnu léčby. Bezpečnostní profil saxagliptinu přidaného k dapagliflozinu a metforminu v dlouhodobém léčebném období byl konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným ve 24. týdnu léčby této studie a ve studii, ve které byl saxagliptin a dapagliflozin podáván souběžně jako přídavná léčba pacientům léčených metforminem (viz níže). Podíl pacientů dosahujících hodnoty HbA1c < 7 % Podíl pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7 % ve 24. týdnu léčby, byl vyšší ve skupině se saxagliptinem 5 mg a dapagliflozinem a metforminem 35,3 % (95 % CI [28,2; 42,4]) ve srovnání se skupinou placebo, dapagliflozin a metformin 23,1 % (95 % CI [16,9; 29,3]). Vliv na hodnotu HbA1c pozorovaný ve 24. týdnu přetrvával i v 52. týdnu léčby. Tabulka 2 Nejdůležitejší výsledky účinnosti přípravku Onglyza 5 mg denně v placebem kontrolovaných studiích v monoterapii a jako přídavná léčba Studie v monoterapii Průměrná výchozí hodnota HbA1c (%) Průměrná změna 2 ve srovnání s výchozí hodnotou HbA1c (%) 24. týden Průměrná změna po korekci na placebo HbA1c (%) 24. týden (95% CI) Studie CV181011 (n=103) 8,0 -0,5 -0,6 (-0,9; -0,4) 3 Studie CV181038 (n=69) 7,9 -0,7 (ráno) -0,4 (-0,7; -0,1) 4 (n=70) 7,9 -0,6 (večer) -0,4 (-0,6; -0,1) 5 Studie přídavná léčba/zahajovací kombinační léčba Studie CV181014: přidání k metforminu (n=186) Studie CV181040: přidání k sulfonylmočovině 1 (n=250) 8,1 -0,7 -0,8 (-1,0; -0,6) 3 8,5 -0,6 -0,7 (-0,9; -0,6) 3 Studie D1680L00006: přidání k metforminu plus sulfonylmočovina (n=257) Studie CV181013: přidání k TZD (n=183) 8,4 -0,7 -0,7 (-0,9; -0,5) 3 8,4 -0,9 -0,6 (-0,8; -0,4) 3 Celková populace (n=306) 9,4 -2,5 -0,5 (-0,7; -0,4) 7 Výchozí HbA1c ≥10% 10,8 -3,3 -0,6 (-0,9; -0,3) 8 (n=107) 7,9 -0,5 -0,4 (-0,5; -0,2) 9 k dapagliflozinu + metforminu (n = 315) 8,7 -0,7 -0,4 (-0,6; -0,2) 3 k inzulinu (+/- metformin) Celková    populace    (n=300) Studie CV181039: zahajovací kombinační léčba s metforminem 6 Studie CV181168: přidání Studie CV181057: přídavná léčba n = Randomizovaní pacienti s dostupnými údaji (primární účinnost – analýza „intention to treat“). 1 Glibenklamid byl v placebové skupině titrován směrem nahoru z 7,5 na 15 mg celkové denní dávky. 2 Upravená průměrná změna ve srovnání s výchozí hodnotou upravená na výchozí hodnotu (ANCOVA). 3 p<0,0001 ve srovnání s placebem. 4 p=0,0059 ve srovnání s placebem. 5 p=0,0157 ve srovnání s placebem. 6 Metformin byl titrován směrem nahoru z 500 na 2000 mg denně podle tolerance. 7 Průměrná změna HbA1c je rozdílem mezi skupinami saxagliptin + metformin a samotný metformin (p<0,0001) 8 Průměrná změna HbA1c je rozdílem mezi skupinami saxagliptin + metformin a samotný metformin 9Průměrná změna HbA1c je rozdílem mezi skupinami saxagliptin+dapagliflozin+metformin a dapagliflozin+metformin (p < 0,0001) Přídavná léčba saxagliptinem a dapagliflozinem k léčbě metforminem Celkem 534 dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu a nedostatečnou kontrolou glykemie na samotném metforminu (HbA1c 8 % - 12 %) se účastnilo 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené studie s aktivní kontrolou s cílem porovnat kombinaci saxagliptinu a dapagliflozinu současně přidaných k metforminuve srovnání se saxagliptinem nebo dapagliflozinem přidaných k metforminu. Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří dvojitě zaslepených léčebných skupin, které dostávaly saxagliptin 5 mg a dapagliflozin 10 mg přidané k metforminu, saxagliptin 5 mg a placebo přidané k metforminu nebo dapagliflozin 10 mg a placebo přidané k metforminu. Skupina se saxagliptinem a dapagliflozinem dosáhla významně většího snížení hodnoty HbA1c ve srovnání se skupinou se saxagliptinem nebo dapagliflozinem po 24 týdnech léčby (viz tabulka 3). Tabulka 3 Hodnota HbA1c v týdnu 24 ve studii s aktivní kontrolou srovnávající kombinaci saxagliptinu a dapagliflozinu souběžně přidaných k metforminu se saxagliptinem nebo dapagliflozinem přidaným k metforminu Parametr účinnosti Saxagliptin 5 mg+ dapagliflozin 10 mg + metforminN = 1792 Saxagliptin 5 mg + metforminN = 1762 Dapagliflozin 10 mg + metforminN = 1792 HbA1c (%) v týdnu 241 Výchozí hodnota (průměr) 8,93 9,03 8,87 Změna ve srovnání s výchozí hodnotou (upravený průměr3) (95 % interval spolehlivosti [CI]) −1,47(−1,62; −1,31) −0,88(−1,03; −0,72) −1,20(−1,35; −1,04) Rozdíl ve srovnání se saxagliptin + metformin (upravený průměr3)(95 % CI) −0,594(−0,81; −0,37) - - Rozdíl ve srovnánís dapagliflozin + metformin (upravený průměr3)(95 % CI) −0,275(−0,48; −0,05) - - 1 LRM = Opakované longitudinální měření (s použitím hodnot před „rescue“). 2 Randomizovaní a léčení pacienti s výchozí hodnotu a nejméně 1 měřením účinnosti po výchozí hodnotě. 3 Průměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu. 4 Hodnota p < 0,0001. 5 Hodnota p = 0,0166. Podíl pacientů dosahujících hodnoty HbA1c < 7% Ve skupině s kombinací saxagliptin a dapagliflozin dosáhlo 41,4 % (95 % CI [34,5; 48,2]) pacientů hladiny HbA1c méně než 7 % ve srovnání s 18,3 % (95 % CI [13,0; 23,5] ve skupině se saxagliptinem, resp. 22,2 % (95 % CI [16,1; 28,3]) pacientů ve skupině s dapagliflozinem. Pacienti s poruchou funkce ledvin Ve 12týdenní multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii byl hodnocen léčebný účinek saxagliptinu 2,5 mg jednou denně ve srovnání s placebem u 170 pacientů (85 pacientů užívalo saxagliptin a 85 placebo) s diabetes mellitus 2. typu (HbA1c 7,0-11 %) a poruchou funkce ledvin (středně těžká [n=90]; těžká [n=41]; nebo ESRD [n=39]). V této studii bylo 98,2 % pacientů léčeno jinými antidiabetiky (75,3 % inzulinem a 31,2 % perorálními antidiabetiky; někteří užívali obě skupiny léčiv). Saxagliptin snižoval významně HbA1c ve srovnání s placebem; změna HbA1c u saxagliptinu byla –0,9 % týden 12 (změna HbA1c u placeba byla –0,4 %). Zlepšení hodnoty HbA1c při léčbě saxagliptinem 2,5 mg bylo trvalé po dobu až 52 týdnů, ovšem počet pacientů, kteří ukončili 52 týdnů léčby beze změny dalších antidiabetik byl nízký (26 pacientů ve skupině se saxagliptinem vs. 34 pacentů ve skupině s placebem). Výskyt potvrzených hypoglykemických příhod byl poněkud vyšší ve skupině se saxagliptinem (9,4 %) ve srovnání s placebem (4,7 %), ovšem počet jedinců s jakoukoliv hypoglykemickou příhodou se mezi skupinami nelišil. Nebyl zjištěn nežádoucí vliv na funkci ledvin podle odhadované glomerulární filtrační rychlosti nebo clearance kreatininu v týdnu 12 a 52. Vliv saxagliptinu na cévní výsledky sledované ve studii u pacientů s diabetes mellitus-trombolýzou po infarktu myokardu (SAVOR) Studie SAVOR je kardiovaskulární studie výsledků/dopadů provedená u 16492 pacientů s HbA1c > 6,5 % a < 12 % (12959 s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním; 3533 pouze s mnohočetnými rizikovými faktory), kteří byli randomizováni do větve se saxagliptinem (n = 8280) nebo větve s placebem (n = 8212) přidanými k regionálním standardům péče týkající se HbA1c a kardiovaskulárních rizikových faktorů. Studijní populace zahrnovala subjekty ≥ 65 let (n = 8561) a ≥ 75 let (n = 2330) s normální nebo lehce sníženou funkcí ledvin (n = 13916), středně sníženou funkcí ledvin (n = 2240) nebo závažnou poruchou funkce ledvin (n = 336). Primárním cílovým parametrem bezpečnosti (noninferiorita) a účinnosti (superiorita) byl složený cílový parametr sestávající z doby do prvního výskytu kterékoli z následujících závažných kardiovaskulárních nežádoucích příhod (MACE): kardiovaskulární smrt, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální ischemická cévní mozková příhoda. Studie splnila primární cílový parametr bezpečnosti při střední době sledování až 2 roky a tím prokázala, že saxagliptin nezvyšuje kardiovaskulární riziko u pacientů s diabetem 2. typu ve srovnání s placebem, pokud je podáván souběžně se základní léčbou. Nebyl pozorován prospěch pro MACE nebo pro snížení úmrtí ze všech příčin. Tabulka 4: Primární a sekundární klinické cílové parametry podle léčebných skupin ve studii SAVOR * Cílový parametr Saxagliptin (N = 8280) Placebo (N = 8212) Poměr rizik (95% CI) † Subjektys příhodami n (%) Míra příhod na 100 pacientoroků Subjektys příhodami n (%) Míra příhod na 100 pacientoroků Primární složený 613 3,76 609 3,77 1,00 cílový parametr: (7,4) (7,4) (0,89; 1,12) ‡,§, # MACE Sekundární složený 1059 6,72 1034 6,60 1,02 cílový parametr: (12,8) (12,6) (0,94; 1,11) ¶ MACE plus Úmrtí ze všech příčin 420 2,50 378 2,26 1,11 (5,1) (4,6) (0,96; 1,27) ¶ * Populace “Intent-to-treat”. † Poměr rizik upravený na kategorii výchozí funkce ledvin a výchozí kategorii kardiovaskulárního rizika. ‡ Hodnota p < 0,001 pro noninferioritu (na podkladě HR < 1,3) ve srovnání s placebem. § Hodnota p = 0,99 pro superioritu (na podkladě HR < 1,0) ve srovnání s placebem. # Příhody se vyskytovaly rovnoměrně v průběhu času a míra výskytu příhod pro přípravek Onglyza a placebo se v průběhu času zásadně nelišila. ¶ Významnost nebyla testována. Jedna komponenta sekundárního složeného cílového parametru, hospitalizace v důsledku srdečního selhání, se vyskytovala ve vyšší míře ve větvi se saxagliptinem (3,5 %) ve srovnání s větví s placebem (2,8 %) s nominální statistickou významností ve prospěch placeba [HR = 1,27; (95% CI 1,07; 1,51); p = 0,007]. Klinicky relevantní faktory, které určují relativně vyšší riziko spojené s léčbou saxagliptinem nebyly definitivně identifikovány. Subjekty s vyšším rizikem pro hospitalizaci v důsledku srdečního selhání, bez ohledu na přidruženou léčbu, je možné identifikovat podle známých rizikových faktorů pro srdeční selhání, jako je výchozí anamnéza srdečního selhání nebo porucha funkce ledvin. Subjekty ve větvi se saxagliptinem s anamnézou srdečního selhání nebo poruchou funkce ledvin na počátku léčby neměly zvýšené relativní riziko ve srovnání s placebem s ohledem na primární nebo sekundární složený cílový parametr nebo úmrtí ze všech příčin. Další komponenta složeného sekundárního cílového parametru, úmrtí ze všech příčin, se vyskytovala s frekvencí 5,1 % ve skupině se saxagliptinem, resp. 4,6 % ve skupině s placebem (viz Tabulka 4). Úmrtí z kardiovaskulárních příčin byla rozložena rovnoměrně ve všech léčebných skupinách. Úmrtí z jiných než kardiovaskulárních příčin byla numericky nerovnoměrně rozložená, více příhod se vyskytovalo ve skupině se saxagliptinem (1,8 %) než s placebem (1,4 %) [HR = 1,27; (95 % CI 1,00, 1,62); p = 0,051]. A1C byl v explorativní analýze nižší pro saxagliptin ve srovnání s placebem. Pediatrická populace V pediatrické studii byli pacienti ve věku 10 až < 18 let s nedostatečně kontrolovaným diabetem mellitem typu 2 randomizováni k podávání saxagliptinu (88 pacientů) nebo placeba (76 pacientů) jako přídatné léčby k metforminu, inzulinu nebo kombinaci metforminu a inzulinu. V této 26týdenní, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené randomizované klinické studii s 26týdenní bezpečnostní extenzí pacienti užívali 2, 5 mg saxagliptinu (s potenciálním zvýšením dávky na 5 mg) nebo placebo jednou denně po úvodním období. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna HbA1c z výchozího stavu do 26 týdnů léčby. Rozdíl v léčbě oproti placebu nebyl statisticky významný [ 0,44% (95% CI: 0,93, 0,05)]. Bezpečnostní profil byl podobný jako u dospělé populace léčené saxagliptinem. Starší populace Bezpečnost a účinnost v subpopulacích nad 65 let a nad 75 let studie SAVOR byla konzistentní s celkovou studijní populací. GENERATION byla 52týdenní studie na kontrolu glykemie u 720 starších pacientů, průměrný věk byl 72,6 let; 433 subjektů (60,1 %) bylo < 75 let a 287 subjektů (39,9 %) bylo ≥ 75 let. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhnou HbA1c < 7 % bez potvrzené nebo závažné hypoglykemie. Zdá se, že podíl subjektů odpovídajících na léčbu se nelišil: primárního cílového parametru bylo dosaženo u saxagliptinu v 37,9 % a v 38,2 % u glimepiridu dosáhl primárního cílového parametru. Nižší podíl pacientů ve skupině se saxagliptinem (44,7 %) ve srovnání se skupinou s glimepiridem (54,7 %) dosáhl cílovou hodnotu pro HbA1c < 7 %. Nižší podíl pacientů ve skupině se saxagliptinem (1,1 %) ve srovnání s glimepiridem (15,3 %) zaznamenal potvrzenou nebo závažnou hypoglykemickou příhodu.