CIMZIA 200MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), ATC kód: L04AB05 Mechanismus účinku Cimzia má vysokou afinitu k humánnímu TNFα a váže jej s disociační konstantou (KD) 90 pM.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ TNFα je klíčový prozánětlivý cytokin s ústřední rolí v procesech zánětu. Cimzia selektivně neutralizuje TNFα (IC90 4 ng/ml pro inhibici humánního TNFα v in vitro testu cytotoxicity s fibrosarkomem myší L929), ale nevede k neutralizaci lymfotoxinu α (TNFβ). Bylo prokázáno, že Cimzia neutralizuje s membránami asociovaný i solubilní humánní TNFα v závislosti na dávce. Inkubace monocytů s přípravkem Cimzia měla za následek na dávce závislou inhibici lipopolysaccharidem (LPS) indukované produkce TNFα a IL1β v humánních monocytech. Cimzia neobsahuje oblast krystalizovatelného fragmentu (Fc), která je normálně součástí kompletní protilátky, a proto nevede k fixaci komplementu a k projevům na protilátkách závislé buňkami zprostředkované cytotoxicity in vitro. Nenavozuje apoptózu in vitro u humánních monocytů nebo lymfocytů z periferní krve, nebo degranulaci neutrofilů. Klinická účinnost Revmatoidní artritida Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byly hodnoceny ve 2 randomizovaných placebem kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studiích u pacientů ve věku ≥ 18 let s aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou podle kritérií Americké revmatologické společnosti (American College of Rheumatology, ACR), RA-I (RAPID 1), RA-II (RAPID 2). Pacienti měli ≥ 9 oteklých a bolestivých kloubů a měli aktivní revmatoidní artritidu nejméně 6 měsíců před začátkem studií. Přípravek Cimzia byl podáván subkutánně v kombinaci s perorálním MTX ve stálých dávkách nejméně 10 mg týdně po dobu minimálně 6 měsíců v obou studiích. Nejsou žádné zkušenosti s přípravkem Cimzia v kombinaci s jinými léky ze skupiny DMARD mimo MTX. Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byly hodnoceny u dospělých pacientů dosud neléčených léky ze skupiny DMARD (tzv. DMARD-naivní pacienti) s aktivní revmatoidní artritidou v randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené klinické studii (C-EARLY). Ve studii C-EARLY byli pacienti ve věku ≥ 18 let, kteří měli ≥ 4 oteklé a citlivé klouby, a diagnóza středně závažné až závažné progresivní revmatoidní artritidy u nich musela být stanovena během 1 roku (podle definice klasifikačních kritérií ACR/EULAR (European League Against Rheumatism) z roku 2010). Průměrný čas od diagnózy byl u pacientů ve výchozím bodě 2,9 měsíce a nebyli dosud léčeni pomocí DMARD (včetně MTX). V rameni s přípravkem Cimzia i v rameni s placebem byl MTX zahájen od 0. týdne (10 mg/týden), byl titrován až do maximálně tolerované dávky v 8. týdnu (povoleno min. 15 mg/týden, max. 25 mg/týden), a udržován v průběhu studie (průměrná dávka MTX po 8. týdnu byla u placeba 22,3 mg/týden, u přípravku Cimzia 21,1 mg/týden). Tabulka 2 Popis klinických studií Číslostudie Počet pacientů Aktivní schéma dávkování Cíle studie RA-I(52 týdnů) 982 400 mg (0.,2.,4. týden) s MTX200 mg nebo 400 mg každé 2 týdny s MTX Hodnocení ovlivnění projevů a příznakůa inhibice strukturálního poškození. Primární koncové spolu-ukazatele:ACR 20 ve 24. týdnu a změna od výchozí hodnoty mTSS v 52. týdnu. RA-II(24 týdnů) 619 400 mg (0.,2.,4. týden) s MTX200 mg nebo 400 mgkaždé 2 týdny s MTX Hodnocení ovlivnění projevů a příznakůa inhibice strukturálního poškození. Primární výsledný ukazatel:ACR 20 ve 24. týdnu. C-EARLY(do 52. týdne) 879 400 mg (0.,2.,4. týden) s MTX200 mg každé 2 týdny s MTX Hodnocení ovlivnění projevů a příznakůa inhibice strukturálního poškození u DMARD-naivních pacientů.Primární výsledný ukazatel: podíl subjektůs trvající remisí* v 52. týdnu. mTSS: modifikovaný Total Sharp Score *Trvající remise v 52. týdnu je definována jako DAS28[ESR] < 2,6 ve 40. týdnu i v 52. týdnu. Projevy a příznaky Výsledky studií RA-I a RA-II jsou srovnatelné a jsou uvedeny v tabulce 3. Statisticky významně vyšší odpovědi ACR 20 a ACR 50 byly dosaženy od 1.a 2. týdne v obou klinických studiích ve srovnání s placebem. Odpovědi se udržovaly do 52. týdne (RA-I) a 24. týdne (RA-II).783 pacientů na počátku léčby randomizovaných k aktivní léčbě ve studii RA-I ukončilo 52 týdnů trvající placebem kontrolovanou léčbu a započalo otevřenou prodlouženou studii. Z těchto pacientů 427 ukončilo 2letou otevřenou studii, což znamená celkovou léčbu přípravkem Cimzia po dobu 148 týdnů. Pozorované ACR skóre v tomto časovém bodě bylo 91 %. Snížení skóre DAS28 (ESR) bylo také významně vyšší oproti výchozímu stavu (p < 0,001) v 52. týdnu (RA-I) a ve 24. týdnu ve srovnání s placebem a bylo stálé po dobu 2 let v otevřené studii k RA-I. Tabulka 3 Odpověď ACR v klinických studiích RA-I a RA-II Studie RA-I kombinace s methotrexátem(24. a 52. týden) Studie RA-II kombinace s methotrexátem(24. týden) Odpověď Placebo + MTX n = 199 Cimzia a 200 mg + MTXkaždé 2 týdnyn = 393 Placebo + MTX n = 127 Cimzia a 200 mg + MTXkaždé 2 týdnyn = 246 ACR 2024. týden52. týden 14 %13 % 59 %**53 %** 9 %N/A 57 %** N/A ACR 5024. týden52. týden 8 %8 % 37 %**38 %** 3 %N/A 33 %** N/A ACR 7024. týden52. týden 3 %4 % 21 %**21 %** 1 %N/A 16 %*N/A Hlavní klinickáodpověď a . 1 % 13 %** Cimzia vs. placebo: *p ≤ 0,01, **p < 0,001 a Hlavní klinická odpověď je definována jako dosažení odpovědi ACR 70 ve všech složkách po dobu trvání 6 měsíců Waldovy p-hodnoty jsou počítány pro porovnání léčby používající logistickou regresi s faktory pro léčbu a region. Procentuální odpověď je založena na počtu subjektů přispívajících dat k finálnímu časovému bodu, který se může lišit od n. Studie C-EARLY splnila své primární a klíčové sekundární výsledné ukazatele. Klíčové výsledky ze studie jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4 Studie C-EARLY: procento pacientů s trvající remisí a trvající nízkou aktivitou nemoci v 52. týdnu Odpověď Placebo+MTX n = 213 Cimzia 200 mg + MTX n = 655 Trvající remise*(DAS28(ESR) < 2,6 v obou týdnech (40. a 52. týden) 15,0 % 28,9 %** Trvající nízká aktivita nemoci (DAS28(ESR)≤ 3,2 ve 40. týdnu i v 52. týdnu) 28,6 % 43,8 %** *Primární výsledný ukazatel studie C-EARLY (do 52. týdne) Sestava úplné analýzy, připočítání non-respondérů pro chybějící hodnoty. **Cimzia+MTX vs. placebo+MTX: p < 0,001 Hodnota p byla odhadnuta z logistického regresního modelu s faktory pro léčbu, region a čas od diagnózy RA ve výchozím stavu (≤ 4 měsíce vs.> 4 měsíce) U pacientů ve skupině Cimzia+MTX došlo k výraznější redukci od výchozího stavu v DAS 28 (ESR) ve srovnání se skupinou placebo+MTX, která byla pozorována časně již od 2. týdne a která pokračovala do 52. týdne (p < 0,001 při každé kontrole). Hodnocení remise (DAS 28 (ESR) < 2,6), stav nízké aktivity nemoci (DAS 28 (ESR) ≤ 3,2), a ACR 50 a ACR 70 dle kontrol ukázaly, že léčba Cimzia+MTX vedla k rychlejší a výraznější odpovědi než léčba PBO+MTX. Tyto výsledky u DMARD-naivních subjektů přetrvávaly po dobu 52 týdnů léčby. Radiografická odpověď V RA-I byl radiograficky hodnocen stupeň strukturálního kloubního poškození v 52. týdnu oproti výchozímu stavu, a byl vyjádřen jako změna mTSS a jeho komponent, erozního skóre a skóre zúžení kloubní štěrbiny (joint space narrowing score, skóre JSN). Ve 24. týdnu a 52. týdnu prokázali pacienti používající přípravek Cimzia významně menší radiografickou progresi než pacienti používající placebo (viz tabulka 5). V 52. týdnu nevykazovalo ve skupině placeba 52 % pacientů žádnou radiografickou progresi (mTSS ≤ 0,0) ve srovnání s 69 % pacientů ve skupině léčených přípravkem Cimzia 200 mg. Tabulka 5 Změny během 12 měsíců studie RA-I Placebo + MTX n = 199Průměr (SD) Cimzia 200 mg + MTX n = 393Průměr (SD) Cimzia 200 mg + MTX – Placebo + MTXPrůměrný rozdíl mTSS52. týden 2,8 (7,8) 0,4 (5,7) −2,4 erozní skóre52. týden 1,5 (4,3) 0,1 (2,5) −1,4 skóre JSN52. týden 1,4 (5,0) 0,4 (4,2) −1,0 p-hodnoty byly < 0,001 pro skóre mTSS a erozní skóre, a ≤ 0,01 v obou časových bodech pro skóre JSN. Byla určena ANCOVA k řazeným změnám od hodnot výchozích pro každé měřítko s regionem a léčbou jako faktory, a řazenou výchozí hodnotou jako kovariantou. Z 783 pacientů na počátku randomizovaných k aktivní léčbě ve studii RA-I, 508 dokončilo 52 týdnů placebem kontrolovanou léčbu a započalo otevřenou prodlouženou klinickou studii. Setrvalá inhibice progrese strukturálního poškození byla pozorována ve skupině 449 pacientů, kteří dokončili 2letou léčbu přípravkem Cimzia (studie RA-I a otevřená prodloužená studie) a pro které byla po 2 letech k dispozici hodnotící data. Ve studii C-EARLY vedla kombinace Cimzia+MTX k inhibici radiografické progrese ve srovnání s kombinací placebo+MTX v 52. týdnu (viz tabulka 6). Ve skupině placebo+MTX u 49,7 % pacientů nedošlo k žádné radiografické progresi (změna mTSS ≤ 0,5) v 52. týdnu ve srovnání s 70,3 % ve skupině Cimzia+MTX (p < 0,001). Tabulka 6 Radiografické změny v 52. týdnu ve studii C-EARLY Placebo +MTXn = 163Průměr (SD) Cimzia 200 mg + MTXn = 528Průměr (SD) Cimzia 200 mg + MTX – Placebo + MTXRozdíl* mTSS52. týden 1,8 (4,3) 0,2 (3,2)** −0,978 (−1,005; −0,500) Skóre eroze52. týden 1,1 (3,0) 0,1 (2,1)** −0,500 (−0,508; −0,366) Skóre JSN52. týden 0,7 (2,3) 0,1 (1,7)** 0,000 (0,000; 0,000) Radiografická sestava s lineární extrapolací. *Hodgesův-Lehmannův bodový odhad posunu a 95% asymptotický (Moses) interval spolehlivosti. **Cimzia+MTX vs. placebo+MTX p < 0,001. Hodnota p byla odhadnuta z ANCOVA modelu hodnocení léčby, místa a doby od diagnózy RA ve výchozím stavu (≤ 4 měsíce vs > 4 měsíce) jako faktory a hodnoty ve výchozím stavu jako kovariance. Fyzická funkční odpověď a výsledky související se zdravotním stavem Ve studiích RA-I a RA-II pacienti léčení přípravkem Cimzia hlásili významné zlepšení fyzických funkcí při hodnocení pomocí dotazníku hodnocení zdraví - indexu zneschopnění (Health Assessment Questionnaire - Disability Index, HAQ-DI) a v únavnosti (únavě) podle hlášení ze Škály k hodnocení únavy (Fatigue Assessment Scale, FAS), od 1.týdne dále až do konce studií v porovnání s placebem. V obou klinických studiích významně více pacientů léčených přípravkem Cimzia ve srovnání s pacienty léčenými placebem hlásilo významně vyšší zlepšení podle Souhrnu fyzické a mentální komponenty dotazníku SF-36, a ve skóre všech domén. Zlepšení fyzického fungování a kvality života v souvislosti se zdravím (HRQoL) se udržovalo po celé 2 roky v otevřené prodloužené studii k RA-I. Pacienti léčení přípravkem Cimzia hlásili v porovnání s placebem statisticky významná zlepšení produktivity podle hodnocení Přehledu produktivity práce (Work Productivity Survey). Ve studii C-EARLY pacienti léčení kombinací Cimzia+MTX hlásili významná zlepšení v 52. týdnu ve srovnání s kombinací placebo+MTX v bolesti hodnocené pomocí nástroje Hodnocení artritické bolesti pacientem (Patient Assessment of Arthritis Pain, PAAP) –48,5 vs. –44,0 (průměr nejmenších čtverců) (p < 0,05). Klinická studie DoseFlex Účinnost a bezpečnost režimů s 2 dávkami přípravku Cimzia (200 mg každé 2 týdny a 400 mg každé 4 týdny) versus placebo byly hodnoceny v 18týdenní otevřené předrandomizační (run-in) a 16týdenní randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u dospělých pacientů s aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou podle kritérií ACR, kteří neměli adekvátní odpověď na MTX. Pacienti dostávali zaváděcí dávky přípravku Cimzia 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu následované přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny během počáteční otevřené fáze. Respondéři (ACR 20 dosaženo) v 16.týdnu byli randomizováni v 18.týdnu k dávkám přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny, přípravku Cimzia 400 mg každé 4 týdny nebo placebo v kombinaci s MTX po dobu dalších 16 týdnů (celková délka studie: 34 týdnů). Tyto 3 skupiny byly dobře vyvážené s ohledem ke klinické odpovědi následující po aktivní zařazovací fázi (ACR 20: 83−84 % v 18. týdnu). Primárním cílovým parametrem studie bylo dosažení ACR 20 odpovědi ve 34. týdnu. Výsledky ve 34. týdnu jsou znázorněny v tabulce 7. Oba dávkovací režimy přípravku Cimzia prokázaly přetrvávající klinickou odpověď a byly statisticky významné ve srovnání s placebem ve 34. týdnu. Výsledku ACR 20 bylo dosaženo pro oba režimy přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny i 400 mg každé 4 týdny. Tabulka 7 ACR odpověď v klinické studii DoseFlex ve 34. týdnu Léčebný režim v 0. až 16. týdnu Cimzia 400 mg + MTX v 0., 2. and 4. týdnu, následovánodávkováním přípravku Cimzia 200 mg + MTX každé 2 týdny Randomizovaný, dvojitě zaslepený léčebný režim v 18. až 34. týdnu Placebo + MTXn = 69 Cimzia 200 mg + MTXkaždé 2 týdnyn = 70 Cimzia 400 mg + MTXkaždé 4 týdnyn = 69 ACR 20 45 % 67 % 65 % p-hodnota* N/A 0,009 0,017 ACR 50 30 % 50 % 52 % p-hodnota* N/A 0,020 0,010 ACR 70 16 % 30 % 38 % p-hodnota* N/A 0,052 0,005 *Waldovy p-hodnoty pro porovnání přípravku Cimzia 200 mg vs. placebo a přípravku Cimzia 400 mg vs. placebo jsou odhadnuty z logistického regresního modelu s faktory pro léčbu. Axiální spondylartritida (subpopulace s axiální spondylartritidou neprokázanou radiograficky a s ankylozující spondylitidou) AS001 Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byly hodnoceny v jedné multicentrické randomizované dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem (AS001) u 325 pacientů ve věku ≥ 18 let s aktivní axiální spondylartritidou, která začala v dospělém věku a trvala nejméně 3 měsíce, definovanou podle klasifikačních kritérií pro axiální spondylartritidu ASAS (the Assessment of Spondyloarthritis International Society). Celková populace pacientů s axiální spondylartritidou zahrnovala subpopulace, u kterých byly přítomny radiografické známky ankylozující spondylitidy (AS) (také známé jako rentgenová axiální spondylartritida), nebo přítomny nebyly (axiální spondylartritida neprokázaná radiograficky [nr-axSpA]). Pacienti měli aktivní onemocnění definované indexem BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4, bolesti páteře ≥ 4 na stupnici NRS (Numerical Rating Scale) s rozsahem 0 až 10, a zvýšené CRP nebo aktuální průkaz sakroiliitidy při zobrazení magnetickou rezonancí (MRI). Pacienti museli mít projevy nesnášenlivosti vůči alespoň jednomu léku ze skupiny nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) nebo jejich odpověď na léčbu alespoň jedním nesteroidním protizánětlivým lékem musela být nepřiměřená. Celkově 16 % pacientů mělo anamnézu léčby pomocí antagonisty TNF. Pacienti byli léčeni zaváděcí dávkou přípravku Cimzia 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu (v obou léčebných ramenech) nebo placebem následovanou buď 200 mg přípravku Cimzia každé 2 týdny, nebo 400 mg přípravku Cimzia každé 4 týdny, nebo placebem. 87,7 % pacientů dostávalo průvodní léčbu pomocí NSAID. Primárním výsledným ukazatelem účinnosti byla frekvence odpovědi podle ASAS20 ve 12. týdnu. 24 týdnů trvající dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná fáze studie byla následována 24 týdnů trvající zaslepenou fází a poté 156 týdnů trvající otevřenou fází. Maximální délka trvání studie byla 204 týdnů. Všichni pacienti dostávali přípravek Cimzia jak v zaslepené fázi, tak i v následné otevřené fázi. Celkem 199 subjektů (61,2 % z randomizovaných subjektů) dokončilo studii do týdne 204. Klíčové výsledky účinnosti V klinické studii AS001 bylo dosaženo ve 12. týdnu odpovědi ASAS20 u 58 % pacientů, kteří dostávali přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny, a u 64 % pacientů léčených přípravkem Cimzia 400 mg každé 4 týdny, a to ve srovnání s 38 % pacientů užívajících placebo (p < 0,01). V celkové populaci bylo procento na léčbu ASAS20 reagujících respondérů klinicky významné, a významně vyšší u léčebných skupin s přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny a přípravkem Cimzia 400 mg každé 4 týdny ve srovnání se skupinou placeba při každé kontrole od 1. týdne do 24. týdne (p ≤ 0,001 při každé kontrole). Ve 12. a 24. týdnu bylo procento subjektů s odpovědí ASAS40 vyšší ve skupinách léčených přípravkem Cimzia oproti skupině s placebem. U obou populací pacientů s ankylozující spondylitidou a s axiální spondylartritidou radiograficky neprokázanou bylo dosaženo podobných výsledků. Odpovědi ASAS20 u žen se statisticky významně nelišily od placeba až do 12.týdne. Zlepšení v ASAS 5/6, v Částečné remisi (Partial Remission) a v BASDAI-50 bylo statisticky významné ve 12.týdnu i ve 24. týdnu, a udrželo se až do 48. týdne v celkové populaci, stejně jako v subpopulacích. Klíčové výsledky účinnosti z klinické studie AS001 jsou uvedeny v tabulce 8. Mezi pacienty, kteří setrvávali ve studii, se zlepšení ve všech výše uvedených klíčových výsledcích účinnosti udrželo do týdne 204, a to jak v celkové populaci, tak i v subpopulacích. Tabulka 8 Klíčové výsledky účinnosti v klinické studii AS001 (procento pacientů) Parametry Ankylozující spondylitida Axiální spondylartritida neprokázanáradiograficky Axiální spondylartritida celková populace Placebo n = 57 Cimzia všechny režimy dávek (a) n = 121 Placebo n = 50 Cimzia všechny režimy dávek (a) n = 97 Placebo n = 107 Cimzia všechny režimy dávek (a) n = 218 ASAS20 (b,c) 12. týden 37 % 60 %* 40 % 61 %* 38 % 61 %** 24. týden 33 % 69 %** 24 % 68 %** 29 % 68 %** ASAS40 (c,d) 12. týden 19 % 45 %** 16 % 47 %** 18 % 46 %** 24. týden 16 % 53 %** 14 % 51 %** 15 % 52 %** ASAS 5/6 (c,d) 12. týden 9 % 42 %** 8 % 44 %** 8 % 43 %** 24. týden 5 % 40 %** 4 % 45 %** 5 % 42 %** Částečná remise (c,d) 12. týden 2 % 20 %** 6 % 29 %** 4 % 24 %** 24. týden 7 % 28 %** 10 % 33 %** 9 % 30 %** BASDAI 50 (c,d) 12. týden 11 % 41 %** 16 % 49 %** 13 % 45 %** 24. týden 16 % 49 %** 20 % 57 %** 18 % 52 %** (a) Cimzia všechny dávkovací režimy = údaje přípravku Cimzia v dávce 200 mg podávané každé 2 týdny s předcházející zaváděcí dávkou 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu, plus Cimzia v dávce 400 mg podávané každé 4 týdny s předcházející zaváděcí dávkou 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu (b) Výsledky jsou z randomizované sestavy (c) Waldovy p-hodnoty podle jsou uvedeny pro srovnání léčby za použití logistické regrese s faktory pro léčbu a oblast. (d) Sestava úplné analýzy N/A = nejsou k dispozici *p ≤ 0,05, Cimzia vs. placebo **p < 0,001, Cimzia vs. placebo Pohyblivost páteře Pohyblivost páteře byla zhodnocena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované fázi pomocí BASMI v několika časových okamžicích - ve výchozím stavu, ve 12. a ve 24. týdnu. Klinicky podstatné a statisticky významné rozdíly u pacientů léčených přípravkem Cimzia ve srovnání s pacienty léčenými placebem byly prokázány při každé kontrole od výchozího stavu. Existovala tendence k většímu rozdílu vůči placebu v subpopulaci s axiální spondylartritidou neprokázanou radiograficky (nr-axSpA) oproti subpopulaci s ankylozující spondylitidou (AS), který může být dán menším chronickým strukturálním poškozením u pacientů s nr-axSpA. Zlepšení v lineárním skóre BASMI dosažené v týdnu 24 se u pacientů, kteří ve studii setrvali, udrželo až do týdne 204. Fyzická funkční odpověď a výsledky související se zdravotním stavem Ve srovnání s placebem v klinické studii AS001 pacienti léčení přípravkem Cimzia hlásili významné zlepšení fyzických funkcí při hodnocení pomocí BASFI a zlepšení bolesti při hodnocení podle stupnice pro celkovou a noční bolest páteře NRS (the Total and Nocturnal Back Pain Numerical Rating Scales). Ve srovnání s placebem pacienti léčení přípravkem Cimzia hlásili významné zlepšení únavy podle hodnocení položky týkající se únavy v rámci indexu BASDAI a kvality života související se zdravotním stavem podle dotazníku Kvalita života při ankylozující spondylitidě (ASQoL) a podle Souhrnu fyzické a mentální komponenty dotazníku SF-36, a ve skóre všech domén. Ve srovnání s placebem pacienti léčení přípravkem Cimzia hlásili významné zlepšení produktivity v práci a v domácnosti ve vztahu k axiální spondylartritidě, což bylo hlášeno pomocí Přehledu produktivity práce (the Work Productivity Survey). U pacientů setrvávajících ve studii se zlepšení ve všech výše uvedených výsledcích ve značné míře udrželo až do týdne 204. Inhibice zánětu podle zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) V zobrazovací podstudii, která zahrnovala 153 pacientů, byly hodnoceny známky zánětu pomocí MRI ve 12. týdnu a byly vyjádřeny jako změna ve skóre SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) od výchozího stavu pro sakroiliakální klouby a ve skóre ASspiMRI-a v berlínských modifikacích pro páteř. Ve 12. týdnu byla u pacientů léčených přípravkem Cimzia (u všech dávek) pozorována významná inhibice zánětlivých příznaků jak v sakroiliakálních kloubech, tak v páteři, a to v celkové populaci axiální spondylartritidy, stejně jako v subpopulacích ankylozující spondylitidy a axiální spondylartritidy neprokázané radiograficky. U pacientů setrvávajících ve studii, u kterých byly k dispozici hodnoty výchozí i hodnoty z týdne 204, se ve značné míře až do týdne 204 udržela inhibice známek zánětu jak v sakroiliakálních kloubech (n = 72), tak i v páteři (n = 82), a to v celkové populaci axiální spondylartritidy, stejně jako v subpopulacích ankylozující spondylitidy a axiální spondylartritidy neprokázané radiograficky. C-OPTIMISE Účinnost a bezpečnost snižování dávky a ukončení léčby u pacientů s trvalou remisí byly hodnoceny u dospělých pacientů (ve věku 18–45 let) s předčasně aktivní axSpA (trvání symptomů méně než 5 let), u pacientů se skóre ASDAS ≥ 2,1 (a podobná kritéria pro zařazení do nemoci jako ve studii AS001) a u pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď na alespoň 2 NSAID nebo nesnášenlivost nebo kontraindikaci pro NSAID. Pacienti tvořili jak subpopulaci AS, tak i subpopulaci nr-axSpA ze skupiny axSpA a byli zařazeni do otevřeného úvodního období 48 týdnů (část A), během kterého všichni dostávali 3 zaváděcí dávky přípravku Cimzia 400 mg v týdnech 0, 2, a 4 následované přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny od 6. do 46. týdne. Pacienti, kteří dosáhli trvalé remise (definovaní jako pacienti s inaktivním onemocněním [ASDAS < 1,3] po dobu nejméně 12 týdnů) a zůstali v remisi ve 48. týdnu, byli randomizováni do části B a dostávali buď přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny (n = 104), Cimzia 200 mg každé 4 týdny (snížení dávky, n = 105), nebo placebo (ukončení léčby, n = 104) po dobu 48 týdnů. Primární proměnnou účinnosti bylo procento pacientů, u kterých nedošlo ke vzplanutí choroby neboli flar během části B. Pacienti, u kterých došlo ke vzplanutí choroby v části B, tj. měli ASDAS ≥ 2,1 při 2 po sobě následujících návštěvách nebo ASDAS > 3,5 při jakékoli návštěvě během části B, obdrželi ukončující léčebnou dávku přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny po dobu nejméně 12 týdnů (se zaváděcí dávkou přípravku Cimzia 400 mg v týdnu 0, 2 a 4 u pacientů léčených placebem). Klinická odpověď Procentuální hodnota pacientů, kteří dosáhli trvalé remise v 48. týdnu v části A, byla 43,9 % pro celkovou populaci axSpA a byla podobná v subpopulacích nr-axSpA (45,3 %) a AS (42,8 %). Mezi pacienty, kteří byli randomizováni v části B (n = 313), nezaznamenal statisticky významný (p < 0,001, NRI) větší podíl pacientů vzplanutí choroby během pokračování léčby přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny (83,7 %) nebo přípravkem Cimzia 200 mg každé 4 týdny (79,0 %) ve srovnání s ukončením léčby (20,2 %). Rozdíl v čase do vzplanutí choroby mezi skupinou, která ukončila léčbu a skupinami léčenými přípravkem Cimzia byl statisticky (p < 0,001 pro každé srovnání) a klinicky významný. Ve skupině s placebem došlo ke vzplanutí choroby přibližně 8 týdnů po vysazení přípravku Cimzia, přičemž vrchol vzplanutí choroby se objevil do 24 týdnů od ukončení léčby (obrázek 1). 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 PLACEBO Čas (týdny) CERTOLIZUMAB PEGOL 200 mg KAŽDÉ 2 TÝDNY CERTOLIZUMAB PEGOL 200 mg KAŽDÉ 4 TÝDNY Pravděpodobnost, kdy nedojde ke vzplanutí choroby Obrázek 1 Kaplanova-Meierova křivka času do vzplanutí choroby Bylo použito připočítání non-respondérů (NRI); výsledky jsou vztaženy na randomizované sestavy Poznámka: čas do vzplanutí choroby byl definován jako čas od data randomizace do data vzplanutí choroby. Pro účastníky studie, u kterých nedošlo k vzplanutí choroby, byl čas do vzplanutí choroby cenzurován v den návštěvy v 96. týdnu. Kaplanův-Meierův graf byl zkrácen na 97 týdnů, když ve studii zůstalo < 5 % účastníků. Výsledky pro část B jsou uvedeny v tabulce 9. Tabulka 9 Zachování klinické odpovědi v části B v 96. týdnu Výsledný ukazatel Placebo (ukončení léčby)n = 104 CIMZIA 200 mgkaždé 2 týdnyn = 104 CIMZIA 200 mgkaždé 4 týdnyn = 105 ASDAS-MI, n (%) 1 Výchozí stav pro část B (48. týden) 84 (80,8) 90 (86,5) 89 (84,8) 96. týden 11 (10,6) 70 (67,3)* 61 (58,1)* ASAS40, n (%) 1 Výchozí stav pro část B (48. týden) 101 (97,1) 103 (99,0) 101 (96,2) 96. týden 22 (21,2) 88 (84,6)* 77 (73,3)* Změna BASDAI oproti výchozímustavu pro část B, (48. týden), průměrné LS (SE) 2 96. týden 3,02 (0,226) 0,56 (0,176)* 0,78 (0,176)* Změna ASDAS oproti výchozímustavu pro část B, (48. týden), průměrné LS (SE) 2 96. týden 1,66 (0,110) 0,24 (0,077)* 0,45 (0,077)* 1 Bylo použito připočítání non-respondérů (NRI); výsledky jsou vztaženy na randomizované sestavy 2 byl použit smíšený model s opakovanými měřeními (MMRM); výsledky jsou vztaženy na randomizované sestavy ASDAS-MI = velké zlepšení skóre aktivity onemocnění ankylozující spondylitidou; ASAS: klasifikační kritéria pro axiální spondylartritidu; ASAS40 = kritérium odpovědi ASAS40%; SE = standardní chyba; Poznámka: velké zlepšení ASDAS definováno jako pokles oproti výchozímu stavu o ≥ 2,0. Poznámka: výchozí stav pro část A byl použit jako odkaz za účelem definování proměnných klinického zlepšení ASDAS a proměnných ASAS * Jmenovité p < 0,001, Cimzia versus placebo Inhibice zánětu podle zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) V části B byly příznaky zánětu vyhodnoceny pomocí MRI ve 48. týdnu a v 96. týdnu a dále byly vyjádřeny jako změna oproti výchozímu stavu v SIJ SPARCC a skóre ASspiMRI-a v berlínských modifikacích. Pacienti, kteří byli v 48. týdnu v trvalé remisi, neměli žádný nebo velmi nízký výskyt zánětu a v 96. týdnu nebylo pozorováno žádné významné zvýšení výskytu zánětu bez ohledu na léčenou skupinu. Opakovaná léčba u pacientů se vzplanutím choroby V části B došlo u 70 % (73/104) pacientů léčených placebem, u 14 % (15/105) pacientů léčených přípravkem Cimzia 200 mg každé 4 týdny a u 6,7 % (7/104) pacientů léčených přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny ke vzplanutí choroby a tito byly následně léčeni přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny. U 15 pacientů, u kterých došlo ve skupině ke vzplanutí choroby a byl jim podáván přípravek Cimzia v dávce 200 mg každé 4 týdny, absolvovali všichni pacienti 12týdenní záchrannou terapii s přípravkem Cimzia a měli k dispozici data ASDAS, z nichž 12 (80 %) mělo nízké ASDAS nebo neaktivní onemocnění (tj. všichni měli ASDAS < 2,1) po 12 týdnech od opětovného zahájení otevřené léčby. U 73 pacientů, u kterých došlo ve skupině ke vzplanutí choroby a byla u nich ukončena léčba, absolvovalo 71 pacientů 12týdenní záchrannou terapii s přípravkem Cimzia a měli k dispozici data ASDAS, z nichž 64 (90 %) mělo nízké ASDAS nebo neaktivní onemocnění (tj. všichni měli ASDAS < 2,1) po 12 týdnech od opětovného zahájení otevřené léčby. Na základě výsledků z C-OPTIMISE lze zvážit snížení dávky u pacientů s trvalou remisí po jednom roce léčby přípravkem Cimzia (viz bod 4.2 ). Ukončení léčby přípravkem Cimzia je spojeno s vysokým rizikem vzplanutí choroby. Axiální spondylartritida bez radiografického průkazu (nr-axSpA) Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byly hodnoceny v 52týdenní multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (AS0006) u 317 pacientů ve věku ≥ 18 let s axiální spondylartritidou, která začala v dospělém věku, a bolestí zad trvající nejméně 12 měsíců. Pacienti museli splňovat kritéria ASAS pro nr- axSpA (kromě rodinné anamnézy a dobré odpovědi na NSAID) a mít objektivní známky zánětu, indikované hladinami C-reaktivního proteinu (CRP) nad horní hranici normy a/nebo sakroiliitidou podle magnetické rezonance (MRI), což byly známky přítomnosti zánětlivého onemocnění [pozitivní CRP (> HHN) a/nebo pozitivní MRI], ale bez definitivního radiografického průkazu strukturálního poškození na sakroiliakálních kloubech. Pacienti měli aktivní onemocnění definované jako BASDAI ≥ 4 a bolesti páteře stupně ≥ 4 na stupnici NRS od 0 do 10. Pacienti museli mít projevy nesnášenlivosti nebo museli mít nedostatečnou odpověď vůči alespoň dvěma NSAID. Pacienti byli léčeni placebem nebo zaváděcí dávkou přípravku Cimzia 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu následovanou dávkou 200 mg přípravku Cimzia každé 2 týdny. Užívání a úprava dávek léků používaných ve standardní léčbě (standard of care, SC) (např. NSAID, DMARD, kortikosteroidy, analgetika) byly kdykoli povoleny. Primární proměnnou účinnosti byla odpověď podle kritérií velkého zlepšení skóre aktivity onemocnění ankylozující spondylitidou (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score major improvement, ASDAS-MI) v 52. týdnu. Odpověď podle ASDAS-MI byla definována jako snížení hodnoty skóre ASDAS (zlepšení) ≥ 2,0 oproti výchozí hodnotě nebo dosažení nejnižšího možného skóre. Sekundárním výsledným ukazatelem bylo skóre ASAS 40. Ve výchozím stavu mělo 37 %, resp. 41 % pacientů ve skupině CIMZIA resp. s placebem, vysokou aktivitu onemocnění (ASDAS ≥ 2,1, ≤ 3,5) a 62 %, resp. 58 % pacientů mělo velmi vysokou aktivitu onemocnění (ASDAS > 3,5). Klinická odpověď Studie AS0006, provedená u pacientů bez radiografických známek zánětu SI kloubů, potvrdila účinek, který byl v této podskupině dříve prokázán ve studii AS001. V 52. týdnu dosáhl odpovědi podle ASDAS-MI statisticky významný vyšší podíl pacientů léčených přípravkem Cimzia ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Pacienti léčení přípravkem Cimzia také vykazovali zlepšení ve srovnání s placebem ve více komponentách aktivity onemocnění axiální spondylartritidou, včetně CRP. Ve 12. i 52. týdnu byly odpovědi podle ASAS 40 významně vyšší než u placeba. Hlavní výsledky jsou uvedeny v tabulce 10. Tabulka 10 Odpovědi podle ASDAS-MI a ASAS 40 ve studii AS0006 (procento pacientů) Parametry Placebo n = 158 Cimzia a 200 mg každý 2. týdenn = 159 ASDAS-MI52. týden 7 % 47 %* ASAS 40 12. týden 11 % 48 %* 52. týden 16 % 57 %* a Přípravek Cimzia podávaný každé 2 týdny s předcházející zaváděcí dávkou 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu * p < 0,001 Všechny procentuální hodnoty odpovídají podílu pacientů, kteří v sestavě úplné analýzy odpověděli na léčbu. V 52. týdnu procento pacientů, kteří dosáhli skóre ASDAS pro neaktivní onemocnění (ASDAS < 1,3), bylo 36,4 % ve skupině s přípravkem Cimzia ve srovnání s 11,8 % ve skupině s placebem. V 52. týdnu pacienti léčení přípravkem Cimzia vykazovali klinicky významné zlepšení ve skóre MASES ve srovnání s placebem (průměrná změna LS oproti výchozímu stavu činila −2,4, resp. −0,2). Psoriatická artritida Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byly hodnoceny v jedné multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (PsA001) u 409 pacientů ve věku ≥ 18 let s aktivní psoriatickou artritidou, která začala v dospělém věku a trvala nejméně 6 měsíců, definovanou podle Klasifikačních kritérií pro psoriatickou artritidu (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR). Pacienti měli ≥ 3 oteklé a bolestivé klouby a zvýšené hodnoty markerů akutní fáze zánětu. Pacienti také měli aktivní psoriatické kožní léze nebo anamnesticky prokázanou psoriázu a selhal jeden nebo více DMARD. Předchozí léčba jedním antagonistou TNF byla povolena a 20 % pacientů mělo předchozí anti-TNF léčbu. Pacienti dostávali zaváděcí dávku přípravku Cimzia 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu (v obou léčebných ramenech) nebo placebo, následované dávkou přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny nebo 400 mg každé 4 týdny nebo placebem každé 2 týdny. Pacientů užívajících souběžně NSAID a konvenční DMARD bylo 72,6 %, resp.70,2 %. Studie měla 2 primární cílové parametry, z nichž prvním bylo procento pacientů, kteří dosáhli ACR20 odpovědi v 12.týdnu a druhým byla změna modifikovaného Total Sharp Score (mTSS) ve 24. týdnu oproti výchozím hodnotám. Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia u pacientů s PsA, u nichž převládaly symptomy sakroiliitidy nebo axiální spondyloartritidy, nebyly odděleně analyzovány. 24 týdnů trvající dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná fáze studie byla následována 24 týdnů trvající zaslepenou fází a poté 168 týdnů trvající otevřenou fází. Maximální délka trvání studie byla 216 týdnů. Všichni pacienti dostávali přípravek Cimzia jak v zaslepené fázi, tak i v následné otevřené fázi. Celkem 264 subjektů (64,5 %) dokončilo studii do týdne 216. ACR odpověď Pacienti léčení přípravkem Cimzia měli statisticky významně vyšší odpověď ACR20 v 12. týdnu a v 24. týdnu v porovnání s pacienty léčnými placebem (p < 0,001). Procento ACR 20 respondérů bylo klinicky významné pro skupiny léčené přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny a přípravkem Cimzia 400 mg každé 4 týdny ve srovnání s placebem při každé návštěvě po počáteční až do 24. týdne (nominální p ≤ 0,001 při každé návštěvě). Pacienti léčení přípravkem Cimzia měli také významně vyšší zlepšení odpovědí ACR 50 a 70. V 12. a 24. týdnu bylo u pacientů léčených přípravkem Cimzia pozorováno zlepšení v parametrech periferní aktivity psoriatické artritidy, např. počet oteklých kloubů, počet bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a enthesitida, (nominální hodnota p < 0,01). Klíčové výsledky účinnosti z klinické studie PsA001 jsou znázorněny v tabulce 11. Tabulka 11 Klíčové výsledky účinnosti v klinické studii PsA001 (procento pacientů) Odpověď Placebon = 136 Cimzia (a) 200 mg každý 2.týdenn = 138 Cimzia (b) 400 mg každý 4.týdenn = 135 ACR2012. týden24. týden 24 %24 % 58 %**64 %** 52 %**56 %** ACR5012. týden24. týden 11 %13 % 36 %**44 %** 33 %**40 %** ACR7012. týden24. týden 3 %4 % 25 %**28 %** 13 %*24 %** Odpověď Placebon = 86 Cimzia (a) 200 mg každý 2. týdenn = 90 Cimzia (b) 400 mgkaždý 4. týdenn = 76 PASI 75 (c) 12. týden24. týden48. týden 14 %15 %N/A 47 %***62 %***67 % 47 %***61 %***62 % (a) Přípravek Cimzia podávaný každé 2 týdny s předcházející zaváděcí dávkou 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu (b) Přípravek Cimzia podávaný každé 4 týdny s předcházející zaváděcí dávkou 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu (c) U pacientů s nejméně 3 % psoriázy BSA ve výchozím stavu *p < 0,01, Cimzia vs. placebo **p < 0,001, Cimzia vs. placebo ***p < 0,001(nominální), Cimzia vs. placebo Výsledky jsou z randomizovaného souboru. Rozdíly léčby: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia 400 mg-placebo (a odpovídající 95% interval spolehlivosti a hodnota p) byly posuzovány pomocí standardního oboustranného Waldova testu asymtotických standardních chyb. Systém Non-responder Imputation (NRI) je používán u pacientů, kteří přerušili terapii nebo u nich chybí údaje. Z původních 273 pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny a přípravkem Cimzia 400 mg každé 4 týdny zůstalo na léčbě až do 48. týdne 237 pacientů (86,8 %). Ze 138 pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny dosáhlo v týdnu 48 ACR 20/50/70 odpovědi 92, 68 a 48 pacientů. Ze 135 pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Cimzia 400 mg každé 4 týdny dosáhlo ACR 20/50/70 odpovědi 89, 62 a 41 pacientů. Mezi pacienty setrvávajícími ve studii se odpovědi ACR 20, 50 a 70 udržely až do týdne 216. To platilo též pro další parametry periferní aktivity (např. počet oteklých kloubů, počet bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a entezitida). Radiografická odpověď V klinické studii PsA001 byla inhibice progrese strukturálního poškození hodnocena radiograficky a vyjádřena jako změna modifikovaného Total Sharp Score (mTSS) a jeho komponent,erozního skóre (ES) a skóre zúžení kloubní štěrbiny (Joint Space Narrowing score, skóre JSN) ve 24. týdnu, ve srovnání s výchozími hodnotami. Modifikované Total Sharp Score (mTSS) hodnocení bylo upraveno pro psoriatickou artritidu přidáním distálních interfalangeálních kloubů ruky. Léčba přípravkem Cimzia inhibovala radiografickou progresi v porovnání s léčbou placebem ve 24. týdnu měřeno jako změna oproti výchozím hodnotám celkového skóre mTSS (LS průměrné [± SE] skóre 0,28 [± 0,07] v placebo skupině ve srovnání s 0,06 [± 0,06] ve skupině léčených přípravkem Cimzia ve všech dávkách; p = 0,007). Inhibice radiografické progrese byla udržována při léčbě přípravkem Cimzia až do 48. týdne v podskupině pacientů s vyšším rizikem radiografické progrese (pacienti s výchozím skóre mTSS > 6). U pacientů setrvávajících ve studii se inhibice radiografické progrese dále udržela až do týdne 216. Fyzická funkční odpověď a výsledky související se zdravotním stavem V klinické studii PsA001 vykazovali pacienti léčení přípravkem Cimzia ve srovnání s placebem významné zlepšení fyzických funkcí při hodnocení pomocí dotazníku hodnocení zdraví - indexu zneschopnění (Health Assessment Questionnaire - Disability Index, HAQ-DI), bolesti hodnocené dle Hodnocení artritické bolesti pacientem (Patient Assessment of Arthritis Pain, PAAP) a únavnosti (únavy), jak prokázáno dle Škály hodnocení únavy (Fatigue Assessment Scale, FAS). Pacienti léčení přípravkem Cimzia hlásili v porovnání s placebem významné zlepšení celkového stavu v souvislosti s kvalitou života na základě dotazníku Kvality života u psoriatické artritidy (PsAQoL) a SF- 36 (fyzické a mentální komponenty) a při psoriatické artritidě v zaměstnání a v domácnosti, jak prokázal Přehled produktivity práce (Work Productivity Survey). Zlepšení ve všech výše uvedených výsledcích přetrvávala až do týdne 216. Ložisková psoriáza Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byly hodnoceny ve dvou placebem kontrolovaných studiích (CIMPASI-1 a CIMPASI-2) a v jedné placebem a aktivně kontrolované studii (CIMPACT) u pacientů ve věku ≥ 18 let se středně závažnou až závažnou chronickou ložiskovou psoriázou trvající nejméně 6 měsíců. Pacienti měli skóre indexu postižení a závažnosti psoriázy (PASI) ≥ 12, postižení tělesného povrchu (BSA) ≥ 10 %, globální hodnocení lékařem (PGA) ≥ 3 a byla u nich indikována systémová léčba anebo fototerapie anebo chemofototerapie. Pacienti, kteří byli „primárními“ non-respondéry na jakoukoli předchozí biologickou léčbu (definovaní jako pacienti bez odpovědi během prvních 12 týdnů léčby), byli vyřazeni ze studií fáze III (CIMPASI-1, CIMPASI-2 a CIMPACT). Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byla hodnocena oproti etanerceptu ve studii CIMPACT. Ve studiích CIMPASI-1 a CIMPASI-2 byl složený primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 75 a PGA „čistý“ nebo „téměř čistý“ (s nejméně 2bodovým snížením od výchozího stavu) v 16. týdnu. Ve studii CIMPACT byl primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 75 ve 12. týdnu. PASI 75 a PGA v 16. týdnu byly klíčové sekundární cílové ukazatele. PASI 90 v 16. týdnu bylo klíčovým sekundárním cílovým ukazatelem ve všech 3 studiích. Studie CIMPASI-1 a CIMPASI-2 hodnotily 234 pacientů, respektive 227 pacientů. V obou studiích byli pacienti randomizováni k podávání placeba nebo přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny (po zaváděcí dávce přípravku Cimzia 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu) nebo do skupiny s přípravkem Cimzia 400 mg každé 2 týdny. V 16. týdnu pokračovali pacienti randomizovaní do skupiny s přípravkem Cimzia, kteří dosáhli odpovědi PASI 50, v léčbě přípravkem Cimzia až do 48. týdne se stejnou randomizovanou dávkou. Pacienti, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s placebem a dosáhli odpovědi PASI 50, ale nikoli PASI 75 v 16. týdnu, dostávali přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny (se zaváděcí dávkou přípravku Cimzia 400 mg v 16., 18. a 20. týdnu). Pacienti s nedostatečnou odpovědí v 16. týdnu (PASI 50 non-respondéři) byli způsobilí pro podávání přípravku Cimzia 400 mg každé 2 týdny v otevřeném podávání po dobu maximálně 128 týdnů. Ve studii CIMPACT bylo hodnoceno 559 pacientů. Pacienti byli randomizováni k podávání placeba nebo přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny (po zaváděcí dávce přípravku Cimzia 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu) nebo přípravku Cimzia 400 mg každé 2 týdny až do 16. týdne nebo etanerceptu 50 mg dvakrát týdně až do 12. týdne. Pacienti původně randomizovaní k podávání přípravku Cimzia, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 v 16. týdnu, byli opakovaně randomizováni podle jejich původního plánu dávkování. Pacienti používající přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny byli znovu randomizováni k podávání přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny, přípravku Cimzia 400 mg každé 4 týdny nebo podávání placeba. Pacienti používající přípravek Cimzia 400 mg každé 2 týdny byli znovu randomizováni k podávání přípravku Cimzia 400 mg každé 2 týdny, přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny nebo placeba. Pacienti byli hodnoceni dvojitě zaslepeným způsobem kontrolovaným placebem až do 48. týdne. Všichni pacienti, kteří nedosáhli odpovědi PASI 75 v 16. týdnu, vstoupili do výstupního ramena a dostávali přípravek Cimzia 400 mg každé 2 týdny v otevřeném podávání po dobu maximálně 128 týdnů. Ve všech třech studiích po zaslepeném 48týdenním období udržovací léčby následovalo 96týdenní otevřené léčebné období u pacientů, kteří byli PASI 50 respondéři ve 48. týdnu. Všichni tito pacienti, včetně těch, kteří dostávali přípravek Cimzia 400 mg každé 2 týdny, začali otevřenou fázi podáváním přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny. Pacienti byli převážně muži (64 %) a kavkazského typu (94 %), průměrný věk byl 45,7 roku (18 až 80 let); z toho 7,2 % bylo ve věku ≥ 65 let. Z 850 pacientů randomizovaných k užívání placeba nebo přípravku Cimzia v těchto placebem kontrolovaných studiích nedostávalo 29 % pacientů dosud systémovou léčbu psoriázy. 47 % dostalo předchozí fototerapii nebo chemofototerapii a 30 % dostalo předchozí biologickou léčbu psoriázy. Z 850 pacientů dostalo 14 % nejméně jednoho antagonistu TNF, 13 % dostalo anti-IL-17 a 5 % dostalo anti-IL12/23. Osmnáct procent pacientů udávalo anamnézu psoriatické artritidy při výchozím stavu. Průměrné skóre PASI při výchozím stavu bylo 20 a pohybovalo se od 12 do 69. Výchozí skóre PGA se pohybovalo od středně závažného (70 %) do závažného (30 %). Průměrná výchozí BSA byla 25 % a pohybovala se od 10 % do 96 %. Klinická odpověď v 16. a 48. týdnu Klíčové výsledky ve studiích CIMPASI-1 a CIMPASI-2 jsou uvedeny v tabulce 12. Tabulka 12 Klinická odpověď ve studiích CIMPASI-1 a CIMPASI-2 v 16. a 48. týdnu 16. týden 48. týden CIMPASI-1 Placebon = 51 Cimzia 200 mg každé 2 týdny a) n = 95 Cimzia 400 mgkaždé 2 týdnyn = 88 Cimzia 200 mgkaždé 2 týdnyn = 95 Cimzia 400 mgkaždé 2 týdnyn = 88 PGA čisté nebo téměř čisté b) 4,2 % 47,0 %* 57,9 %* 52,7 % 69,5 % PASI 75 6,5 % 66,5 %* 75,8 %* 67,2 % 87,1 % PASI 90 0,4 % 35,8 %* 43,6 %* 42,8 % 60,2 % CIMPASI-2 Placebon = 49 Cimzia 200 mg každé 2 týdny a) n = 91 Cimzia 400 mgkaždé 2 týdnyn = 87 Cimzia 200 mgkaždé 2 týdnyn = 91 Cimzia 400 mgkaždé 2 týdnyn = 87 PGA čisténebo téměř čisté b) 2,0 % 66,8 %* 71,6 %* 72,6 % 66,6 % PASI 75 11,6 % 81,4 %* 82,6 %* 78,7 % 81,3 % PASI 90 4,5 % 52,6 %* 55,4 %* 59,6 % 62,0 % a) Přípravek Cimzia 200 mg podávaný každé 2 týdny s předchozím podáváním zaváděcí dávky 400 mg v 0., 2., 4. týdnu. b) Škála kategorie PGA 5. Úspěch léčby „čistý“ (0) nebo „téměř čistý“ (1) zahrnoval žádné známky psoriázy nebo normální až růžovou barvu lézí, žádné ztluštění ložiska a žádnou až minimální lokální tvorbu šupin. * Cimzia vs. placebo: p < 0,0001. Četnosti odpovědi a p-hodnoty pro PASI a PGA byly odhadnuty na základě modelu logistické regrese, kam byla chybějící data vložena vícečetným vkládáním podle metody MCMC. Pacienti, kteří byli vyřazeni nebo odstoupili (na základě nedosažení odpovědi PASI 50), byli posuzováni za non-respondéry ve 48. týdnu. Výsledky jsou z randomizovaného souboru. Klíčové výsledky studie CIMPACT jsou uvedeny v tabulce 13. Tabulka 13 Klinická odpověď ve studii CIMPACT v 12. a 16. týdnu 12. týden 16. týden Placebo n = 57 Cimzia 200 mg každé2 týdny a) n = 165 Cimzia 400 mg každé 2 týdnyn = 167 Etanercept 50 mg2× týdněn = 170 Placebo n = 57 Cimzia 200 mgkaždé 2 týdnyn = 165 Cimzia 400 mg každé 2 týdnyn = 167 PASI 75 5 % 61,3 %* § 66,7 %* ,§§ 53,3 % 3,8 % 68,2 %* 74,7 %* PASI 90 0,2 % 31,2 %* 34,0 %* 27,1 % 0,3 % 39,8 %* 49,1 %* PGAčisté nebo téměřčisté b) 1,9 % 39,8 %** 50,3 %* 39,2 % 3,4 % 48,3 %* 58,4 %* a) Přípravek Cimzia 200 mg podávaný každé 2 týdny s předchozím podáváním zaváděcí dávky 400 mg v 0., 2., 4. týdnu. b) Škála kategorie PGA 5. Úspěch léčby „čistý“ (0) nebo „téměř čistý“ (1) zahrnoval žádné známky psoriázy nebo normální až růžovou barvu lézí, žádné ztluštění ložiska a žádnou až minimální lokální tvorbu šupin. * Cimzia vs. placebo: p < 0,0001. § Přípravek Cimzia 200 mg podávaný každé 2 týdny oproti etanerceptu 50 mg podávanému dvakrát týdně vykazoval non-inferioritu (rozdíl mezi etanerceptem a přípravkem Cimzia 200 mg podávaným každé 2 týdny byl 8,0 %, 95% CI −2,9; 18,9, podle předem specifikované hranice non- inferiority 10 %). §§ Připravek Cimzia 400 mg podávaný každé 2 týdny oproti etanerceptu 50 mg podávanému dvakrát týdně vykazoval superioritu (p < 0,05). ** Cimzia vs. placebo p < 0,001. Četnosti odpovědí a p-hodnoty podle modelu logistické regrese. Chybějící data byla vložena pomocí vícečetného vkládání s využitím MCMC metody. Výsledky jsou z randomizovaného souboru. Ve všech 3 studiích byly četnosti odpovědi PASI 75 významně vyšší pro přípravek Cimzia v porovnání s placebem zahájeným ve 4. týdnu. Obě dávky přípravku Cimzia prokázaly účinnost v porovnání s placebem bez ohledu na věk, pohlaví, tělesnou hmotnost, BMI, dobu trvání psoriázy, předchozí léčbu systémovými léčbami a předchozí biologickou léčbu. Udržení odpovědi V integrované analýze studií CIMPASI-1 a CIMPASI-2 bylo mezi pacienty, kteří byli PASI 75 respondéři v 16. týdnu a dostávali přípravek Cimzia 400 mg každé 2 týdny (n = 134 ze 175 randomizovaných subjektů) nebo přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny (n = 132 ze 186 randomizovaných subjektů), udržení odpovědi ve 48. týdnu 98,0 %, respektive 87,5 %. Mezi pacienty, kteří měli hodnocení PGA čisté nebo téměř čisté v 16. týdnu a kteří dostávali přípravek Cimzia 400 mg každé 2 týdny (n = 103 ze 175) nebo přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny (n = 95 ze 186), bylo udržení odpovědi ve 48. týdnu 85,9 %, respektive 84,3 %. Po dalších 96 týdnech otevřené léčby (144. týden) bylo hodnoceno udržení odpovědi. Do 144. týdne nebylo možné sledovat 21 % všech randomizovaných subjektů z důvodu ztráty kontaktu s pacientem. Přibližně u 27 % subjektů, které studii dokončily a vstoupily do otevřené fáze léčby od 48. do 144. týdne s dávkou přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny, byla dávka přípravku Cimzia zvýšena na 400 mg každé 2 týdny pro udržení odpovědi. V analýze, ve které se všichni pacienti se selháním léčby považovali za non-respondéry, bylo udržení odpovědi pro příslušný cílový parametr v léčebné skupině s přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny po dalších 96 týdnech otevřené léčby 84,5 % pro PASI 75 u pacientů, kteří byli respondéři v 16. týdnu, a 78,4 % pro PGA „čistý“ nebo „téměř čistý“. Udržení odpovědi u pacientů v léčebné skupině s přípravkem Cimzia 400 mg každé 2 týdny, kteří vstoupili do otevřené fáze s léčbou přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny, bylo 84,7 % pro PASI 75 u subjektů studie, kteří byli respondéři v 16. týdnu, a 73,1 % pro PGA „čistý“ nebo „téměř čistý“. Tyto četnosti odpovědi vycházely z modelu logistické regrese, kam byla chybějící data vložena za období 48 nebo 144 týdnů vícečetným vkládáním (metoda MCMC) v kombinaci s NRI pro subjekty, jejichž léčba byla neúspěšná. Ve studii CIMPACT bylo mezi PASI 75 respondéry v 16. týdnu, kteří dostávali přípravek Cimzia 400 mg každé 2 týdny a byli znovu randomizováni buď k podávání přípravku Cimzia 400 mg každé 2 týdny, přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny nebo placeba, vyšší procento PASI 75 respondérů ve 48. týdnu ve skupinách přípravku Cimzia v porovnání s placebem (98,0 %, respektive 80,0 %, respektive 36,0 %). Mezi PASI 75 respondéry v 16. týdnu, kteří dostávali přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny a byli znovu randomizováni buď k podávání přípravku Cimzia 400 mg každé 4 týdny, přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny, nebo placeba, bylo vyšší procento PASI 75 respondérů ve 48. týdnu ve skupinách přípravku Cimzia v porovnání s placebem (88,6 %, respektive 79,5 %, respektive 45,5 %). Pro chybějící data bylo použito vložení dat non-respondérů. Kvalita života / výsledky hlášené pacientem Statisticky významné zlepšení v týdnu 16 (CIMPASI-1 a CIMPASI-2) oproti výchozímu stavu ve srovnání s placebem bylo prokázáno u indexu DLQI (Dermatology Life Quality Index). Bylo dosaženo průměrného snížení (zlepšení) hodnoty DLQI oproti výchozímu stavu v rozmezí mezi −8,9 až −11,1 při používání přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny, mezi −9,6 a −10,0 při používání přípravku Cimzia 400 mg každé 2 týdny, oproti rozmezí mezi −2,9 a −3,3 pro placebo v týdnu 16. Navíc byla léčba přípravkem Cimzia v 16. týdnu spojena s vyšším podílem pacientů, kteří dosáhli skóre indexu DLQI 0 nebo 1 (Cimzia 400 mg každé 2 týdny, 45,5 %, respektive 50,6 %; Cimzia 200 mg každé 2 týdny, 47,4 %, respektive 46,2 %, oproti placebu, 5,9 %, respektive 8,2 %). Zlepšení skóre DLQI se udrželo nebo mírně pokleslo v období do 144. týdne. Pacienti léčení přípravkem Cimzia udávali větší zlepšení na škále HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) v porovnání s placebem. Imunogenita Údaje uvedené níže vyjadřují procento pacientů, jejichž výsledky na protilátky proti certolizumabu pegolu v testu ELISA, a později i v citlivější metodě, byly považovány za pozitivní a jsou vysoce závislé na citlivosti a specificitě testu. Pozorovaný výskyt pozitivity protilátky (včetně neutralizační protilátky) v testu je vysoce závislý na několika faktorech, včetně citlivosti a specificity testu, metodologie testu, manipulace se vzorkem, načasování odběru vzorku, doprovodných léků a základního onemocnění. Z těchto důvodů může být srovnání výskytu protilátek proti certolizumabu pegolu ve studiích popsaných níže s výskytem protilátek v jiných studiích nebo jiných přípravcích zavádějící. Revmatoidní artritida Celkové procento pacientů s protilátkami proti přípravku Cimzia zjistitelnými alespoň při jedné příležitosti bylo 9,6 % v placebem kontrolovaných studiích revmatoidní artritidy. Přibližně jedna třetina pacientů s pozitivními protilátkami měla protilátky s in vitro neutralizující aktivitou. Pacienti léčení současně imunosupresivy (MTX) měli nižší frekvenci vývoje protilátek než pacienti, kteří ve výchozím stavu imunosupresiva neužívali. Vznik protilátek byl spojen se sníženou plazmatickou koncentrací léku a u některých pacientů s poklesem účinnosti. Ve 2 dlouhodobých (až 5 let expozice) otevřených studiích celkové procento pacientů s protilátkami proti přípravku Cimzia detekovatelnými alespoň při jedné příležitosti bylo 13 % (8,4 % z celkového počtu pacientů mělo tvorbu protilátek přechodnou a dalších 4,7 % pacientů mělo tvorbu protilátek trvalou). Celkové procento pacientů, kteří byli pozitivní na tvorbu protilátek a měli trvale snížené koncentrace léku v plazmě, bylo odhadováno na 9,1 %. Podobně jako v placebem kontrolovaných studiích byla pozitivita na protilátky u některých pacientů spojena s poklesem účinnosti. Farmakodynamický model založený na údajích studie ve fázi III předpovídá, že bez současného podávání MTX se u asi 15 % pacientů vyvinuly protilátky po 6 měsících v doporučeném dávkovacím režimu (200 mg každé 2 týdny na začátku léčby). Tento počet se snižuje se zvyšováním dávek při současné léčbě MTX. Tyto údaje jsou v souladu s pozorovanými údaji. Psoriatická artritida Celkové procento pacientů s protilátkami proti přípravku Cimzia, které byly detekovatelné alespoň při jedné příležitosti až do 24. týdne, bylo 11,7 % v placebem kontrolované studii fáze III psoriatické artritidy. Tvorba protilátek byla spojena se sníženou plazmatickou koncentrací léku. Po dobu průběhu celé studie (expozice až po dobu 4 let) bylo celkové procento pacientů s protilátkami proti přípravku Cimzia detekovatelnými nejméně při jedné příležitosti 17,3 % (u 8,7 % šlo o přechodnou tvorbu protilátek, u dalších 8,7 % šlo o přetrvávající tvorbu protilátek proti přípravku Cimzia). Celkové procento pacientů, kteří měli pozitivitu protilátek s přetrvávajícím snížením plazmatické koncentrace léku, bylo odhadnuto na 11,5 %. Ložisková psoriáza V placebem kontrolovaných studiích fáze III bylo procento pacientů, kteří byli pozitivní na protilátky proti přípravku Cimzia nejméně jednou během léčby až do 48. týdne, 8,3 % (22/265), respektive 19,2 % (54/281) u přípravku Cimzia 400 mg každé 2 týdny a u přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny. Ve studiích CIMPASI-1 a CIMPASI-2 mělo šedesát pacientů pozitivní protilátky a 27 z nich bylo hodnotitelných na neutralizační protilátky s pozitivním výsledkem. První výskyty pozitivity protilátek v otevřeném období byly pozorovány u 2,8 % (19/668) pacientů. Pozitivita protilátek byla spojena s nižší koncentrací léku v plazmě a u některých pacientů se sníženou účinností. Axiální spondylartritida AS001 Celkové procento pacientů s protilátkami proti přípravku Cimzia, které byly detekovatelné alespoň při jedné příležitosti až do 24. týdne, bylo 4,4 % v placebem kontrolované studii AS001 fáze III u pacientů s axiální spondylartritidou (subpopulace s ankylozující spondylitidou a axiální spondylartritidou radiograficky neprokázanou). Tvorba protilátek byla spojena se sníženou plazmatickou koncentrací léku. Po dobu průběhu celé studie (až po dobu 192 týdnů) bylo celkové procento pacientů s protilátkami proti přípravku Cimzia detekovatelnými nejméně při jedné příležitosti 9,6 % (u 4,8 % šlo o přechodnou tvorbu protilátek, u dalších 4,8 % šlo o přetrvávající tvorbu protilátek proti přípravku Cimzia). Celkové procento pacientů, kteří měli pozitivitu protilátek s přetrvávajícím snížením plazmatické koncentrace léku, bylo odhadnuto na 6,8 %. AS0006 a C-OPTIMISE Citlivější a vůči lékům snášenlivější test byl poprvé použit ve studii AS0006 (a později také ve studii C-OPTIMIZE), což vedlo k většímu podílu vzorků s měřitelnými protilátkami proti přípravku Cimzia a tedy i k většímu výskytu pacientů klasifikovaných jako pozitivní na tvorbu protilátek. Ve studii AS0006 činila celková incidence pacientů, kteří měli pozitivní protilátky na přípravek Cimzia 97 % (248/255 pacientů) po maximálně 52 týdnech léčby. Pouze nejvyšší titry byly spojeny se sníženými hladinami přípravku Cimzia v plazmě, nebyl však pozorován žádný dopad na účinnost. Podobné výsledky ve vztahu k protilátkám proti přípravku Cimzia byly pozorovány u C-OPTIMISE. Výsledky z C-OPTIMISE také naznačily, že snížení dávky přípravku Cimzia na 200 mg každé 4 týdny nezměnilo výsledky imunogenity. Přibližně 22 % (54/248) pacientů ve studii AS0006, kteří byli ve kterémkoli okamžiku pozitivní na tvorbu protilátek proti přípravku Cimzia, mělo protilátky, které byly klasifikovány jako neutralizující. Neutralizační stav protilátek v C-OPTIMISE nebyl hodnocen.