ICLUSIG 15MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA05 Ponatinib je silný inhibitor všech typů BCR-ABL („pan-inhibitor“) se strukturálními prvky, jako je trojná vazba mezi uhlíkovými atomy, které umožňují vysokoafinitní vazbu k nativnímu BCR-ABL a k mutantním formám ABL kinázy. Ponatinib inhibuje tyrozinkinázovou aktivitu ABL a mutované formy ABL T315I při hodnotách IC50 0,4 resp. 2,0 nM. Při testování na buňkách byl ponatinib účinný i při rezistenci na imatinib, dasatinib a nilotinib, zprostředkované mutacemi v kinázové doméně BCR-ABL. V předklinických studiích mutageneze byla koncentrace ponatinibu 40 nM zjištěna jako dostatečná pro inhibici životaschopnosti buněk exprimujících všechny testované mutantní formy BCR-ABL ve > 50 % (včetně mutace T315I) a pro potlačení výskytu mutantních klonů. V testech akcelerované mutageneze na buňkách nebyla zjištěna žádná mutace BCR-ABL, která by mohla vyvolat rezistenci ke koncentraci ponatinibu 40 nM. U myší, které měly nádory exprimující nativní BCR-ABL nebo mutaci T315I, způsoboval ponatinib zmenšení nádoru a prodlužoval přežití. Při dávkách 30 mg nebo vyšších byly minimální („trough“) koncentrace ponatinibu v plazmě při ustáleném stavu zpravidla vyšší než 21 ng/ml (40 nM). Při dávkách 15 mg nebo vyšších 32 ze 34 pacientů (94 %) vykazovalo v mononukleárech v periferní krvi ≥ 50 % snížení fosforylace CRK-like (CRKL), což je biomarker inhibice BCR-ABL. Ponatinib způsobuje inhibici aktivity jiných klinicky významných kináz při hodnotách IC50 nižších než 20 nM a na buněčné úrovni vykazuje aktivitu proti RET, FLT3 a KIT a členům rodin kináz FGFR, PDGFR a VEGFR. Klinická účinnost a bezpečnost Pacienti s CML a Ph+ ALL dříve léčení jinými inhibitory tyrosinkinázy (TKI) nebo pacienti s mutací T315I: Klinické hodnocení PACE Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig u pacientů s CML a Ph+ ALL, kteří vykazovali intoleranci nebo rezistenci k předchozí léčbě inhibitorem tyrozinkinázy (TKI), byly vyhodnoceny v otevřené mezinárodní multicentrické studii s jedním ramenem. Všem pacientům bylo podáváno 45 mg přípravku Iclusig jednou denně s možností snížení dávky a přerušení podávání dávek a následného obnovení podávání a opětovného zvýšení dávek. Pacienti byli zařazeni do jedné z šesti kohort podle fáze onemocnění (CP-CML; AP-CML; nebo BP-CML/Ph+ ALL), rezistence nebo intolerance (R/I) k dasatinibu či nilotinibu, a podle přítomnosti mutace T315I. Rezistence u CP-CML byla definována jako nedosažení kompletní hematologické odpovědi (do 3 měsíců), malé cytogenetické odpovědi (do 6 měsíců) nebo velké cytogenetické odpovědi (do 12 měsíců) při užívání dasatinibu nebo nilotinibu. Pacienti s CP-CML, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi nebo vzniku mutace kinázové domény při nepřítomnosti kompletní cytogenetické odpovědi nebo k progresi do AP-CML nebo BP-CML ve kterémkoli okamžiku při užívání dasatinibu či nilotinibu, byli rovněž považováni za rezistentní. Rezistence u AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla definována jako nedosažení velké hematologické odpovědi (AP-CML do 3 měsíců, BP-CML/Ph+ ALL do 1 měsíce), ztráta velké hematologické odpovědi (kdykoli), nebo vznik mutace kinázové domény při nepřítomnosti velké hematologické odpovědi při užívání dasatinibu či nilotinibu. Intolerance byla definována jako přerušení užívání dasatinibu nebo nilotinibu kvůli toxicitě i přes optimální léčbu při nepřítomnosti kompletní cytogenetické odpovědi u pacientů s CP CML nebo velké hematologické odpovědi u pacientů s AP CML, BP CML nebo Ph+ ALL. Primárním cílovým parametrem účinnosti u CP-CML byla velká cytogenetická odpověď (MCyR), která zahrnovala kompletní a parciální cytogenetickou odpověď (CCyR a PCyR) do 12 měsíců. Sekundárním cílovým parametrem účinnosti u CP-CML byla kompletní hematologická odpověď (CHR) a velká molekulární odpověď (MMR). Primárním cílovým parametrem účinnosti u AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla velká hematologická odpověď (MaHR), definovaná jako kompletní hematologická odpověď (CHR) nebo žádné známky leukemie (NEL). Sekundárními cílovými parametry účinnosti u AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byly MCyR a MMR. Další sekundární cílové parametry účinnosti pro všechny pacienty zahrnovaly: potvrzenou MCyR, čas do odpovědi, délku trvání odpovědi, přežití bez progrese a celkové přežití. Rovněž byly provedeny post-hoc analýzy za účelem vyhodnocení vztahu mezi výsledky krátkodobější cytogenetické odpovědi (MCyR) a molekulární odpovědi (MMR) a dlouhodobějšími výsledky přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS), udržení odpovědi (MCyR a MMR) po snížení dávek a PFS a OS podle stavu arteriální okluze. Do studie bylo zahrnuto 449 pacientů, z nichž 444 bylo vhodných pro analýzu: 267 pacientů s CP-CML (kohorta R/I: n = 203, kohorta T315I: n = 64), 83 pacientů s AP-CML (kohorta R/I: n = 65, kohorta T315I: n = 18), 62 pacientů s BP-CML (kohorta R/I: n = 38, kohorta T315I: n = 24) a 32 pacientů s Ph+ ALL (kohorta R/I: n = 10, kohorta T315I: n = 22). Předchozí MCyR nebo lepší odpovědi (MCyR, MMR nebo CMR) na dasatinib nebo nilotinib bylo dosaženo pouze u 26 % pacientů s CP-CML a předchozí MaHR nebo lepší odpovědi (MaHR, MCyR, MMR nebo CMR) bylo dosaženo pouze u 21 % pacientů s AP-CML a 24 % pacientů s BP-CML/Ph+ALL. Výchozí demografické charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 7 níže. Tabulka 7 Demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění pro klinické hodnocení PACE Charakteristiky pacientů při vstupu do studie Celková bezpečnostní populacen = 449 Věk Medián, rok (rozsah) 59 (18 - 94) Pohlaví, n (%) Muž 238 (53 %) Etnikum, n (%) Asijské 59 (13 %) Černošské/Afroameričané 25 (6 %) Bílé 352 (78 %) Jiné 13 (3 %) Stav výkonnosti (ECOG), n (%) ECOG = 0 nebo 1 414 (92 %) Anamnéza onemocnění Medián doby od stanovení diagnózy do podání první dávky, počet roků (rozsah) 6,09 (0,33 – 28,47) Rezistence na předchozí léčbu TKI a* , n (%) 374 (88 %) Předchozí léčba TKI – počet režimů, n (%) 1 32 (7 %) 2 155 (35 %) ≥ 3 262 (58 %) Při vstupu zjištěna mutace BCR-ABL, n (%) b Žádná 198 (44 %) 1 192 (43 %) ≥ 2 54 (12 %) Komorbidity Hypertenze 159 (35 %) Diabetes mellitus 57 (13 %) Hypercholesterolemie 100 (22 %) Ischemická choroba srdeční v anamnéze 67 (15 %) a * z 427 pacientů uvádějících předchozí léčbu TKI buď dasatinibem, nebo nilotinibemb U pacientů, u nichž byla při zařazování do klinického hodnocení zjištěna minimálně jedna mutacev kinázové doméně BCR-ABL, se v 37 % případů jednalo o jedinečné mutace. Celkově 55 % pacientů mělo při vstupu jednu nebo více mutací kinázové domény BCR-ABL. Nejčastěji se jednalo o tyto mutace: T315I (29 %), F317L (8 %), E255K (4 %) a F359V (4 %). U 67 % pacientů s CP-CML v kohortě R/I nebyly při vstupu do studie zjištěny žádné mutace. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 8, tabulce 9 a tabulce 10. Tabulka 8 Účinnost léčby přípravkem Iclusig u pacientů s CML v chronické fázi s rezistencí nebo intolerancí Celkem(n = 267) Rezistence nebo intolerance R/I kohorta(n = 203) T315Ikohorta(n = 64) Cytogenetická odpověď Velká (MCyR) a %(95 % CI) 55 %(49-62) 51 %(44-58) 70 %(58-81) Kompletní (CCyR)%(95 % CI) 46 %(40-52) 40 %(33-47) 66 %(53-77) Velká molekulární odpověď b %(95 % CI) 40 %(35-47) 35 %(28-42) 58 %(45-70) a Primárním cílovým parametrem pro kohorty CP-CML byla MCyR, která kombinuje kompletní (žádné detekovatelné Ph+ buňky) a parciální (1 % až 35 % Ph+ buněk) cytogenetickou odpověď.b Měřeno v periferní krvi. Definováno jako poměr ≤ 0,1 % transkriptů BCR-ABL ku transkriptům ABL na mezinárodní škále (International Scale, IS) (tj. ≤ 0,1 % BCR-ABLIS; u pacientů musí být přítomen transkript b2a2/b3a2 (p210)) v periferní krvi, při měření kvantitativní reverzně transkripční polymerázovou řetězovou reakcí (qRT PCR).Uzavření databáze k 6. únoru 2017. Pacienti s CP-CML, kteří byli dříve léčeni méně TKI, dosáhli vyšší cytogenetické, hematologické a molekulární odpovědi. Z pacientů s CP-CML léčených dříve jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi TKI dosáhlo 75 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) resp. 58 % (7/12) MCyR při užívání přípravku Iclusig. Medián intenzity dávky činil 28 mg/den neboli 63 % očekávané dávky 45 mg. Z pacientů s CP-CML, u nichž nebyla při vstupu do studie zjištěna žádná mutace, dosáhlo 49 % (66/136) MCyR. U všech mutací BCR-ABL, zjištěných u více než jednoho pacienta s CP-CML při vstupu do studie, bylo po léčbě přípravkem Iclusig dosaženo MCyR. U pacientů s CP-CML, kteří dosáhli MCyR, byl medián doby do MCyR 2,8 měsíce (rozsah: 1,6 až 11,3 měsíce) a u pacientů, kteří dosáhli MMR, byl medián doby do MMR 5,5 měsíce (rozsah: 1,8 až 55,5 měsíce). V době aktualizovaného hlášení byli všichni pacienti pokračující v léčbě sledováni minimálně po dobu 64 měsíců a nebylo dosud dosaženo mediánu trvání MCyR a MMR. Podle Kaplanova-Meierova odhadu (projekce) si tuto odpověď ve 48 měsících udrží 82 % (95 % CI: [74 % - 88 %]) pacientů (medián léčby 32,2 měsíce) s CP-CML, kteří dosáhli MCyR, a 61 % (95 % CI: [51 % – 70 %]) pacientů s CP-CML, kteří dosáhli MMR, si tuto odpověď udrží v 36 měsících. Při prodloužení doby analýzy na 5 let se pravděpodobnost, že si všichni pacienti s CP-CML udrží MCyR a MMR, dále nezměnila. Při minimální době následného sledování 64 měsíců došlo u 3,4 % (9/267) pacientů s CP-CML k transformaci jejich onemocnění na AP-CML nebo BP-CML. U pacientů s CP-CML celkem (n = 267) ani u pacientů s CP-CML v kohortě R/I A (n = 203) a pacientů v kohortě T315I B (n = 64) nebylo dosud dosaženo mediánu OS. U celé skupiny s onemocněním CP-CML se pravděpodobnost přežití po 2, 3, 4, a 5 letech odhaduje na 86,0 %, 81,2 %, 76,9 % resp. 73,3 %, jak je znázorněno na obrázku 1. Obrázek 1 – Kaplanův-Meierův odhad celkového přežití v populaci s CP-CML (léčená populace) U pacientů s CP-CML, kteří dosáhli odpovědi MCyR nebo MMR během prvního roku léčby, se statisticky významně zlepšilo přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) v porovnání s těmi pacienty, kteří nedosáhli milníků léčby. MCyR při mezníku 3 měsíců silně a statisticky významně korelovala s PFS (p < 0,0001) a OS (p = 0,0006). Statistické významnosti bylo dosaženo při korelaci PFS (p = < 0,0001) a OS (p = 0,0012) s MCyR při mezníku 12 měsíců. Tabulka 9 Účinnost léčby přípravkem Iclusig u pacientů s CML v pokročilé fázi s rezistencí nebo intolerancí Fáze akcelerace CML Blastická fáze CML Celkem(n = 83) Rezistence nebo intolerance Celkem(n = 62) Rezistence nebo intolerance R/I Kohort a(n = 65) T315IKohort a(n = 18) R/I Kohorta (n = 38) T315IKohort a(n = 24) Výskyt hematologické odpovědi Velká a (MaHR) % 57 % 57 % 56 % 31 % 32 % 29 % (95 % CI) (45-68) (44-69) (31-79) (20-44) (18-49) (13-51) Kompletní b (CHR) % 51 % 49 % 56 % 21 % 24 % 17 % (95 % CI) (39-62) (37-62) (31-79) (12-33) (11-40) (5-37) Velká cytogenetická odpověď c % 39 % 34 % 56 % 23 % 18 % 29 % (95 % CI) (28-50) (23-47) (31-79) (13-35) (8-34) (13-51) a Primárním cílovým parametrem v kohortách AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla MaHR, což je kombinace kompletní hematologické odpovědi (CHR) a žádných známek leukemie (NEL).b CHR: Počet leukocytů (WBC) ≤ místní horní limit normy (ULN), absolutní počet neutrofilů (ANC)≥ 1 000/mm 3 , trombocyty ≥ 100 000/mm 3 , žádné blasty nebo promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, bazofily v periferní krvi < 5 %, nepřítomnost extramedulárního postižení (včetně nezvětšených jater a sleziny).c MCyR je kombinací kompletní (žádné detekovatelné Ph+ buňky) a parciální (1 % až 35 % Ph+ buněk) cytogenetické odpovědi.Uzavření databáze k 6. únoru 2017. Medián intenzity dávky činil 32 mg/den u pacientů s AP-CML. Tabulka 10 Účinnost léčby přípravkem Iclusig u pacientů s Ph+ ALL s rezistencí nebo intolerancí Celkem(n = 32) Rezistence nebo intolerance R/I kohorta(n = 10) T315Ikohorta(n = 22) Výskyt hematologické odpovědi Velká a (MaHR)%(95 % CI) 41 %(24-59) 50 %(19-81) 36 %(17-59) Kompletní b (CHR)%(95 % CI) 34 %(19-53) 40 %(12-74) 32 %(14-55) Velká cytogenetická odpověď c %(95 % CI) 47 %(29-65) 60 %(26-88) 41 %(21-64) a Primárním cílovým parametrem v kohortách AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla MaHR, což je kombinace kompletní hematologické odpovědi (CHR) a žádných známek leukemie (NEL).b CHR: Počet leukocytů (WBC) ≤ místní horní limit normy (ULN), absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty nebo promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, bazofily v periferní krvi < 5 %, nepřítomnost extramedulárního postižení (včetně nezvětšených jater a sleziny).c MCyR je kombinací kompletní (žádné detekovatelné Ph+ buňky) a parciální (1 % až 35 % Ph+ buněk) cytogenetické odpovědi.Uzavření databáze k 6. únoru 2017. Medián intenzity dávky činil 44 mg/den u pacientů s BP CML/Ph+ ALL. U pacientů s AP-CML, BP-CML a Ph+ ALL, kteří dosáhli MaHR, byl medián doby do dosažení MaHR 0,7 měsíce (rozsah 0,4 až 5,8 měsíce), 1,0 měsíce (rozsah 0,4 až 3,7 měsíce) resp. 0,7 měsíce (rozsah 0,4 až 5,5 měsíce). V době aktualizovaného hlášení byli všichni pacienti pokračující v léčbě sledováni minimálně po dobu 64 měsíců a odhadovaný medián trvání MaHR u pacientů s AP-CML (medián trvání léčby 19,4 měsíce), BP-CML (medián trvání léčby 2,9 měsíce) a Ph+ ALL (medián trvání léčby 2,7 měsíce) byl 12,9 měsíce (rozsah: 1,2 až 68,4 měsíce), 6,0 měsíce (rozsah: 1,8 až 59,6 měsíce) resp. 3,2 měsíce (rozsah: 1,8 až 12,8 měsíce). U všech pacientů v klinickém hodnocení PACE fáze 2 vztah mezi intenzitou dávky a bezpečností ukazoval na významný nárůst výskytu nežádoucích účinků ≥ 3 stupně závažnosti (srdeční selhání, arteriální trombóza, hypertenze, trombocytopenie, pankreatitida, neutropenie, vyrážka, zvýšení hladin ALT, zvýšení hladin AST, zvýšení hladin lipázy, myelosuprese, artralgie) v rozsahu dávek od 15 do 45 mg jednou denně. Analýzou vztahu mezi intenzitou dávky a bezpečností v klinickém hodnocení PACE fáze 2 bylo zjištěno, že po úpravě podle kovariát byla celková intenzita dávky významně asociována se zvýšeným rizikem arteriální okluze, při poměru šancí přibližně 1,6 pro zvýšení o každých 15 mg. Navíc výsledky logistické regresní analýzy údajů o pacientech v klinickém hodnocení fáze 1 svědčí pro vztah mezi systémovou expozicí (AUC) a výskytem arteriálních trombotických příhod. Proto se očekává, že snížení dávky sníží riziko příhod cévní okluze, analýza však naznačila, že u vyšších dávek může být přítomen „přenosový“ (carry over) efekt, takže by mohlo trvat až několik měsíců, než se snížení dávky projeví snížením rizika. Jiné kovariáty, které se v této analýze vyznačují statisticky významnou asociací s výskytem cévní okluze, jsou ischémie v anamnéze a věk. Snížení dávek u pacientů s CP-CML V klinickém hodnocení PACE fáze 2 bylo doporučeno snížení dávek po výskytu nežádoucích účinků. V tomto klinickém hodnocení byla uplatněna další doporučení prospektivního snížení dávek u všech pacientů s CP-CML při nepřítomnosti nežádoucích účinků s cílem snížit riziko cévní okluze. Při minimálním období následné kontroly 48 měsíců a přibližně 2 roky po doporučení prospektivního snížení dávek pokračovalo v léčbě 110 pacientů s CP-CML. U většiny z těchto pokračujících pacientů (82/110 pacientů; 75 %) bylo hlášeno, že při poslední dávce dostávali 15 mg, zatímco 24/110 pacientů (22 %) dostávalo 30 mg a 4/110 (4 %) dostávali 45 mg. V době zahájení uzavření studie (minimální doba následného sledování 64 měsíců a více než 3 roky po doporučení prospektivního snížení dávek) pokračovalo v léčbě 99 pacientů s CP-CML a 77 (78 %) těchto pacientů užívalo dávku 15 mg jako svou poslední dávku ve studii. Bezpečnost V klinickém hodnocení PACE fáze 2 dosáhlo MCyR 86 pacientů s CP-CML při dávce 45 mg, po snížení dávky na 30 mg, většinou z důvodu nežádoucích účinků, dosáhlo MCyR 45 pacientů s CP-CML. Nežádoucí účinky v podobě cévní okluze se vyskytly u 44 z těchto 131 pacientů. K většině těchto příhod došlo při dávce, při níž pacient dosáhl MCyR; k menšímu počtu příhod došlo po snížení dávky. Tabulka 11 První nežádoucí účinky v podobě cévní okluze u pacientů s CP-CML, kteří dosáhli MCyR při dávce 45 mg nebo 30 mg (výtah z dat ze dne 7. dubna 2014) Aktuální dávka při vzniku prvního nežádoucího účinku v podobě cévní okluze 45 mg 30 mg 15 mg MCyR dosaženo při 45 mg(n = 86) 19 6 0 MCyR dosaženo při 30 mg(n = 45) 1 13 5 Medián doby do výskytu první kardiovaskulární okluze byl 351 dní, u cerebrovaskulární okluze 611 dní a u periferní cévní okluze pak 605 dní. Při úpravě expozice byl výskyt první kardiovaskulární okluze největší během prvních dvou let následného sledování a klesal s klesající intenzitou denní dávky (dle doporučení prospektivního snížení dávek). K riziku arteriální okluze mohou rovněž přispívat jiné faktory než dávka. Účinnost Z klinického hodnocení PACE fáze 2 jsou k dispozici údaje o udržování odpovědi (MCyR a MMR) pro všechny pacienty s CP-CML, jimž byla z libovolného důvodu snížena dávka. Tabulka 12 uvádí údaje pro pacienty, kteří dosáhli MCyR a MMR při dávce 45 mg; podobné údaje jsou k dispozici pro pacienty, kteří dosáhli MCyR a MMR při dávce 30 mg. Většina pacientů, jimž byla snížena dávka, si udržela odpověď (MCyR a MMR) po celou aktuálně dostupnou dobu sledování. U části pacientů na základě individuálního posouzení přínosů a rizik nebyla dávka snížena vůbec. Tabulka 12 Udržování odpovědi u pacientů s CP-CML, kteří dosáhli MCyR nebo MMR při dávce 45 mg (výtah z dat ze dne 6. února 2017) MCyR dosaženo při 45 mg (n = 86) MMR dosaženo při 45 mg (n = 63) Početpacientů UdržováníMCyR Početpacientů UdržováníMMR Žádné snížení dávky 19 13 (68 %) 18 11 (61 %) Pouze snížení dávky na30 mg 15 13 (87 %) 5 3 (60 %) ≥ 3 měsíce po snížení dávky na30 mg 12 10 (83 %) 3 2 (67 %) ≥ 6 měsíců po snížení dávky na30 mg 11 9 (82 %) 3 2 (67 %) ≥ 12 měsíců po snížení dávkyna 30 mg 8 7 (88 %) 3 2 (67 %) ≥ 18 měsíců po snížení dávkyna 30 mg 7 6 (86 %) 2 2 (100 %) ≥ 24 měsíců po snížení dávkyna 30 mg 6 6 (100 %) 2 2 (100 %) ≥ 36 měsíců po snížení dávkyna 30 mg 1 1 (100 %) -- -- Jakékoli snížení dávky na15 mg 52 51 (98 %) 40 36 (90 %) ≥ 3 měsíce po snížení dávky na15 mg 49 49 (100 %) 39 36 (92 %) ≥ 6 měsíců po snížení dávky na15 mg 47 47 (100 %) 37 35 (95 %) ≥ 12 měsíců po snížení dávkyna 15 mg 44 44 (100 %) 34 33 (97 %) ≥ 18 měsíců po snížení dávkyna 15 mg 38 38 (100 %) 29 29 (100 %) ≥ 24 měsíců po snížení dávkyna 15 mg 32 32 (100 %) 23 23 (100 %) ≥ 36 měsíců po snížení dávkyna 15 mg 8 8 (100 %) 4 4 (100 %) Antileukemická aktivita přípravku Iclusig byla rovněž vyhodnocena ve studii fáze 1 se zvyšováním dávek, do které bylo zařazeno 65 pacientů s CML a Ph+ ALL; tato studie je ukončena. Ze 43 pacientů s CP-CML dosáhlo 31 pacientů s CP-CML MCyR při mediánu délky sledování 55,5 měsíce (rozsah: 1,7 až 91,4 měsíce). V době hlášení bylo 25 pacientů s CP-CML v MCyR (mediánu trvání MCyR ještě nebylo dosaženo). Otevřené randomizované klinické hodnocení OPTIC fáze 2 Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig byly hodnoceny v klinickém hodnocení OPTIC fáze 2, což je klinické hodnocení optimalizace dávky. Způsobilými pacienty byli pacienti s onemocněním CP-CML považovaným za rezistentní nejméně ke 2 předchozím léčbám inhibitory kinázy nebo pacienti s mutací T315I. Rezistence u CP-CML při předchozí léčbě inhibitory kinázy byla definována buď jako nedosažení kompletní hematologické odpovědi (do 3 měsíců), malé cytogenetické odpovědi (do 6 měsíců) nebo velké cytogenetické odpovědi (do 12 měsíců), nebo vznik nové mutace kinázové domény BCR-ABL1, nebo nová klonální evoluce. Při vstupu do klinického hodnocení museli mít pacienti > 1 % BCR-ABL1 IS (při měření polymerázové řetězové reakce v reálném čase). Pacienti dostávali jednu ze tří počátečních dávek: 45 mg perorálně jednou denně, 30 mg perorálně jednou denně, nebo15 mg perorálně jednou denně. U pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 45 mg nebo 30 mg, byla dávka po dosažení ≤ 1 % BCR-ABL1 IS povinně snížena na 15 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla molekulární odpověď na základě dosažení ≤ 1 % BCR-ABL1 IS do 12 měsíců. U všech pacientů bylo dosaženo 12měsíčního časového bodu (primárního parametru) do uzávěrky údajů pro primární analýzu. Medián délky sledování u kohorty se 45 mg (n = 94) činil 77,9 měsíců. (95 % CI: 72,4; 84,0). Níže jsou popsány pouze výsledky účinnosti u doporučené počáteční dávky 45 mg. Přípravek Iclusig byl podáván celkem 282 pacientům: 94 pacientů dostávalo počáteční dávku 45 mg, 94 pacientů dostávalo počáteční dávku 30 mg a 94 pacientů dostávalo počáteční dávku 15 mg. V tabulce 13 jsou popsány výchozí demografické charakteristiky pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 45 mg. Tabulka 13 Demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění pro klinické hodnocení OPTIC Charakteristiky pacientů při vstupu do studie Iclusig45 mg → 15 mg(n = 94) Věk Medián, roky (rozsah) 46 (19 až 81) Pohlaví, n (%) Muž 50 (53 %) Etnikum, n (%) Bílé 73 (78 %) Asijské 16 (17 %) Jiné / není známo 4 (4 %) Černošské nebo Afroameričané 1 (1 %) Stav výkonnosti (ECOG), n (%) ECOG 0 nebo 1 93 (99 %) Anamnéza onemocnění Medián doby od stanovení diagnózy do podání první dávky, počet roků (rozsah) 5,5 (1 až 21) Rezistence na předchozí léčbu inhibitorem kinázy, n (%) 92 (98 %) Přítomnost jedné nebo více mutací kinázové domény BCR-ABL, n (%) 41 (44 %) Předchozí léčba inhibitorem kinázy – počet režimů, n (%) 1 1 (1 %) 2 43 (46 %) ≥ 3 50 (53 %) Mutace T315I při vstupu 25 (27 %) Komorbidity Hypertenze 29 (31 %) Diabetes mellitus 5 (5 %) Hypercholesterolemie 3 (3 %) Ischemická choroba srdeční v anamnéze 3 (3 %) Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 14. Primárního cílového parametru bylo dosaženo u pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 45 mg. Celkem u 44 % pacientů se při vstupu do studie vyskytovala jedna nebo více mutací kinázové domény BCR-ABL, přičemž nejčastější byla mutace T315I (27 %). Analýza podskupin na základě výchozího stavu mutace T315I ukázala po 2 měsících u pacientů s mutací T315I a bez ní podobné míry ≤ 1 % BCR-ABL1 IS (viz tabulka 14 níže). Při vstupu do studie nebyly zjištěny žádné mutace u 54 % pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 45 mg. Při mediánu doby následného sledování po dobu 6,5 let u pacientů s CP-CML činil podíl pacientů, u nichž došlo k transformaci onemocnění na AP-CML nebo BP-CML, 11,7 %, resp. 3,2 %. Tabulka 14 Výsledky účinnosti u pacientů s CP-CML, kteří dostávali Iclusig v počáteční dávce 45 mg v klinickém hodnocení OPTIC fáze 2 Iclusig45 mg → 15 mg (N = 93) (a) Molekulární odpověď do 12 měsíců (b) Celkem ≤ 1 % míra BCR-ABL1 IS % (n/N) 44 % (41/93) (98,3 % CI) (c) (32 %, 57 %) Pacienti s mutací T315I % (n/N) 44 % (11/25) (95 % CI) (24 %, 65 %) Pacienti bez mutace T315I % (n/N) 44 % (29/66) (d) (95 % CI) (32 %, 57 %) Cytogenetická odpověď do 12 měsíců Velká (MCyR) (e) % (n/N) 48 % (44/91) (f) (95 % CI) (38 %, 59 %) Pacienti s mutací T315I % (n/N) 52 % (13/25) (95 % CI) (31 %, 72 %) Pacienti bez mutace T315I % (n/N) 46 % (30/65) (g) (95 % CI) (34 %, 59 %) (a) Populace ITT (N = 93) definovaná jako pacienti s transkripty b2a2/b3a2 BCR ABL1. (b) Primárním cílovým parametrem byla míra ≤ 1 % BCR-ABL1IS do 12 měsíců. Definováno jako poměr ≤ 1 % transkriptů BCR ABL ku transkriptům ABL na mezinárodní škále (Interational Scale, IS) (tj. ≤ 1 % BCR-ABLIS; u pacientů musí být přítomen transkript b2a2/b3a2 (p210)) v periferní krvi, při měření kvantitativní reverzně transkripční polymerázovou řetězovou reakcí (qRT PCR). (c) 98,3 % CI je vypočteno pomocí binomické přesné (Clopper-Pearsonovy) metody. (d) U dvou z 93 pacientů nebylo provedeno výchozí posouzení mutací a tito pacienti byli z hodnocení odpovědi na základě analýzy mutací vyloučeni. (e) Sekundárním cílovým paremetrem byla MCyR do 12 měsíců, která kombinuje kompletní (žádné detekovatelné Ph+ buňky) a parciální (1 % až 35 % Ph+ buněk nejméně ve 20 metastázách) cytogenetickou odpověď. (f) Analýza vychází z cytogenetické populace ITT (N = 91) definované jako pacienti, u kterých bylo provedeno výchozí cytogenetické posouzení s nejméně 20 vyšetřenými metastázami. Jeden pacient, který měl kompletní cytogenetickou odpověď na začátku studie, byl z analýzy vyloučen. (g) U jednoho z 93 pacientů nebylo provedeno výchozí posouzení mutací a tento pacient byl z hodnocení odpovědi na základě analýzy mutací vyloučen. Sekundárními cílovými parametry byly kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) do 12 měsíců, velká molekulární odpověď (MMR) do 12 a 24 měsíců, kompletní hematologická odpověď do 3 měsíců, čas do odpovědi, délka trvání odpovědi, udržení odpovědi, přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Dále byla hodnocena míra molekulární odpovědi, a to při každé návštěvě pacienta v intervalu 3 měsíce po dobu 36 měsíců na základě dosažení hodnoty ≤ 1 % BCR-ABL1 IS . Do 12 měsíců dosáhlo 34 % (31/91), resp. 17 % (16/93) pacientů CCyR, resp. MMR. Do 24 měsíců dosáhlo 34 % (32/93) pacientů MMR. Mediánu doby trvání MMR dosud nebylo dosaženo. Medián doby léčby ponatinibem činil 31 měsíců. Ze 45 pacientů, kterým byla po dosažení ≤ 1 % BCR-ABL IS snížena dávka ze 45 mg na 15 mg, byla u 25 pacientů (55,6 %) zachována odpověď při snížené dávce po dobu nejméně jednoho roku. Z těchto 25 pacientů byla u 16 pacientů (64 %) zachována odpověď při dávce 15 mg po dobu přesahující 60 měsíců. Mediánu doby trvání odpovědi (MR2) nebylo dosaženo. Pravděpodobnost zachování odpovědi MR2 do 60 měsíců byla 68,8 % (95% CI, 53,9, 79,8). Míra molekulární odpovědi (≤ 1 % BCR-ABL IS ) do 60 měsíců u pacientů s mutací T315I činila 64,0 % (95% CI, 42,5, 82,0) a u pacientů bez mutace T315I činila 59,1 % (95% CI, 46,3, 71,0). Míra molekulární odpovědi (≤ 1 % BCR-ABL1 IS ) do 12 měsíců byla nižší u pacientů, kteří absolvovali ≤ 2 předchozí léčby TKI, než u pacientů, kteří absolvovali ≥ 3 předchozí léčby TKI (40 %, resp. 48 %). Pacienti s nově diagnostikovanou Ph+ ALL Klinické hodnocení PhALLCON Účinnost přípravku Iclusig v kombinaci s chemoterapií se sníženou intenzitou, po níž pokračovala léčba přípravkem Iclusig v monoterapii, byla hodnocena v randomizovaném, léčivou látkou kontrolovaném multicentrickém otevřeném klinickém hodnocení PhALLCON. Způsobilými pacienty byli pacienti s nově diagnostikovanou Ph+ ALL. Randomizace byla stratifikována podle věku v době zahájení indukční léčby (18 až < 45 let; ≥ 45 až < 60 let a ≥ 60 let). Pacienti byli randomizováni (v poměru 2:1) k léčbě buď přípravkem Iclusig v dávce 30 mg perorálně jednou denně, nebo imatinibem v dávce 600 mg perorálně jednou denně, v kombinaci s 20 cykly chemoterapeutického režimu, po němž následovala léčba přípravkem Iclusig nebo imatinibem v monoterapii. Po dokončení indukční fáze a dosažení kompletní odpovědi s MRD negativitou byla dávka přípravku Iclusig snížena na 15 mg jednou denně. Pokud pacient kdykoli po snížení dávky na základě léčebné odpovědi na 15 mg ztratil MRD negativitu, bylo povoleno opětovné zvýšení dávky na 30 mg jednou denně. Pokračování léčby v rámci studie bylo podle uvážení zkoušejícího umožněno pouze pacientům, kteří na konci indukce dosáhli kompletní odpovědi nebo neúplné kompletní remise (CRi) s MRD negativitou. Fáze studie a léčebné režimy Indukční fáze: Pacienti dostávali tři 28denní cykly přípravku Iclusig v počáteční dávce 30 mg perorálně jednou denně nebo imatinibu v počáteční dávce 600 mg perorálně jednou denně podávaných od 1. do 28. dne 1. až 3. cyklu léčebného režimu v kombinaci s: vinkristinem: 1,4 mg/m 2 i.v. v 1. a 14. den, maximální dávka 2 mg, a dexametazonem: Pacienti < 60 let dostávali 40 mg perorálně v 1. až 4. den a v 11. až 14. den. Pacienti ≥ 60 let: 20 mg perorálně v 1. až 4. den a v 11. až 14. den. Konsolidační fáze (střídání methotrexátu a cytarabinu): Pacienti dostávali šest 28denních cyklů přípravku Iclusig, počínaje dávkou odpovídající poslední dávce v indukční fázi, přičemž dávka byla upravena na základě výsledků dosažení MRD negativní kompletní odpovědi, nebo imatinibu, počínaje dávkou odpovídající poslední dávce v indukční fázi; léčba byla podávána od 1. do 28. dne 4. až 9. cyklu léčebného režimu v kombinaci s: methotrexátem: Pacienti < 60 let dostali 1 000 mg/m² i.v., v 1. den formou 24hodinové infuze. Pacienti ≥ 60 let dostali 250 mg/m² i.v., v 1. den formou 24hodinové infuze. Záchranná léčba: kyselina folinová. 4., 6. a 8. cyklus studie. cytarabinem: Pacienti < 60 let dostali 1 000 mg/m² i.v. formou 2hodinové infuze, každých 12 hodin, v 1., 3. a 5. den. Pacienti ≥ 60 let dostali 250 mg/m² i.v. formou 2hodinové infuze, každých 12 hodin, v 1., 3. a 5. den. 5., 7. a 9. cyklus studie. Udržovací fáze: Pacienti dostávali jedenáct 28denních cyklů přípravku Iclusig, počínaje dávkou odpovídající poslední dávce v konsolidační fázi, přičemž dávka byla upravena na základě výsledků dosažení MRD negativní kompletní odpovědi, nebo imatinibu, počínaje dávkou odpovídající poslední dávce v konsolidační fázi; léčba byla podávána od 1. do 28. dne 10. až 20. cyklu léčebného režimu v kombinaci s: vinkristinem: 1,4 mg/m 2 i.v. podávaných injekčně po dobu 1 minuty v 1. den každého cyklu udržovací fáze, 1 injekce měsíčně; maximální dávka 2 mg a prednisonem: Pacienti < 60 let: 200 mg denně, perorálně, v 1. až 5. den. Pacienti ≥ 60 let až 69 let: 100 mg denně, perorálně, v 1. až 5. den. Pacienti ≥ 70 let: 50 mg denně, perorálně, v 1. až 5. den. Po dokončení 20 cyklů léčby přípravkem Iclusig nebo imatinibem v kombinaci s chemoterapií pokračovali pacienti v léčbě přípravkem Iclusig (21 %) nebo imatinibem (9 %) v monoterapii až do relapsu po kompletní remisi (CR), progrese onemocnění (PD), podstoupení transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT), zahájení alternativní léčby nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Základní demografické charakteristiky randomizované populace jsou uvedeny v tabulce 15. Tabulka 15 Demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění pro klinické hodnocení PhALLCON Charakteristiky pacientů při vstupu do studie Iclusig30 mg → 15 mg s chemoterapií(n = 164) Imatinib600 mgs chemoterapií (n = 81) Věk (roky) Medián, roky (rozsah) 54 (19 až 82) 52 (19 až 75) Věková kategorie (a) , n (%) 18 až < 45 lets 58 (35 %) 29 (36 %) 45 až < 60 lets 45 (27 %) 22 (27 %) ≥ 60 let 61 (37 %) 30 (37 %) Pohlaví, n (%) Žena 90 (55 %) 43 (53 %) Etnikum, n (%) Bílé 104 (63 %) 62 (77 %) Neuvedeno 28 (17 %) 2 (3 %) Asijské 20 (12 %) 11 (14 %) Černošské nebo Afroameričané 9 (5 %) 4 (5 %) Stav výkonnosti (ECOG), n (%) 0 72 (44 %) 33 (41 %) 1 85 (52 %) 43 (53 %) 2 7 (4 %) 5 (6 %) Anamnéza onemocnění Přítomnost BCR-ABL1 dominantních variantp190 nebo p210, n (%) 154 (94 %) 78 (96 %) Bez extramedulárního onemocnění, n (%) 154 (94 %) 78 (96 %) Medián, počet leukocytů (b) (rozsah) 4,37 (0,4 až 197) 3,21 (0,2 až 81) Medián, leukemické blasty v kostní dřeni (%) 80 % 75 % Komorbidity, n (%) Hypertenze 58 (35 %) 30 (37 %) Diabetes mellitus 39 (24 %) 24 (30 %) Dyslipidemie 29 (18 %) 23 (28 %) (a) Randomizace byla stratifikována podle věku (18 až < 45 let; ≥45 až < 60 let a ≥ 60 let) (b) Počet leukoccytů vyjádřený v 10⁹/l Hlavním ukazatelem účinnosti bylo dosažení kompletní odpovědi s MRD negativitou na konci indukční fáze. MRD negativita byla definována jako hodnota ≤ 0,01 % BCR-ABL1 stanovená v centrální laboratoři. Stav kompletní odpovědi byl definován jako přítomnost < 5 % blastů v kostní dřeni, absence extramedulárního onemocnění a hematologické zotavení po dobu alespoň 4 týdnů dle posouzení zkoušejícího. Populace pacientů pro analýzu kompletní odpovědi s MRD negativitou a molekulární odpovědi zahrnovala 232 randomizovaných pacientů, u nichž byla analýzou v centrální laboratoři stanovena BCR-ABL1 dominantní varianta p190 nebo p210 (154 pacientů v rameni s přípravkem Iclusig a 78 pacientů v rameni s imatinibem). Hlavním sekundárním ukazatelem účinnosti bylo přežití bez příhody (EFS), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního výskytu některé z následujících příhod: nedosažení kompletní odpovědi do konce indukce, relaps po kompletní remisi nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Populace pacientů, u níž bylo hodnoceno přežití bez události (EFS), zahrnovala 245 randomizovaných pacientů v populaci ITT, z nichž 164 pacientů bylo randomizováno do ramene s přípravkem Iclusig (včetně 1 pacienta, který zemřel na onemocnění covid před podáním první dávky) a 81 pacientů do ramene s imatinibem, není-li uvedeno jinak. Celková míra provedených HSCT činila 34 % (56/164) v rameni s přípravkem Iclusig oproti 48 % (39/81) v rameni s imatinibem. Medián délky sledování celkového přežití činil 20,43 měsíce (95% CI: 18,39; 23,93) v rameni s přípravkem Iclusig a 18,14 měsíce (95% CI: 13,86; 24,25) v rameni s imatinibem. Ve studii byla prokázána statisticky významně vyšší míra kompletní odpovědi s MRD negativitou na konci indukční fáze u pacientů randomizovaných do ramene s přípravkem Iclusig než u pacientů v rameni s imatinibem. K datu ukončení sběru údajů nebyly výsledky hlavního sekundárního ukazatele účinnosti – přežití bez příhody (EFS) – ještě kompletní, přičemž bylo dosaženo 33,5 % požadovaných událostí pro konečnou analýzu (34/164 příhod v rameni s přípravkem Iclusig a 24/81 příhod v rameni s imatinibem). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 16. Tabulka 16 Výsledky účinnosti u pacientů s Ph+ ALL v klinickém hodnocení PhALLCON (a) Iclusig30 mg → 15 mg s chemoterapií(n = 154) Imatinib600 mgs chemoterapií(n = 78) Kompletní odpověď s MRD negativitou (b) na konci indukce Dosaženo na konci indukce % (n/N) 34,4 % (53/154) 16,7 % (13/78) Rozdíl rizik (95% CI) (c) 0,18 (0,06; 0,29) Hodnota p (d) 0,0021 Relativní riziko (95% CI) (e) 2,06 (1,19; 3,56) MRD: minimální reziduální onemocnění; CR: kompletní odpověď; MR: molekulární odpověď; BCR-ABL1: fúzní gen BCR-ABL1 (breakpoint cluster region–Abelson). (a) Na základě 232 randomizovaných pacientů, u nichž byla na začátku studie analýzou v centrální laboratoři stanovena BCR-ABL1 dominantní varianta p190 nebo p210. (b) Míra MRD negativní kompletní odpovědi je definována jako podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo MRD negativní kompletní odpovědi (≤ 0,01 % BCR-ABL1/ABL1 nebo nedetekovatelné transkripty BCR-ABL1 v cDNA při ≥ 10 000 transkriptech ABL1 a splnění kritérií pro kompletní odpověď). (c) Rozdíl a 95 % CI: upravené riziko pro ICLUSIG – upravené riziko pro imatinib a jeho 95 % CI. (d) Hodnota p je stanovena pomocí Cochranova-Mantelova-Haenszelova (CMH) chí-kvadrát testu se stratifikací podle randomizačních vrstev (věk): 18 až < 45 let, ≥ 45 až < 60 let a ≥ 60 let (e) Upravené relativní riziko a jeho 95 % CI jsou stanoveny metodou CMH, jak je uvedeno v poznámce [d]. Elektrofyziologické vyšetření srdce Potenciál přípravku Iclusig pro prodloužení intervalu QT byl vyhodnocen u 39 pacientů s leukemií, kteří jednou denně užívali 30 mg, 45 mg nebo 60 mg přípravku Iclusig. Bylo provedeno sériové trojnásobné vyšetření EKG ve výchozím okamžiku a v ustáleném stavu s cílem vyhodnotit účinek ponatinibu na intervaly QT. Ve studii nebyly zjištěny žádné klinicky významné změny průměrného intervalu QTc (tj. > 20 ms) oproti výchozí hodnotě. Navíc farmakokineticko-farmakodynamické modely ukazují na nepřítomnost vztahu mezi expozicí a účinkem při odhadované průměrné změně QTcF –6,4 ms (horní hranice intervalu spolehlivosti –0,9 ms) při Cmax pro skupinu užívající 60 mg. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Iclusig u dětí s CML a Ph+ ALL ve věku od narození do 1 roku. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Iclusig u pediatrických pacientů s CML a Ph+ ALL ve věku od 1 roku do méně než 18 let (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).