CYRAMZA 10MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory VEGF/VEGFR (vaskulární endoteliální růstový faktor), ATC kód: L01FG02.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Mechanismus účinku Klíčovým mediátorem angiogeneze navozené cévním endoteliálním růstovým faktorem (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) je VEGF receptor 2. Ramucirumab je lidská protilátka cílená na receptor, která se specificky váže na VEGF receptor 2 a brání navázání VEGF-A, VEGF-C a VEGF- D. To vede k tomu, že ramucirumab inhibuje ligandy stimulovanou aktivaci VEGF receptoru 2 a navazujících signalizačních složek včetně mitogenem aktivovaných proteinkináz p44/p42, a neutralizuje ligandy indukovanou proliferaci a migraci lidských endoteliálních buněk. Klinická účinnost a bezpečnost Karcinom žaludku RAINBOW RAINBOW, celosvětová randomizovaná dvojitě zaslepená studie s přípravkem Cyramza plus paklitaxelem versus placebem plus paklitaxelem byla provedena u 665 pacientů s neresekovatelným lokálně recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem žaludku (včetně adenokarcinomu GEJ) po chemoterapii obsahující platinu a fluoropyrimidin, s případným přidáním anthracyklinu. Primárním sledovaným parametrem bylo celkové přežití (OS) a sekundární sledované parametry zahrnovaly přežití bez progrese (PFS) a četnost odpovědí na léčbu (ORR). Bylo nutné, aby u pacientů došlo k progresi choroby během první linie léčby nebo během 4 měsíců po podání poslední dávky terapie v první linii a aby měli PS 0–1. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání přípravku Cyramza plus paklitaxel (n = 330) nebo placeba plus paklitaxel (n = 335). Randomizace byla stratifikována podle geografické oblasti, doby do progrese od zahájení první linie léčby (<6 měsíců versus ≥6 měsíců) a měřitelnosti choroby. Přípravek Cyramza v dávce 8 mg/kg nebo placebo byly podávány v intravenózní infuzi každé 2 týdny (1. a 15. den) 28denního cyklu. Paklitaxel v dávce 80 mg/m 2 byl podáván v intravenózní infuzi 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu. Většina (75 %) pacientů randomizovaných ve studii dříve užívala kombinovanou léčbu s platinou a fluoropyrimidinem bez anthracyklinu. Zbývající část (25 %) pacientů užívala kombinovanou léčbu platinou a fluoropyrimidinem s anthracyklinem. U dvou třetin (66,8 %) pacientů došlo k progresi choroby ještě během terapie první linie. Vstupní demografické charakteristiky pacientů i charakteristiky onemocnění byly u obou terapeutických ramen celkově vyvážené: medián věku byl 61 let, 71 % pacientů tvořili muži, 61 % pacientů bylo kavkazské rasy, 35 % Asiatů, ECOG PS byl 0 u 39 % pacientů a 1 u 61 % pacientů, 81 % pacientů mělo měřitelné onemocnění a 79 % pacientů mělo karcinom žaludku, 21 % adenokarcinom GEJ. U většiny (76 %) pacientů došlo k progresi choroby během 6 měsíců od zahájení terapie první linie. U pacientů léčených přípravkem Cyramza plus paklitaxelem byla střední hodnota délky léčby 19 týdnů a u pacientů léčených placebem plus paklitaxelem byla střední hodnota délky léčby 12 týdnů. Medián relativní intenzity dávky přípravku Cyramza byl 98,6 % a u placeba 99,6 %. Medián relativní intenzity dávky paklitaxelu byl 87,7 % v rameni s přípravkem Cyramza plus paklitaxelem a 93,2 % v rameni s placebem plus paklitaxelem. Z důvodu nežádoucích příhod vysadilo léčbu podobné procento pacientů: 12 % pacientů léčených přípravkem Cyramza plus paklitaxelem v porovnání s 11 % pacientů léčených placebem plus paklitaxelem. Systémová protinádorová léčba po vysazení hodnocené léčby byla podávána u 47,9 % pacientů, kteří užívali přípravek Cyramza plus paklitaxel, a u 46,0 % pacientů, kteří dostávali placebo plus paklitaxel. U pacientů, kteří dostávali přípravek Cyramza plus paklitaxel bylo v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo plus paklitaxel statisticky významně zlepšeno celkové přežití (HR 0,807, 95% CI: 0,678 až 0,962, p = 0,0169). Medián přežití se prodloužil o 2,3 měsíce ve prospěch ramene s přípravkem Cyramza plus paklitaxel: 9,63 měsíce v rameni s přípravkem Cyramza plus paklitaxelem a 7,36 měsíce v rameni s placebem plus paklitaxelem. U pacientů, kteří dostávali přípravek Cyramza plus paklitaxel, v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo plus paklitaxel bylo statisticky významně lepší přežití bez progrese (HR 0,635, 95% CI: 0,536 až 0,752, p < 0,0001). Medián PFS se prodloužil o 1,5 měsíce ve prospěch ramene s přípravkem Cyramza plus paklitaxel: 4,4 měsíce v rameni s přípravkem Cyramza plus paklitaxelem a 2,9 měsíce v rameni s placebem plus paklitaxelem. Podíl pacientů s objektivní odpovědí na léčbu [ORR (kompletní odpověď [CR] + částečná odpověď [PR])] byl statisticky významně lepší u pacientů, kteří dostávali přípravek Cyramza plus paklitaxel, v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo plus paklitaxel (poměr šancí 2,140, 95% CI: 1,499 až 3,160, p = 0,0001). ORR činil v rameni s přípravkem Cyramza plus paklitaxelem 27,9 % a v rameni s placebem plus paklitaxelem 16,1 %. Zlepšení OS a PFS bylo pozorováno i u jednotlivých podskupin předem specifikovaných podle věku, pohlaví, rasy a u většiny dalších předem specifikovaných podskupin. Výsledky týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce 9. Tabulka 9: Souhrn údajů o účinnosti – populace s léčebným záměrem (Intent to Treat, ITT) Cyramza plus paklitaxel n = 330 Placebo plus paklitaxeln = 335 Celkové přežití, měsíce Medián (95 % CI) 9,6 (8,5–10,8) 7,4 (6,3–8,4) Poměr rizik (95 % CI) 0,807 (0,678–0,962) Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu 0,0169 Přežití bez progrese, měsíce Medián (95 % CI) 4,4 (4,2–5,3) 2,9 (2,8–3,0) Poměr rizik (95 % CI) 0,635 (0,536–0,752) Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu <0,0001 Podíl pacientů s objektivní odpovědí na léčbu (CR + PR) Podíl – procenta (95 % CI) 27,9 (23,3–33,0) 16,1 (12,6–20,4) Poměr šancí 2,14 (1,449–3,16) Stratifikovaná hodnota p dle CMH 0,0001 Zkratky: CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, PR = částečná odpověď, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u přípravku Cyramza plus paklitaxelu versus placeba plus paklitaxelu ve studii RAINBOW Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u přípravku Cyramza plus paklitaxelu versus placeba plus paklitaxelu ve studii RAINBOW REGARD Mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená studie REGARD s přípravkem Cyramza plus BSC oproti placebu s BSC byla provedena u 355 pacientů s neresekovatelným lokálně recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem žaludku (včetně adenokarcinomu GEJ) po chemoterapii obsahující platinu nebo fluoropyrimidin. Primárním cílovým parametrem bylo OS a sekundární sledované parametry zahrnovaly PFS. Bylo nutné, aby u pacientů došlo k progresi choroby během léčby nebo během 4 měsíců po podání poslední dávky terapie v první linii v případě metastatického onemocnění, nebo během adjuvantní léčby nebo 6 měsíců po poslední dávce adjuvantní léčby, a aby měli PS 0–1. Aby mohli být pacienti zařazeni do studie, museli mít celkový bilirubin ≤1,5 mg/dl a AST a ALT ≤3násobek ULN, nebo ≤5násobek ULN v případě přítomnosti jaterních metastáz. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k podávání přípravku Cyramza 8 mg/kg v intravenózní infuzi (n = 238) nebo placeba (n = 117) každé 2 týdny. Randomizace byla stratifikována podle úbytku tělesné hmotnosti v průběhu předchozích 3 měsíců (≥10 % versus <10 %), geografické oblasti a lokalizace primárního nádoru (žaludek versus GEJ). Vstupních demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly vyvážené. ECOG PS byl 1 u 72 % pacientů. Do studie REGARD nebyl zařazen žádný pacient s jaterní cirhózou Child-Pugh B nebo C. 11 % pacientů léčených přípravkem Cyramza a 6 % pacientů s placebem vysadilo léčbu z důvodu nežádoucích příhod. Celkové přežití bylo statisticky významně lepší u pacientů, kteří dostávali přípravek Cyramza v porovnání s pacienty užívajícími placebo (poměr rizik [HR] 0,776, 95 % CI: 0,603 až 0,998; p = 0,0473), což odpovídá 22% snížení rizika úmrtí a prodloužení střední doby přežití na 5,2 měsíce s přípravkem Cyramza ze 3,8 měsíců u placeba. Přežití bez progrese bylo statisticky významně lepší u pacientů, kteří dostávali přípravek Cyramza v porovnání s pacienty s placebem (poměr rizik [HR] 0,483, 95% CI: 0,376 až 0,620, p < 0,0001), což odpovídá 52% snížení rizika progrese nebo úmrtí a prodloužení střední doby PFS na 2,1 měsíce s přípravkem Cyramza z 1,3 měsíce u placeba. Výsledky týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce 10. Tabulka 10: Souhrn údajů o účinnosti – ITT populace Cyramza n = 238 Placebo n = 117 Celkové přežití, měsíce Medián (95 % CI) 5,2 (4,4–5,7) 3,8 (2,8–4,7) Poměr rizik (95 % CI) 0,776 (0,603–0,998) Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu 0,0473 Přežití bez progrese, měsíce Medián (95 % CI) 2,1 (1,5–2,7) 1,3 (1,3–1,4) Poměr rizik (95 % CI) 0,483 (0,376–0,620) Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu <0,0001 Podíl pacientů s PFS po 12 týdnech (95 % CI) 40,1 (33,6–46,4) 15,8 (9,7–23,3) Zkratky: CI = interval spolehlivosti Obrázek 3: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u přípravku Cyramza versus placebo ve studii REGARD Na základě omezených dat ze studie REGARD od pacientů s HER2-pozitivním karcinomem žaludku nebo adenokarcinomem GEJ a pacientů s předchozí léčbou trastuzumabem (ve studii RAINBOW) je považováno za nepravděpodobné, že by přípravek Cyramza měl škodlivý účinek, nebo byl zcela bez účinku u pacientů s HER2-pozitivním karcinomem žaludku. Post hoc analýzy nestratifikovaných podskupin pacientů ze studie RAINBOW s předchozí léčbou trastuzumabem (n = 39) naznačují u těchto pacientů pozitivní přínos pro přežití (HR 0,679, 95% CI 0,327, 1,419) a demonstrují přínos pro přežití bez progrese (PFS) (HR 0,399, 95% CI 0,194, 0,822). Kolorektální karcinom RAISE RAISE, celosvětová randomizovaná dvojitě zaslepená studie s přípravkem Cyramza plus FOLFIRI versus placebem plus FOLFIRI byla provedena u pacientů s mCRC a progresí onemocnění v průběhu nebo po ukončení terapie první linie s bevacizumabem, oxaliplatinou a fluoropyrimidinem. Pacienti museli mít ECOG PS 0 nebo 1 a k progresi onemocnění muselo dojít do 6 měsíců od poslední dávky terapie první linie. Pacienti museli mít adekvátní jaterní, renální a koagulační funkce. Ze zařazení byli vyloučeni pacienti s anamnézou nekontrolovaného hereditárního nebo získaného krvácivého onemocnění či trombotické poruchy, nedávnou anamnézou těžkého (stupeň ≥3) krvácení nebo pacienti po arteriální trombotické události (ATE) v období 12 měsíců před randomizací. Pacienti byli také vyloučeni, pokud u nich během terapie bevacizumabem v první linii došlo ke kterékoli z následujících příhod: ATE, hypertenze stupně 4, proteinurie stupně 3, krvácivá událost stupně 3-4 nebo perforace střeva. Celkem bylo randomizováno 1 072 pacientů (1:1) do skupin užívajících buď přípravek Cyramza (n=536) v dávce 8 mg/kg nebo placebo (n=536), v kombinaci s FOLFIRI. Všechny přípravky byly podávané intravenózně. Režim FOLFIRI sestával z následujících položek: irinotekan 180 mg/m 2 podávaný po dobu 90 minut a kyselina folinová 400 mg/m 2 podávaná současně po dobu 120 minut; následně bolus fluoruracilu (5-FU) 400 mg/m 2 v průběhu 2 až 4 minut a poté kontinuální infuze 5-FU 2 400 mg/m 2 podávaná po dobu 46 až 48 hodin. Léčebné cykly v obou ramenech se opakovaly každé 2 týdny. Pacienti, u kterých byla vysazena jedna nebo více složek léčby v důsledku nežádoucích účinků, mohli pokračovat v léčbě dalšími složkami léčby až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem bylo OS, sekundární cílové parametry zahrnovaly PFS, četnost odpovědi na léčbu (ORR) a kvality života (QoL) dle dotazníku QLQ-C30 Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC; European Organisation for Research and Treatment of Cancer). Randomizace byla stratifikována dle geografické oblasti, stavu KRAS v nádoru (mutace nebo nemutovaný „divoký“ typ) a doby do progrese (TTP) od zahájení terapie první linie (<6 měsíců vs. ≥6 měsíců). Demografické a výchozí charakteristiky ITT populace byly v léčebných ramenech podobné. Medián věku byl 62 let a 40 % mělo ≥65 let; 57 % pacientů bylo mužského pohlaví; 76 % bylo kavkazské rasy a 20 % Asiatů; 49 % mělo ECOG PS 0; 49 % pacientů mělo tumory s mutací KRAS a 24 % pacientů mělo TTP <6 měsíců od zahájení terapie první linie. Systémovou protinádorovou léčbu dostalo po vysazení studijní léčby 54 % pacientů léčených přípravkem Cyramza plus FOLFIRI a 56 % pacientů užívajících placebo plus FOLFIRI. U pacientů léčených přípravkem Cyramza plus FOLFIRI bylo ve srovnání s pacienty užívajícími placebo plus FOLFIRI statisticky významně zlepšeno celkové přežití (HR 0,844; 95% interval spolehlivosti: 0,730 až 0,976; p=0,0219). Došlo k nárůstu mediánu přežití o 1,6 měsíce v prospěch ramene Cyramza plus FOLFIRI; 13,3 měsíců v rameni Cyramza plus FOLFIRI a 11,7 měsíců v rameni placebo plus FOLFIRI. U pacientů užívajících Cyramza plus FOLFIRI ve srovnání s pacienty na kombinaci placebo plus FOLFIRI bylo statisticky významně lepší přežití bez progrese (HR 0,793; 95% interval spolehlivosti: 0,697 až 0,903; p=0,0005). Došlo k nárůstu mediánu PFS o 1,2 měsíce v prospěch ramene Cyramza plus FOLFIRI; 5,7 měsíce v rameni Cyramza plus FOLFIRI a 4,5 měsíce v rameni placebo plus FOLFIRI. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11 a na obrázcích 4 a 5. Byly provedeny předem specifikované analýzy OS a PFS dle stratifikačních faktorů. HR OS bylo 0,82 (95% interval spolehlivosti: 0,67 až 1,0) u pacientů s tumorem s nemutovaným KRAS a 0,89 (95% interval spolehlivosti: 0,73 až 1,09) u pacientů s tumorem s mutací KRAS. HR OS bylo 0,86 (95% interval spolehlivosti: 0,73 až 1,01) u pacientů s TTP ≥6 měsíců po zahájení terapie první linie a 0,86 (95% interval spolehlivosti: 0,64 až 1,13) u pacientů s TTP <6 měsíců po zahájení terapie první linie. Předem specifikované analýzy podskupin u PFS i OS dle věku (<65 let a ≥65 let), pohlaví, rasy, ECOG PS (0 nebo ≥1), počtu postižených orgánů, pouze jaterních metastáz, místa primárního tumoru (kolon nebo rektum) a hladiny karcinoembryonálního antigenu (<200 μg/l, ≥200 μg/l) prokázaly všechny efekt léčby ve prospěch kombinace Cyramza plus FOLFIRI ve srovnání s placebem plus FOLFIRI. Ve 32 z 33 předem specifikovaných analýz podskupin pro OS bylo HR <1,0. Jedna podskupina s HR >1 obsahovala pacienty s progresí onemocnění od zahájení léčby bevacizumabem v první linii <3 měsíce (HR 1,02 [95% interval spolehlivosti: 0,068 až 1,55]). Tato podskupina může být považována za skupinu s agresivním onemocněním, které je relativně odolné vůči léčbě v první linii. V obou léčebných ramenech měli pacienti, u kterých se vyskytla neutropenie, delší přežití než ti, u kterých se neutropenie nevyskytla. Nárůst mediánu OS mezi pacienty s neutropenií jakéhokoli stupně byl vyšší u ramene s přípravkem Cyramza plus FOLFIRI (16,1 měsíce) ve srovnání s pacienty v rameni s placebem (12,6 měsíce). Medián OS byl u pacientů bez výskytu neutropenie 10,7 měsíce v obou ramenech. Tabulka 11: Souhrn údajů o účinnosti – ITT populace Cyramza plus FOLFIRIn = 536 Placebo plus FOLFIRI n = 536 Celkové přežití, měsíce Medián (95 % CI) 13,3 (12,4; 14,5) 11,7 (10,8; 12,7) Poměr rizik (95 % CI) 0,84 (0,73; 0,98) Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu 0,022 Přežití bez progrese, měsíce Medián (95 % CI) 5,7 (5,5; 6,2) 4,5 (4,2; 5,4) Poměr rizik (95 % CI) 0,79 (0,70; 0,90) Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu <0,001 Zkratky: CI = interval spolehlivosti Obrázek 4: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u přípravku Cyramza plus FOLFIRI versus placebo plus FOLFIRI ve studii RAISE Obrázek 5: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u kombinace Cyramza plus FOLFIRI versus placebo plus FOLFIRI ve studii RAISE ORR bylo podobné v obou léčebných ramenech (13,4 % versus 12,5 %, ramucirumab plus FOLFIRI vs. placebo plus FOLFIRI). Četnost kontroly onemocnění (kompletní odpověď plus parciální odpověď plus stabilizace onemocnění) byla numericky vyšší u pacientů léčených v rameni s ramucirumabem plus FOLFIRI ve srovnání s ramenem placebo plus FOLFIRI (74,1 versus 68,8 %). V dotazníku EORTC QLQ-C30 uváděli pacienti v léčebném rameni ramucirumab plus FOLFIRI přechodný pokles QoL ve srovnání s pacienty v léčebném rameni placebo plus FOLFIRI ve většině škál. Po prvním měsíci léčby bylo uváděno pouze minimum rozdílů mezi rameny. NSCLC RELAY Celosvětová, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 RELAY s přípravkem Cyramza plus erlotinib versus placebo plus erlotinib, která randomizovala (poměr 1:1) 449 dříve neléčených pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s delecí exonu 19 nebo aktivujícími mutacemi exonu 21 L858R receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Způsobilí pacienti měli performance status ECOG PS 0 nebo 1. Pacienti s metastázami CNS nebo známými mutacemi EGFR T790M na začátku studie byli ze studie vyloučeni. Ze studie byli rovněž vyloučeni pacienti s vysokým rizikem krvácení, kardiovaskulárních příhod, včetně těch, kteří prodělali jakoukoli arteriální trombotickou příhodu v 6 měsících před zařazením do studie. Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi rameny vyvážené. 77 % pacientů bylo asijské rasy a 22 % bílé rasy. U pacientů léčených přípravkem Cyramza plus erlotinib došlo k statisticky významnému zlepšení doby přežití bez progrese (PFS) ve srovnání s pacienty léčenými placebem plus erlotinibem (tabulka 12). Konzistentní výsledky byly pozorovány napříč podskupinami zahrnujícími deleci exonu 19 a substituci v exonu 21 (L858R), věk, rasu (bílá HR: 0,618; asijská HR: 0,638), kuřáky a nekuřáky. Údaje o celkovém přežití nebyly v době primární analýzy PFS konečné (17,6% zralost). Výsledky účinnosti ze studie RELAY jsou shrnuty v tabulce 12 a na obrázku 6. Tabulka 12: Souhrn údajů o účinnosti ve studii RELAY – populace s léčebným záměrem (ITT) Cyramza plus erlotinib n = 224 Placebo plus erlotinib n = 225 Přežití bez progrese Počet příhod (%) 122 (54,5) 158 (70,2) Medián – měsíce (95 % CI) 19,4 (15,38; 21,55) 12,4 (10,97; 13,50) Poměr rizik (95 % CI) 0,591 (0,461; 0,760) Stratifikovaná hodnota pdle log-rank testu <0,0001 Podíl pacientů s objektivní odpovědí na léčbu (úplná odpověď + částečná odpověď) Podíl – procenta (95 % CI) 76 (70,8; 81,9) 75 (69,0; 80,3) CR, n (%) 3 (1,3) 2 (0,9) PR, n (%) 168 (75,0) 166 (73,8) Délka trvání odpovědi n = 171 n = 168 Počet příhod (%) 101 (59,1) 128 (76,2) Medián – měsíce (95 % CI) 18,0 (13,86; 19,78) 11,1 (9,69; 12,29) Poměr rizik (95 % CI) 0,619 (0,477; 0,805) Nestratifikovaná hodnota pdle log-rank testu 0,0003 Zkratky: CI = interval spolehlivosti, NR = nebylo dosaženo, CR = kompletní odpověď, PR = částečná odpověď. Cílové parametry byly stanoveny s ochráněním hladiny významnosti alfa. Obrázek 6: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u kombinace Cyramza plus erlotinib versus placebo plus erlotinib ve studii RELAY Závěrečná analýza OS, pro kterou studie neměla statistickou sílu pro testování, byla provedena při 297 příhodách (úplnost dat 66,1 %). Stratifikované OS HR bylo 0,98 [95 % CI 0,78 – 1,24, p = 0,864] s mediánem OS 51,1 měsíce [95 % CI 44,85; 57,26] pro přípravek Cyramza plus erlotinib vs. 46,0 měsíců [95 % CI 43,56; 53,03] pro placebo plus erlotinib. REVEL Randomizovaná dvojitě zaslepená studie REVEL s přípravkem Cyramza plus docetaxel versus placebem plus docetaxel byla provedena u 1 253 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým dlaždicobuněčným nebo nedlaždicobuněčným NSCLC s progresí onemocnění v průběhu nebo po ukončení jedné léčby na bázi platiny. Primárním cílovým parametrem bylo OS. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do skupiny Cyramza plus docetaxel (n = 628) nebo placebo plus docetaxel (n = 625). Randomizace byla stratifikována dle geografické oblasti, pohlaví, předchozí udržovací léčby a ECOG PS. Cyramza v dávce 10 mg/kg nebo placebo a docetaxel v dávce 75 mg/m 2 byly podávány ve formě intravenózní infuze v den 1 21denního cyklu. Pracoviště ve východní Asii podávala nižší dávku docetaxelu, 60 mg/m 2 každých 21 dnů. Ze studie byli vyloučeni pacienti s nedávným závažným plicním, gastrointestinálním nebo pooperačním krvácením, známkami krvácení v CNS, úzkým kontaktem nádoru s hlavními dýchacími cestami nebo krevními cévami, kavitacemi uvnitř nádoru a anamnézou závažného krvácení nebo nekontrolovatelnými poruchami srážení krve. Také byli vyloučeni pacienti, kteří dostávali jakoukoliv antikoagulační léčbu a/nebo dlouhodobou léčbu nesteriodními protizánětlivými léky nebo jinými antiagregačními látkami a dále pacienti s neléčenými, klinicky nestabilními metastázami v mozku/CNS (viz bod 4.4 ). Užíváni kyseliny acetylsalicylové v dávkách do 325 mg/den bylo povoleno (viz bod 4.4 ). Do studie byl zahrnut omezený počet pacientů nekavkazských ras, především černé rasy (2,6 %). Z tohoto důvodu je omezená zkušenost s kombinací ramucirumabu a docetaxelu u těchto pacientů s pokročilým NSCLC stejně jako u pacientů s poruchou funkce ledvin, kardiovaskulárním onemocněním a obezitou. Základní demografické údaje pacientů a charakteristiky onemocnění byly obecně mezi rameny vyváženy: medián věku byl 62 let, 67 % pacientů bylo mužského pohlaví; 82 % bylo kavkazské rasy a 13 % Asiatů; ECOG PS 0 mělo 32 % pacientů, 1 mělo 67 % pacientů; 73 % pacientů mělo nedlaždicobuněčnou histologii a 26 % dlaždicobuněčnou histologii. Nejčastější předchozí léčby zahrnovaly pemetrexed (38 %), gemcitabin (25 %), taxan (24 %) a bevacizumab (14 %); 22 % pacientů absolvovalo předchozí udržovací léčbu. Medián trvání léčby doxetaxelem byl 14,1 týdne v rameni ramucirumab plus docetaxel (s mediánem 4,0 podaných infuzí) a 12,0 týdnů v rameni placebo plus docetaxel (s mediánem 4,0 podaných infuzí). OS bylo statisticky významně zlepšeno u pacientů užívajících kombinaci Cyramza plus docetaxel ve srovnání s pacienty užívajícími placebo plus docetaxel (HR 0,857; 95 % CI: 0,751 až 0,979; p=0,024). Došlo k nárůstu mediánu přežití o 1,4 měsíce v prospěch ramene Cyramza plus docetaxel: 10,5 měsíce v rameni Cyramza plus docetaxel a 9,1 měsíce v rameni placebo plus docetaxel. PFS bylo statisticky významně lepší u pacientů léčených kombinací Cyramza plus docetaxel ve srovnání s pacienty užívajícími placebo plus docetaxel (HR 0,762; 95% CI: 0,677 až 0,859; p <0,001). Došlo k nárůstu mediánu PFS o 1,5 měsíce v prospěch ramene Cyramza plus docetaxel: 4,5 měsíce v rameni Cyramza plus docetaxel a 3 měsíce v rameni placebo plus docetaxel. ORR byla významně lepší u pacientů léčených kombinací Cyramza plus docetaxel ve srovnání s pacienty užívajícími placebo plus docetaxel (22,9 % vs 13,6 %, p <0,001). Primární analýza QoL prokázala podobnou dobu do zhoršení všech skóre škály příznaků rakoviny plic (LCSS, Lung Cancer Symptom Scale) mezi rameny léčby. Konzistentní zlepšení (ramucirumab plus docetaxel vs. placebo plus docetaxel) bylo pozorováno v důležitých podskupinách PFS a OS. Výsledky podskupiny OS zahrnovaly následující: nedlaždicobuněčná histologie (HR 0,83; 95% CI: 0,71 až 0,97; medián OS [mOS]: 11,1 vs 9,7 měsíce) a dlaždicobuněčná histologie (HR 0,88; 95% CI: 0,69 až 1,13; mOS: 9,5 vs 8,2 měsíce); pacienti s předchozí udržovací léčbou (HR 0,69; 95% CI: 0,51 až 0,93; mOS: 14,4 vs 10,4 měsíce); doba od zahájení předchozí léčby <9 měsíců (HR 0,75; 95% CI: 0,64 až 0,88; mOS: 9,3 vs 7,0 měsíce); pacienti ve věku <65 let (HR 0,74, 95% CI: 0,62 až 0,87; mOS: 11,3 vs 8,9 měsíce). U pacientů, kteří dostávali ramucirumab s docetaxelem k léčbě pokročilého NSCLC s progresí onemocnění po chemoterapii na bázi platiny byl pozorován trend k nižší účinnost s rostoucím věkem (viz bod 5.1 ). Nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti léčby mezi léčebnými rameny v podskupině pacientů ve věku ≥65 let (OS HR 1,10, 95 % CI: 0,89 až 1,36; medián OS [mOS]: 9,2 vs 9,3 měsíce, viz bod 4.4 ), pacientů předléčených taxany (HR 0,81; 95 % CI: 0,62 až 1,07; mOS 10,8 vs 10,4 měsíce) a těmi, u kterých byla doba od zahájení předchozí léčby ≥9 měsíců (HR 0,95; 95 % CI: 0,75 až 1,2; mOS: 13,7 vs 13,3 měsíce). Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13. Tabulka 13: Souhrn údajů o účinnosti – populace s léčebným záměrem (ITT) Cyramza plus docetaxel n = 536 Placebo plus docetaxel n = 536 Celkové přežití, měsíce Medián-měsíce (95 % CI) 10,5 (9,5; 11,2) 9,1 (8,4; 10,0) Poměr rizik (95 % CI) 0,857 (0,751; 0,979) Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu 0,024 Přežití bez progrese, měsíce Medián (95 % CI) 4,5 (4,2; 5,4) 3,0 (2,8; 3,9) Poměr rizik (95 % CI) 0,762 (0,677; 0,859) Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu <0,001 Podíl pacientů s objektivní odpovědí na léčbu (CR+ PR) Podíl – procenta (95 % CI) 22,9 (19,7; 26,4) 13,6 (11,0; 16,5) Stratifikovaná hodnota p dle CMH <0,001 Zkratky: CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, PR = částečná odpověď, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel Obrázek 7: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u přípravku Cyramza plus docetaxel versus placebo plus docetaxel ve studii REVEL Obrázek 8: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u přípravku Cyramza plus docetaxel versus placebo plus docetaxel ve studii REVEL Hepatocelulární karcinom REACH-2 Studie REACH-2 byla globální, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie přípravku Cyramza plus BSC versus placebo plus BSC, která randomizovala (2:1) 292 pacientů s HCC, se sérovým AFP ≥400 ng/ml při vstupu do studie. Pacienti zařazení do studie měli progresi onemocnění během nebo po předchozí léčbě sorafenibem nebo měli intoleranci sorafenibu. Vhodní pacienti byli Child Pugh A (skóre <7), měli clearance kreatininu ≥60 ml/min a ECOG PS 0 nebo 1. Kromě toho byli pacienti buď ve stádiu B Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) a již nezpůsobilí k lokoregionální léčbě, nebo byli ve stádiu C BCLC. Pacienti s metastázami v mozku, leptomeningálním onemocněním, nekontrolovanou kompresí míchy, anamnestickou nebo aktuální jaterní encefalopatií nebo klinicky významným ascitem, těžkým krvácením z varixů během 3 měsíců před léčbou nebo s varixy žaludku nebo jícnu s vysokým rizikem krvácení byli ze studie vyloučeni. Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití. Prahová hodnota zvýšeného AFP při vstupu do studie pro REACH-2 byla stanovena na základě výsledků přežití z předem určené podskupiny, explorativní analýzy studie REACH, dříve dokončené podpůrné klinické studie fáze 3 u 565 pacientů s HCC, randomizovaných (1:1) k léčbě buď přípravkem Cyramza plus BSC nebo placebem plus BSC, u kterých došlo k progresi onemocnění v průběhu nebo po předchozí léčbě sorafenibem. Ve studii REACH-2 byly mezi rameny studie základní demografické hodnoty pacientů a charakteristiky onemocnění obecně vyvážené, s výjimkou hodnot AFP, které byly nižší v rameni s placebem. U pacientů léčených přípravkem Cyramza došlo ve srovnání s placebem ke statisticky významnému zlepšení OS (tabulka 14). Hlavní výsledek účinnosti ve studii REACH-2 byl podpořen statisticky významným zlepšením přežití bez progrese u pacientů léčených přípravkem Cyramza ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Relativní léčebný účinek přípravku Cyramza (hodnocený HR) ve srovnání s placebem byl obecně konzistentní napříč podskupinami, včetně věku, rasy, etiologie onemocnění a důvodu přerušení léčby sorafenibem (progresivní onemocnění vs. intolerance). Relevantní asociace expozice a účinnosti byla pozorována u ramucirumabu ve studii REACH-2 (viz bod 5.2 ). Výsledky účinnosti ve studii REACH-2 jsou uvedeny v tabulce 14 a na obrázku 9. Tabulka 14: Souhrn údajů o účinnosti ve studii REACH-2 – populace s léčebným záměrem (ITT) Cyramza n=197 Placebo n=95 Celkové přežití, měsíce Medián (95 % CI) 8,51 (7,00; 10,58) 7,29 (5,42; 9,07) Poměr rizik (95 % CI) 0,710 (0,531; 0,949) Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu 0,0199 Přežití bez progrese, měsíce Medián (95 % CI) 2,83 (2,76; 4,11) 1,61 (1,45; 2,69) Poměr rizik (95 % CI) 0,452 (0,339; 0,603) Stratifikovaná hodnota p dle log-rank testu <0,0001 Výskyt objektivní odpovědi (CR + PR) ORR % (95 % CI) 4,6 (1,7; 7,5) 1,1 (0,0; 3,1) Hodnota p 0,1697 Zkratky: CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, ORR = výskyt objektivní odpovědi a PR = částečná odpověď Obrázek 9: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u kombinace Cyramza versus placebo ve studii REACH-2 Pacienti s výkonnostním stavem (PS) dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS ≥2 Pacienti se skóre ECOG ≥2 byli z pivotních studií vyloučeni u všech indikací, proto není bezpečnost a účinnost přípravku Cyramza u této populace pacientů známa. Imunogenita U pacientů ve dvou studiích 3. fáze, RAINBOW a REGARD, byla ve více časových okamžicích hodnocena přítomnost protilátek proti léku (ADA). Byly testovány vzorky od 956 pacientů: 527 pacientů léčených ramucirumabem a 429 pacientů s kontrolní léčbou. ADA se vytvořily u jedenácti (2,2 %) pacientů léčených ramucirumabem a u dvou (0,5 %) pacientů s kontrolní léčbou. U žádného pacienta s ADA nedošlo k IRR. Žádný pacient neměl neutralizační protilátky proti ramucirumabu. Pro zhodnocení vlivu ADA na účinnost a bezpečnost ramucirumabu není dostatek údajů. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Cyramza u všech podskupin pediatrické populace s adenokarcinomem žaludku, adenokarcinomem kolon a rekta, karcinomem plic a karcinomem jater (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ). Bezpečnost a farmakokinetika (PK) ramucirumabu v monoterapii byla u pediatrických a mladých dospělých pacientů ve věku od 1 do 21 let hodnocena v multicentrické, otevřené studii I4T MC JVDA fáze 1 pro stanovení doporučené dávky pro fázi 2 (recommended phase 2 dose, RP2D). Studie se skládala ze 2 částí. V části A byl ramucirumab podáván v dávce 8 mg/kg nebo 12 mg/kg intravenózně po dobu 60 minut každé 2 týdny 23 pacientům s rekurentními nebo refrakterními non-CNS nádory. Maximální tolerované dávky nebylo dosaženo. Bylo stanoveno, že RP2D je při podávání každé 2 týdny 12 mg/kg. V části B byl ramucirumab podáván v RP2D 6 pacientům s relabujícími nebo refrakterními nádory CNS pro hodnocení snášenlivosti v této populaci. V části A, ani v části B nebyly pozorovány žádné odpovědi na léčbu. Účinnost a bezpečnost ramucirumabu v kombinaci s cyklofosfamidem a vinorelbinem ve srovnání s cyklofosfamidem a vinorelbinem samotnými byla hodnocena v J1S-MCJV01 (JV01), randomizované, multicentrické, globální studii fáze 2 u 30 pediatrických pacientů a mladých dospělých ve věku od 36 měsíců do 29 let s relabujícím, rekurentním nebo refrakterním desmoplastickým malobuněčným nádorem z kulatých buněk (desmoplastic small round cell tumour, DSRCT). Randomizace (2:1) byla stratifikována podle stagingu při relapsu (metastazující onemocnění versus lokálně pokročilé). JV01 nesplnila předem specifikované kritérium úspěšnosti studie, které vyžadovalo 99% posteriorní pravděpodobnost superiority (HR<1) pro splnění úspěšnosti intervence. V konečné analýze, podle frekventistické analýzy, byl medián PFS 6,75 měsíce v experimentálním rameni a 1,71 měsíce v kontrolním rameni (HR 0,465 [80% CI: 0,261, 0,827]). V experimentálním rameni byla jedna částečná odpověď a jedna úplná odpověď. V kontrolním rameni byla pozorována jedna částečná odpověď a žádná úplná odpověď. Vzhledem k omezenému rozsahu této studie není možné dojít k závěru, že přínosy použití převažují nad riziky. Účinnost a bezpečnost ramucirumabu v kombinaci s gemcitabinem a docetaxelem ve srovnání se samotným gemcitabinem a docetaxelem byla hodnocena v randomizované multicentrické globální studii fáze 2 J1S-MC-JV02 (JV02) u 23 pediatrických pacientů a mladých dospělých ve věku od 36 měsíců do 29 let s relabujícím, recidivujícím nebo progresivním synoviálním sarkomem (SS). Randomizace (2:1) byla stratifikována podle stagingu při relapsu (metastatické onemocnění versus lokálně pokročilé). Studie byla ukončena bez formálního vyhodnocení primárního cílového parametru PFS, protože při interim futility analýze JV02 nesplňovala předem stanovenou 60% spolehlivost v superioritě léčby (PFS HR menší než 1 pro SS). V experimentálním rameni byla jedna částečná odpověď a žádná úplná odpověď. V kontrolním rameni nebyly pozorovány žádné odpovědi, úplné ani částečné.