CONSTELLA 290MCG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: léky proti zácpě, jiné léky proti zácpě, ATC kód: A06AX04 Mechanismus účinku Linaklotid je agonista receptoru guanylátcyklázy (GC-C) s viscerálním analgetickým účinkem a sekretorickým účinkem. Linaklotid je syntetický peptid tvořený 14 aminokyselinami, který je strukturálně příbuzný se skupinou endogenních guanylin peptidů.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Linaklotid i jeho aktivní metabolit se vážou na receptor GCC na luminálním povrchu střevního epitelu. Je prokázáno, že linaklotid svým působením na GC-C snižuje viscerální bolest a zvyšuje pasáž zažívacím traktem na zvířecích modelech a zvyšuje pasáž tračníkem u člověka. V důsledku aktivace GC-C se zvyšují koncentrace cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), a to extracelulárně i intracelulárně. Extracelulární cGMP snižuje aktivitu nervových vláken vedoucích bolest, což má za následek snížení viscerální bolesti na zvířecích modelech. Intracelulární cGMP způsobuje sekreci chloridů a bikarbonátů do střevního lumen, a to aktivací transmembránového regulátoru vodivosti cystické fibrózy (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR), což vede ke zvýšení množství tekutin ve střevě a ke zrychlení střevní pasáže. Farmakodynamické účinky Ve studii zkřížených interakcí s jídlem byl přípravek Constella podáván 18 zdravým subjektům v dávce 290 mikrogramů po dobu 7 dnů, a to jak nalačno, tak po jídle. Při podání přípravku Constella ihned po vysokotučné snídani docházelo k tvorbě častější a řidší stolice a také k více nežádoucím příhodám v zažívacím traktu v porovnání s podáním nalačno. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost linaklotidu byla stanovena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 3 u pacientů s IBS-C. V jedné klinické studii (studii 1) bylo 804 pacientů léčeno přípravkem Constella v dávce 290 mikrogramů nebo placebem jednou denně po dobu 26 týdnů. Ve druhé studii (studii 2) bylo 800 pacientů léčeno po dobu 12 týdnů a poté byla provedena další randomizace k následné léčbě trvající 4 týdny. Během 2týdenní vstupní fáze před léčbou měli pacienti průměrné skóre bolesti břicha 5,6 (na stupnici 0-10) s 2,2 % dnů bez bolesti břicha, se středním skóre nadýmání 6,6 (na stupnici 0-10) a s průměrným počtem 1,8 spontánních stolic (spontaneous bowel movements, SBM) za týden. Charakteristika populace pacientů zařazených do klinických hodnocení fáze 3 byla následující: střední věk 43,9 let [rozmezí 18-87 let, přičemž 5,3 % bylo starších 65 let]; 90,1 % žen. Všichni pacienti splňovali kritéria Rome II pro IBS-C a požadavek hlášení skóre bolesti břicha ≥ 3 na číselné hodnotící stupnici 0-10 bodů (kritéria odpovídají populaci se středně těžkou až těžkou formou IBS), < 3 úplné spontánní stolice a ≤ 5 SBM za týden během 2týdenní vstupní fáze. Ko-primární cílové parametry v obou klinických studiích zahrnovaly počet pacientů, u kterých došlo ke značné nebo úplné úlevě po dobu nejméně 50 % trvání léčby (tzv. responder stupně úlevy IBS) a dále pak počet pacientů, u kterých došlo ke zlepšení o 30 % nebo více po dobu nejméně 50 % trvání léčby (tzv. responder bolesti břicha/břišního diskomfortu). Oba tyto ko-primární cílové parametry byly vyhodnoceny po 12 týdnech léčby. Ve studii 1 se podle dat shromážděných za 12 týdnů projevila u 39 % pacientů léčených linaklotidem (v porovnání s 17 % pacientů léčených placebem) odpověď v oblasti stupeň úlevy IBS (p < 0,0001) a u 54 % pacientů léčených linaklotidem (v porovnání s 39 % pacientů léčených placebem) se projevila odpověď v oblasti bolest břicha/břišní diskomfort (p < 0,0001). Ve studii 2 se u 37 % pacientů léčených linaklotidem (v porovnání s 19 % pacientů léčených placebem) projevila odpověď v oblasti stupeň úlevy IBS (p < 0,0001) a u 55 % pacientů léčených linaklotidem (v porovnání s 42 % pacientů léčených placebem) se projevila odpověď v oblasti bolest břicha/břišní diskomfort (p = 0,0002). Ve studii 1 se podle dat shromážděných za 26 týdnů projevila u 37 % pacientů léčených linaklotidem (v porovnání s 17 % pacientů léčených placebem) odpověď v oblasti stupeň úlevy IBS (p < 0,0001) a u 54 % pacientů léčených linaklotidem (v porovnání s 36 % pacientů léčených placebem) se projevila odpověď v oblasti bolest břicha/břišní diskomfort (p < 0,0001). V obou studiích bylo toto zlepšení pozorováno v průběhu 1. týdne a zůstalo zachováno po celou dobu léčby (obrázky 1 a 2). Ukázalo se, že u linaklotidu nedochází k tzv. rebound efektu (zhoršení příznaků po vysazení léku) po ukončení 3měsíční kontinuální léčby. Ostatní známky a příznaky IBS-C včetně nadýmání, frekvence úplné spontánní stolice (complete spontaneous bowel movement, CSBM), úsilí, konzistence stolice se zlepšily u pacientů léčených linaklotidem v porovnání s pacienty léčenými placebem (p < 0,0001), jak ukazuje následující tabulka. Tohoto účinku bylo dosaženo v 1. týdnu a zůstal zachován po celou dobu léčby. Vliv linaklotidu na příznaky IBS-C během prvních 12 týdnů léčby ve sdružených klinických studiích účinnosti fáze 3 (studie 1 a 2). Hlavní sekundární parametry účinnosti Placebo (n=797) Linaklotid (n=805) Výchozí hodnota, průměr 12týdnů,průměr Změna oproti výchozí hodnotě,průměr Výchozí hodnota, průměr 12týdnů,průměr Změna oproti výchozí hodnotě,průměr Průměrn ý rozdíl LS Nadýmání (11bodová NRS) 6,5 5,4 –1,0 6,7 4,6 –1,9 –0,9* CSBM/týden 0,2 1,0 0,7 0,2 2,5 2,2 1,6* Konzistence stolice (skóre BSFS) 2,3 3,0 0,6 2,3 4,4 2,0 1,4* Úsilí (5bodováordinální stupnice) 3,5 2,8 – 0,6 3,6 2,2 –1,3 –0,6* *p < 0,0001; linaklotid vs. placebo. LS: nejmenší čtverec CSBM: úplná spontánní stolice Léčba linaklotidem také způsobila významné zlepšení výsledků ve validovaných dotaznících hodnotících kvalitu života (IBS-QoL; p < 0,0001) a EuroQoL (p = 0,001), specifických pro dané onemocnění. Klinicky významná odpověď v celkovém skóre IBS-QoL (rozdíl > 14 bodů) byla dosažena u 54 % pacientů léčených linaklotidem v porovnání s 39 % pacienty léčenými placebem. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky klinických studií s přípravkem Constella u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s funkční zácpou. Informace o použití u dětí viz bod 4.2 .