CHENODEOXYCHOLIC ACID LEADIANT 250MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Léčba onemocnění žlučníku a jater, žlučové kyseliny a jejich deriváty, ATC kód: A05AA01 Mechanismus účinku Exogenní chenodeoxycholová kyselina se používá jako substituční léčba k obnově inhibice zpětné vazby způsobené deficitem/absencí endogenní chenodeoxycholové kyseliny.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ U CTX má porucha v genu CYP27A1 za následek deficitní mitochondriální enzym sterol 27-hydroxylázu. Tento deficit blokuje syntézu primárních žlučových kyselin skrze klasické (neutrální) a alternativní (kyselinové) cesty. Nicméně cholová kyselina se stále tvoří skrze alternativní mikrosomální cesty. Čistým výsledkem je celkové nahromadění žlučových kyselin, kterému chybí chenodeoxycholová kyselina, ale je relativně bohaté na cholovou kyselinu. U CTX způsobuje deficit chenodeoxycholové kyseliny nedostatek zpětné vazby cholesterol 7α-hydroxylázy (CYP7A1) a HMG Co A reduktázy, což dále způsobuje zvýšenou tvorbu atypických žlučových kyselin, žlučových alkoholů a cholestanolu, a to vede k patologickému stavu. Exogenní substituce chenodeoxycholovou kyselinou inhibuje CYP7A1 (skrze jádrový receptor, FXR) a HMG CoA reduktázu, čím se obnovuje inhibice zpětné vazby. Primární farmakodynamické účinky chenodeoxycholové kyseliny jsou: Snížená tvorba cholesterolu: snižuje hladinu cholestanolu v séru (účinek na HMG CoA reduktázu) Snížená tvorba cholestanolu: snižuje hladinu cholestanolu v séru (účinek na HMG CoA reduktázu a CYP7A1). Snížená tvorba atypických žlučových alkoholů a žlučových kyselin: skrze obnovu inhibice zpětné vazby primární syntézy žlučové kyseliny (účinek na CYP7A1). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost byla studována ve dvou retrospektivních studiích ve dvou evropských centrech. Střední věkový průměr pacientů v pivotní studii byl nižší (25,8 let) než u podpůrné studie (35 let), což se také odrazilo v úrovni nezpůsobilosti prezentované ve dvou kohortách před začátkem léčby, kde podpůrná studie vykazovala v základu vyšší skóre nezpůsobilosti. V pivotní studii CDCA-STUK-15-001 byla léčba pacientů s CTX pomocí chenodeoxycholové kyseliny při dávkách 750–1 000 mg/den u dospělých nebo 5–15 mg/kg/den u kojenců a dětí spojena se statisticky signifikantními poklesy průměrné hladiny sérového cholestanolu od výchozí hodnoty k post-výchozí hodnotě u celkového vzorku populace a ve dvou podskupinách pacientů ve věku < 21 let nebo ≥ 21 let při první léčbě. Hladiny žlučových alkoholů v moči poklesly. Skóre neurologické nezpůsobilosti (Rankin a EDSS) se stabilizovala nebo zlepšila do klinické návštěvy u 84,6, respektive 76,9 procent pacientů. Střední Rankinovo skóre a EDSS ukázaly velmi malý nárůst (zhoršení) od výchozího stavu do klinické návštěvy na 0,08 ± 0,74 a 0,27 ± 1,24 v celkovém vzorku. Tento nárůst nebyl statisticky signifikantní. U věkové podskupiny do 21 let došlo ke statisticky signifikantnímu (p = 0,04) zlepšení (poklesu) o -0,31 ± 0,48 ve středním Rankinově skóre. Během studie došlo k vyřešení, zlepšení nebo stabilizaci příznaků a symptomů nemoci u většiny pacientů. Průjem zmizel u 100 % pacientů (23 z 23), kteří měli na počátku (v základní linii) studie tento symptom. U pacientů s kognitivními poruchami došlo k vyřešení, zlepšení nebo stabilizaci v 88,9 % (16 z 18). Epilepsie byla vyřešena u 100 % (3 ze 3) pacientů a polyneuropatie byla stabilizována nebo zlepšena u 100 % pacientů (11 z 11). Pyramidální dysfunkce se zlepšila nebo stabilizovala v 60 % (10 z 15) a cerebelární dysfunkce v 88,7 % (12 z 14). Psychiatrická porucha se vyřešila, zlepšila nebo stabilizovala v 85,7 % (6 ze 7) pacientů. Nicméně symptomy Parkinsonovy nemoci, vzácné nemoci projevující se během studie pouze u dvou pacientů, nereagovaly. V podpůrné studii CDCA-STRCH-CR-14-001 byla léčba pacientů s CTX pomocí chenodeoxycholové kyseliny při dávce 750 mg/den podávané po střední dobu 5,75 roku spojena se statisticky signifikantním poklesem středních hodnot hladiny sérového cholestanolu od začátku léčby do jakékoliv návštěvy následující po zahájení léčby. Střední hladiny 7α-hydroxy-4-cholesten-3-onu zásadně poklesly od výchozího stavu do návštěv 1 a 2 následujících po zahájení léčby. Hladiny vitamínu D a PTH klesly z výchozích hodnot do návštěvy po léčbě a střední hladiny pyruvátu také klesly z výchozích hodnot do návštěvy po léčbě. Rankinovo skóre a EDSS zůstaly stabilní u 61,5 %, respektive 50 % pacientů, nicméně došlo k celkovému zhoršení středního skóre oproti výchozímu stavu. Zvýšení minerální hustoty kostí (Z-skóre) bylo pozorováno u bederní páteře při obou návštěvách po zahájení léčby a u totální náhrady kyčelního kloubu při návštěvě 2 po zahájení léčby. Příznaky a symptomy nemoci zůstaly stabilní u většiny pacientů. Průjem se zlepšil nebo zmizel u 64,3 % pacientů, kteří měli na počátku studie tento symptom. Žádný z pacientů neměl nežádoucí účinky spojené s léčbou a chenodeoxycholová kyselina projevovala uspokojivý bezpečnostní profil ve vztahu k rutinním bezpečnostním laboratorním parametrům (hematologie a klinická chemie).