YESCARTA 0,4-2X10^8BUNĚK Infuzní disperze

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, cytostatická buněčná a genová léčba, ATC kód: L01XL03 Mechanismus účinku Přípravek Yescarta, imunoterapeutický přípravek vytvořený z geneticky modifikovaných autologních T-lymfocytů, se váže na nádorové buňky a normální B-lymfocyty exprimující CD19.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Po spojení anti-CD19 CAR T-lymfocyty s cílovými buňkami exprimujícími CD19 aktivují kostimulační domény CD28 a CD3-zeta downstream signální kaskády, což vede u T-lymfocytů k aktivaci, proliferaci, získání efektorových funkcí a k sekreci zánětlivých cytokinů a chemokinů. Tato kaskáda vede k apoptóze a nekróze cílových buněk exprimujících CD19. Farmakodynamické účinky Farmakodynamické odpovědi byly hodnoceny po podání infuze přípravku Yescarta prostřednictvím měření přechodného zvýšení cytokinů, chemokinů a dalších molekul v krvi po dobu 4 týdnů. Analyzovaly se hladiny cytokinů a chemokinů, jako je IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ a IL2Rα. Maximální zvýšení bylo pozorováno během prvních 14 dnů po infuzi a hladiny se obecně navrátily k výchozím hodnotám během 28 dnů. Analýzy provedené za účelem identifikace souvislostí mezi hladinami cytokinů a incidencí CRS nebo neurologických nežádoucích účinků ukázaly, že vyšší hladiny po infuzi (maximální hladina a AUC v 1. měsíci) několika imunomodulačních a prozánětlivých analytů korelovaly s neurologickými nežádoucími účinky stupně 3 nebo vyššího a s CRS stupně 3 nebo vyššího ve studii ZUMA-1, ZUMA-7 a ZUMA-5. Vzhledem k „on-target, off-tumor“ účinku přípravku Yescarta se dá očekávat, že po léčbě dojde k výskytu aplazie B-lymfocytů. Ze 73 pacientů s hodnotitelnými vzorky při vstupu do studie mělo 40 % ve studii ZUMA-1 detekovatelné B-lymfocyty; aplazie B-lymfocytů pozorovaná u většiny pacientů při vstupu do studie byla připisována předchozím terapiím. Po léčbě přípravkem Yescarta se podíl pacientů s detekovatelnými B-lymfocyty snížil: 20 % mělo detekovatelné B-lymfocyty ve 3. měsíci a 22 % v 6. měsíci. Zahájení obnovy B-lymfocytů bylo poprvé zaznamenáno v 9. měsíci, kdy mělo 56 % pacientů detekovatelné B-lymfocyty. Tento trend obnovy pokračoval dále, kdy 64 % pacientů mělo detekovatelné B-lymfocyty v 18. měsíci a 77 % ve 24. měsíci. Mezi 141 pacienty ve studii ZUMA-7 s hodnotitelnými vzorky při vstupu do studie mělo 57 % detekovatelné B-lymfocyty. Po léčbě přípravkem Yescarta se podíl pacientů s detekovatelnými B-lymfocyty snížil: 38 % mělo detekovatelné B-lymfocyty ve 3. měsíci a 41 % mělo detekovatelné B-lymfocyty v 6. měsíci. Zahájení obnovy B-lymfocytů bylo zjevné v 9. měsíci, když 58 % mělo detekovatelné B-lymfocyty. Tento trend obnovy B-lymfocytů dále pokračoval, když 64 % pacientů mělo detekovatelné B-lymfocyty v 18. měsíci a 84 % pacientů mělo detekovatelné B-lymfocyty ve 24. měsíci. Mezi 113 pacienty s FL s hodnotitelnými vzorky při vstupu do studie ZUMA-5 mělo 75 % pacientů detekovatelné B-lymfocyty. Po léčbě přípravkem Yescarta se podíl pacientů s detekovatelnými B-lymfocyty snížil: 40 % pacientů mělo detekovatelné B-lymfocyty ve 3. měsíci. Obnova B-lymfocytů byla zaznamenána v průběhu doby, kdy mělo 61 % pacientů detekovatelné B-lymfocyty ve 24. měsíci. Pacienti po progresi nebyli povinni pokračovat ve sledování, takže většina pacientů s hodnotitelnými vzorky reagovala na léčbu. Klinická účinnost a bezpečnost Relabující nebo refreakterní DLBCL, PMBCL a DLBCL původem z folikulárního lymfomu po dvou či více liniích systémové léčby (ZUMA-1) Přípravkem Yescarta bylo v otevřené, multicentrické, jednoramenné studii fáze 1/2 léčeno celkem 108 pacientů s r/r agresivním non-Hodgkinským lymfomem (NHL) z B-lymfocytů. Účinnost byla stanovena u 101 pacientů ve fázi 2, včetně pacientů s histologicky potvrzeným DLBCL (n = 77), PMBCL (n = 8) nebo DLBCL původem z folikulárního lymfomu (n = 16) na základě klasifikace WHO z roku 2008. U DLBCL byli ve studii ZUMA-1 zahrnuti pacienti s DLBCL jinak nespecifikovanou (NOS), s jinými subtypy DLBCL a HGBL na základě klasifikace WHO z roku 2016. Čtyřicet sedm pacientů bylo hodnotitelných na stav MYC, BCL-2 a BCL-6. U třiceti bylo shledáno, že mají dvojí expresi DLBCL (nadměrná exprese MYC i proteinu BCL-2); u 5 bylo zjištěno, že mají HGBL s přeskupením genů MYC, BCL-2 nebo BCL-6 (double- a triple-hit); a u 2 bylo zjištěno, že mají HGBL jinak nespecifikovaný. Šedesát šest pacientů bylo hodnotitelných na klasifikaci původu buněk (B-lymfocyty typu zárodečného centra [GCB] nebo typ aktivovaných B-lymfocytů [ABC]). Z toho 49 pacientů mělo typ GCB a 17 pacientů mělo typ ABC. Zařazeni byli pacienti ve věku ≥ 18 let s refrakterním onemocněním definovaným jako progresivní onemocnění (progressive disease, PD) nebo stabilní onemocnění (stable disease, SD) jakožto nejlepší odpověď na poslední linii léčby nebo jako progrese onemocnění do 12 měsíců po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT). Pacienti, kteří nereagovali na chemoterapii nebo u nichž došlo k relapsu po dvou či více liniích systémové léčby, byli obecně nevhodní k transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Pacienti museli být v minulosti léčeni alespoň anti-CD20 protilátkovou terapií a režimem obsahujícím antracyklin. Pacienti s lymfomem CNS, alogenní transplantací kmenových buněk (SCT) v anamnéze nebo s předchozí terapií anti-CD19 CAR T-lymfocyty nebo jinak geneticky modifikovanými T-lymfocyty byli ze studie vyloučeni. Pacienti s poruchami CNS (jako jsou epileptické záchvaty nebo cerebrovaskulární ischemie) v anamnéze, se srdeční ejekční frakcí nižší než 50 % nebo se saturací kyslíkem při dýchání pokojového vzduchu nižší než 92 % či s autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou imunosupresi nebyli zařazeni. Medián délky sledování činil 63,1 měsíce (ještě probíhá). Souhrn demografií pacientů je uveden v tabulce 2. Tabulka 2: Souhrn demografických údajů pro studii ZUMA-1 fáze 2 (12měsíční analýza) Kategorie Všichni, jimž byla provedena leukaferéza (ITT)Kohorta 1 + 2(n = 111) Všichni léčení (mITT)Kohorta 1 + 2(n = 101) Věk (roky)) Medián (min., max.) 58 (23; 76) 58 (23; 76) ≥ 65 23 % 24 % Mužské pohlaví 69 % 67 % Rasa Běloši 85 % 86 % Asiati 4 % 3 % Černoši 4 % 4 % Status ECOGs ECOG 0 41 % 42 % ECOG 1 59 % 58 % Střední počet předchozích terapií (min., max.) 3 (1; 10) 3 (1; 10) Pacienti s onemocněním refrakterním na ≥ 2 předchozí linie léčby 77 % 76 % Pacienti s relapsem do 1 roku po ASCT 20 % 21 % Pacienti s mezinárodním prognostickým indexem 3/4 46 % 46 % Pacienti onemocnění III/IV stadia 85 % 85 % ASCT = autologní transplantace kmenových buněk; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; ITT = záměr léčit; mITT = modifikovaný záměr léčit. Přípravek Yescarta byl podán jako jednorázová infuze o cílové dávce 2 × 10 6 anti-CD19 CAR T-lymfocytů/kg tělesné hmotnosti po lymfodeplečním chemoterapeutickém režimu zahrnujícím intravenózní podávání cyklofosfamidu 500 mg/m 2 a intravenózní podávání fludarabinu 30 mg/m 2 , oba podávány 5., 4. a 3. den před podáním přípravku Yescarta. Překlenovací chemoterapie mezi leukaferézou a lymfodepleční chemoterapií nebyla povolena. Všichni pacienti byli hospitalizováni a sledováni po dobu minimálně 7 dnů od podání infuze přípravku Yescarta. Ze 111 pacientů, kteří podstoupili leukaferézu, obdrželo 101 přípravek Yescarta. Devět pacientů nebylo léčeno, primárně z důvodu progresivního onemocnění nebo výskytu závažných nežádoucích příhod po zařazení do studie a před podáním buněk. Jeden ze 111 pacientů přípravek nedostal kvůli výrobnímu selhání. Medián doby od leukaferézy do doručení přípravku byl 17 dnů (rozmezí: 14 až 51 dnů) a medián doby od leukaferézy do infuze byl 24 dnů (rozmezí: 16 až 73 dnů). Medián velikosti dávky byl 2,0 × 10 6 anti-CD19 CAR T-lymfocytů/kg tělesné hmotnosti. Populace ITT byla definována jako všichni pacienti, jimž byla provedena leukaferéza, populace mITT byla definována jako všichni pacienti léčení přípravkem Yescarta. Primárním cílovým parametrem byla míra objektivní odpovědi (objective response rate, ORR). Sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání odpovědi (duration of response, DOR), celkové přežití (overall survival, OS) a závažnost nežádoucích příhod. Předem bylo určeno, že se ORR bude testovat u prvních 92 léčených pacientů, a její hodnota byla významně vyšší než předem daná míra 20 % (P < 0,0001). V primární analýze založené na populaci mITT (minimální doba sledování 6 měsíců) činila ORR 72 % a míra kompletní odpovědi (complete response, CR) činila 51 %, dle stanovení nezávislou hodnoticí komisí. V následné analýze po 12 měsících (tabulka 3) činila ORR 72 % a míra CR byla 51 %. Medián doby do odpovědi byl 1,0 měsíc (rozmezí: 0,8 až 6,3 měsíců). DOR bylo delší u pacientů, kteří dosáhli CR, v porovnání s pacienty, jejichž nejlepší odpovědí byla částečná odpověď (partial response, PR). Z 52 pacientů, kteří dosáhli CR, mělo 7 pacientů SD a 9 mělo PR při úvodním hodnocení nádoru a ke změně na CR došlo až po 6,5 měsících. Výsledky ORR v rámci PMBCL a DLBCL původem z folikulárního lymfomu byly v obou případech 88 %. Míry CR byly 75 % a 56 %. Ze 111 pacientů v populaci ITT činilo ORR 66 % a CR bylo 47 %. Další výsledky byly v souladu s výsledky u populace mITT. Při následné analýze po 24 měsících provedené u populace mITT (výsledky od nezávislé hodnotící komise) byly hodnoty ORR a výskyt CR 74 % resp. 54 %. Medián času do odpovědi činil 1,0 měsíce (rozmezí: 0,8 až 12,2 měsíce). DOR byla delší u pacientů s CR než u těch, kteří dosáhli maximálně PR (tabulka 3). Z 55 pacientů, kteří dosáhli CR, jich při vstupním posouzení tumoru sedm vykazovalo SD a deset PR, a k CR došlo nejpozději 12 měsíců po infuzi přípravku Yescarta. Mediány trvání odpovědi a OS nebyly dosaženy (tabulka 3). Při analýze po 36 měsících (medián sledování ve studii 39,1 měsíce) byl medián OS 25,8 měsíce, přičemž 47 pacientů (47 %*) bylo stále naživu. Při analýze po 48 měsících (medián sledování ve studii 51,1 měsíce) byl medián OS 25,8 měsíce, přičemž 43 pacientů (44 %*) bylo stále naživu. Při analýze po 60 měsících (medián sledování ve studii 63,1 měsíce) byl medián OS 25,8 měsíce, přičemž 42 pacientů (43 %*) bylo stále naživu. *Kaplanův-Meierův odhad 3leté, 4leté a 5leté míry OS byl 47 %, 44 %, resp. 43 %. Ve fázi 1 studie ZUMA-1 bylo léčeno 7 pacientů. Pět pacientů reagovalo na léčbu, včetně 4 CR. Při následné analýze po 12 měsících trvala u třech pacientů CR, a to 24 měsíců po infuzi přípravku Yescarta. Při následné analýze po 24 měsících CR u těchto třech pacientů stále trvala, a to 30 až 35 měsíců po infuzi přípravku Yescarta. Tabulka 3: Souhrn výsledků účinnosti pro studii ZUMA-1 fáze 2 Kategorie Všichni, jimž byla provedena leukaferéza (ITT)Kohorta 1 + 2(n = 111) Všichni léčení (mITT)Kohorta 1 + 2(n = 101) 12měs. analýza 24měs. analýza 12měs. analýza 24měs. analýza ORR (%) [95% CI] 66 (56; 75) 68 (58; 76) 72 (62; 81) 74 (65; 82) CR (%) 47 50 51 54 DOR a , medián (rozmezí) v měsících 14,0 (0,0; 17,3) NE (0,0; 29,5) 14.0 (0,0; 17,3) NE (0,0; 29,5) DOR a , CR, medián (rozmezí) v měsících NE (0,4; 17,3) NE (0,4; 29,5) NE (0,4; 17,3) NE (0,4; 29,5) Celkové přežití (OS), medián (měsíce) [95% CI] 17,4 (11,6; NE) 17,4 (11,6; NE) NE (12,8; NE) NE (12,8; NE) OS po 6 měsících (%) [95% CI] 81,1 (72,5; 87,2) 81,1 (72,5; 87,2) 79,2 (69,9; 85,9) 79,2 (69,9; 85,9) OS po 9 měsících (%) [95% CI] 69,4 (59,9; 77,0) 69,4 (59,9; 77,0) 69,3 (59,3; 77,3) 69,3 (59,3; 77,3) OS po 12 měsících (%) [95% CI] 59,3 (49,6; 67,8) 59,5 (49,7; 67,9) 60,4 (50,2; 69,2) 60,4 (50,2; 69,2) OS po 24 měsících (%) [95% CI] Nevztahuje se 47,7 (38,2; 56,7) Nevztahuje se 50,5 (40,4; 59,7) CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; DOR = trvání odpovědi; ITT = záměr léčit; mITT = modifikovaný záměr léčit; NE = nelze odhadnout (nebylo dosaženo); ORR = míra objektivní odpovědi; OS = celkové přežití. a Trvání odpovědi bylo cenzorováno v době SCT u pacientů, kteří dostávali SCT během odpovědi. Poznámka: Medián doby sledování byl 15,1 měsíců u 12měsíční analýzy a 27,1 měsíce u 24měsíční analýzy. Celkové přežití je doba od data leukaferézy (ITT) nebo infuze přípravku Yescarta (mITT) do úmrtí bez ohledu na příčinu. SCHOLAR-1 Byla provedena retrospektivní, sdružená analýza výsledků u pacientů s refrakterním agresivním NHL (n = 636) (Crump et al., 2017) pro potvrzení předem specifikované kontrolní míry odpovědi 20 % a historického kontextu pro interpretaci výsledků studie ZUMA-1. Analýza zahrnovala pacienty, kteří nereagovali (SD nebo PD) na poslední linii léčby nebo u nich došlo k relapsu do 12 měsíců od ASCT. Byla hodnocena odpověď a přežití po léčbě dostupným léčebným standardem. ORR činila 26 % [95% CI (21, 31)] a míra CR byla 7 % [95% CI (3, 15)], s mediánem OS 6,3 měsíců. DLBCL a HGBL, které relabují do 12 měsíců po dokončení první linie chemoimunoterapie nebo jsou na ni refrakterní (ZUMA-7) Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Yescarta u dospělých pacientů s r/r velkobuněčným B-lymfomem (LBCL) byly demonstrovány v randomizované otevřené multicentrické studii fáze 3 (ZUMA-7). U zařazených pacientů byly na základě klasifikace WHO 2016 převážně diagnostikovány podtypy onemocnění DLBCL a HGBL a všichni pacienti již dostali chemoterapii první linie obsahující rituximab a antracyklin. Celkem 359 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 k podání jedné infuze přípravku Yescarta, nebo k SOCT (definované jako 2 až 3 cykly standardní chemoimunoterapie [R-ICE, R-DHAP, nebo R-DHAX, R-ESHAP, nebo R-GDP] a následnému podání léčby vysokými dávkami [HDT] a ASCT u pacientů, u kterých došlo k odpovědi na léčbu). Randomizace byla stratifikována podle odpovědi na léčbu první linie (primárně refrakterní vs. relaps do ≤ 6 měsíců po léčbě první linie vs. relaps za > 6 a ≤ 12 měsíců po léčbě první linie) a podle mezinárodního prognostického indexu (IPI) druhé linie upraveného podle věku (0 až 1 vs. 2 až 3), jak byl zhodnocen v době screeningu. Ze studie byli vyloučeni pacienti po HSCT, pacienti s detekovatelnými maligními buňkami v mozkomíšním moku či s mozkovými metastázami, se stavem výkonnosti podle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2 nebo vyšším a pacienti s jakýmkoli lymfomem centrálního nervového systému v anamnéze. Pacienti s aktivními nebo závažnými infekcemi byli vyloučeni, avšak pacienti s nekomplikovanou infekcí močových cest a nekomplikovanou bakteriální faryngitidou byli zařazeni, pokud odpovídali na aktivní léčbu. Po lymfodepleční chemoterapii byl přípravek Yescarta podán v jedné intravenózní infuzi s cílovou dávkou 2 × 10 6 anti-CD19 CAR T-lymfocytů/kg tělesné hmotnosti (maximální dávka: 2 × 10 8 buněk). Lymfodepleční režim sestával z intravenózně podávaného cyklofosfamidu 500 mg/m 2 a intravenózně podávaného fludarabinu 30 mg/m 2 ; oba přípravky byly podávány v 5., 4. a 3. dnu před podáním přípravku Yescarta. Chorobu nemodifikující překlenovací léčba omezená na kortikosteroidy mohla být podána mezi leukaferézou a lymfodepleční chemoterapií u pacientů s vysokou zátěží onemocněním ve screeningu. V celkové populaci hodnocené ve studii byl medián věku 59 let (rozmezí: 21 až 81 let); 66 % byli muži a 83 % byli běloši. Sedmdesát čtyři procent pacientů mělo primárně refrakterní LBCL a u 26 % pacientů došlo k relapsu do 12 měsíců po léčbě první linie. Pacienti měli skóre IPI druhé linie upravené podle věku 0-1 (55 %) nebo 2-3 (45 %) a status výkonnosti podle ECOG 0 (54 %) nebo 1 (46 %). Pacienti v ramenech s přípravkem Yescarta a se SOCT byli kategorizování jako DLBCL NOS/bez další možné klasifikace (126, resp. 120 pacientů); DLBCL vznikající z folikulárního lymfomu (19, resp. 27 pacientů); HGBL s aberacemi MYC, BCL2 a/nebo BCL6 (double a triple-hit) (31, resp. 25 pacientů) nebo HGBL NOS (1 pacient v rameni se SOCT); zbývající pacienti byli kategorizováni jako nepotvrzený, chybějící nebo jiný. Ze 180 pacientů randomizovaných k podání přípravku Yescarta podstoupilo 178 leukaferézu a 170 bylo léčeno přípravkem Yescarta. Z léčených pacientů dostalo 60 (33 %) překlenující léčbu kortikosteroidy. Nedošlo k žádným výrobním závadám. Osm pacientů (4 %) nebylo léčeno po leukaferéze hlavně v důsledku progredujícího onemocnění, závažných nežádoucích účinků či úmrtí. Medián doby od leukaferézy do uvolnění přípravku byl 13 dnů (rozmezí: 10 až 24 dnů), a od leukaferézy do infuze přípravku Yescarta byl 26 dnů (rozmezí: 16 až 52 dnů). Medián dávky byl 2,0 × 10 6 anti-CD19 CAR T-lymfocytů/kg tělesné hmotnosti. Všech 170 pacientů, kteří dostali přípravek Yescarta, bylo monitorováno ve zdravotnickém zařízení po dobu minimálně 7 dnů. Ze 179 pacientů randomizovaných k SOCT dostalo 64 pacientů (36 %) HDT-ASCT. Primární cílový parametr bylo přežití bez příhod (EFS) stanovené zaslepeným centrálním hodnocením. Hlavními sekundárními cílovými parametry byly míra objektivní odpovědi (ORR) a celkové přežití (OS). Souhrn výsledků účinnosti v celkové populaci je uveden v tabulce 4 a Kaplanovy-Meierovy křivky EFS a OS jsou zobrazeny na obrázku 1 a 2. EFS ve 24 měsících bylo 40,5 % [95% CI: 33,2; 47,7] v rameni s přípravkem Yescarta a 16,3 % [95% CI: 11,1; 22,2] v rameni se SOCT. V době primární analýzy EFS byl medián doby přežití bez progrese (PFS) podle centrálního hodnocení v rameni s přípravkem Yescarta 14,7 měsíce (95% CI: 5,4; NE) v porovnání s 3,7 měsíce (95% CI: 2,9; 5,3) v rameni se SOCT (HR: 0,490 [95% CI: 0,368; 0,652]). Medián trvání studie byl 24,9 měsíce v době primární analýzy EFS a 47,2 měsíce v době primární analýzy OS. Primární analýza OS byla provedena v protokolu definovaném čase 5 let od zařazení prvního pacienta. Bylo prokázáno statisticky významné zlepšení OS ve prospěch přípravku Yescarta (viz tabulka 4). Odhadovaná míra OS ve 48 měsících byla 54,6 % v rameni s přípravkem Yescarta a 46,0 % v rameni se SOCT. Padesát sedm procent (57 %) pacientů dostalo buněčnou imunoterapii poté, co po randomizaci k SOCT nedošlo k žádné odpovědi nebo došlo k relapsu. Shodná účinnost ve prospěch přípravku Yescarta byla obecně pozorována napříč vybranými poskupinami včetně odpovědi na léčbu první linie, skóre IPI druhé linie upraveného na věk, statutu výkonnosti podle ECOG, věku, stavu dvojí exprese lymfomu a subtypu HGBL onemocnění (viz obrázek 3). U pacientů s HGBL bylo podle centrální laboratoře u přípravku Yescarta demonstrováno zlepšení EFS v porovnání se SOCT (HR: 0,285 [95% CI: 0,137; 0,594]). ORR byla 81 % (95% CI: 62,5 %; 92,5 %) a výskyt CR byl 68 % (95% CI: 48,6 %; 83,3 %) u pacientů léčených přípravkem Yescarta v porovnání se 42 % (95% CI: 23,4 %; 63,1 %), resp. 23 % (95% CI: 9,0 %; 43,6 %) v rameni se SOCT. Poměr rizik (HR) pro OS u přípravku Yescarta versus SOCT byl u pacientů s HGBL podle centrální laboratoře 0,735 [95% CI: 0,338; 1,600]. Tabulka 4: Souhrn výsledků účinnosti ve studii ZUMA-7 Yescarta n = 180 Standardní léčba n = 179 EFS a Počet příhod (%) 108 (60) 144 (80) Medián, měsíce [95% CI] b 8,3 [4,5; 15,8] 2,0 [1,6; 2,8] Stratifikovaný poměr rizik [95% CI] 0,398 [0,308; 0,514] Stratifikovaná p-hodnota v log-rank testu c < 0,0001 ORR (%) [95% CI] a 83 [77,1; 88,5] 50 [42,7; 57,8] Poměr šancí [95% CI] 5,31 [3,08; 8,90] Stratifikovaná p-hodnota v CMH testu c < 0,0001 Výskyt kompletních odpovědí (%) 65 [57,6; 71,9] 32 [25,6; 39,8] Výskyt částečných odpovědí (%) 18 [13,0; 24,8] 18 [12,6; 24,3] OS d Počet příhod (%) 82 (46) 95 (53) Medián OS, měsíce [95% CI] b NR (28,6; NE) 31,1 (17,1; NE) Stratifikovaný poměr rizik [95% CI] 0,726 (0,540; 0,977) Stratifikovaná p-hodnota v log-rank testu c,e 0,0335 CI = interval spolehlivosti; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; EFS = přežití bez příhody; NE = nelze odhadnout; NR = nebylo dosaženo; ORR = míra objektivní odpovědi; OS = celkové přežití. Podle centrálního hodnocení provedeného v době primární analýzy EFS. Kaplanova-Meierova metoda. p-hodnoty jsou oboustranné. Stratifikovaný log-rank test nebo stratifikovaný CMH test upravený podle odpovědi na léčbu první linie (primárně refrakterní vs. relaps ≤ 6 měsíců po léčbě první linie vs. relaps za > 6 a ≤ 12 měsíců po léčbě první linie) a podle mezinárodního prognostického indexu druhé linie upravené podle věku (0 až 1 vs. 2 až 3). Podle hodnocení provedeného v době primární analýzy OS (pět let od zařazení prvního pacienta). p-hodnota je porovnána s hodnotou 0,0482, oboustrannou hranicí účinnosti (hladinou významnosti) pro primární analýzu OS. Axi-Cel (n = 180): SOCT (n = 179): Medián (95% CI) 8,3 (4,5; 15,8) 2,0 (1,6; 2,8) Stratifikovaný poměr rizik (95% Cl) Stratifikovaná p-hodnota 0,398 (0,308; 0,514) < 0,0001 Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez příhod ve studii ZUMA-7 Cenzorováno ○ Axi-Cel + SOCT Pravděpodobnost přežití bez příhod (%) Doba od randomizace (měsíce) —————— Axi-Cel SOCT Rizikoví pacienti Axi-Cel 180 174 163 145 106 98 92 92 91 89 87 85 85 83 82 77 74 74 67 57 52 46 40 36 26 14 12 12 12 10 6 0 SOCT 179 151 86 70 54 50 45 42 38 32 32 30 29 27 27 25 25 25 24 21 20 18 12 10 9 7 7 6 6 6 3 1 1 1 0 CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; SOCT = standardní léčba. Doba od randomizace (měsíce) Axi-Cel SOCT Rizikoví pacienti Axi-Cel SOCT Pravděpodobnost přežití (%) Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití ve studii ZUMA-7 Cenzorováno Axi-Cel + SOCT Medián (95% Cl) Stratifikovaný poměr rizik(95% Cl) Stratifikovaná p-hodnota Axi-Cel (n = 180): NR (28,6; NE) 0,726 (0,540; 0,977) 0,0335 SOCT (n = 179): 31,1 (17,1; NE) CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; NE = nelze odhadnout; SOCT = standardní léčba. Poznámka: Subjekty neodpovídající na SOCT mohli dostávat následnou léčbu lymfomu včetně léčby anti-CD19 CAR T-lymfocyty mimo požadavek protokolu. Obrázek 3: Lesní graf (forest plot) přežití bez příhod ve vybraných podskupinách ve studii ZUMA-7 Podskupina Příhoda u axikabtagenu ciloleucelu/n (%) Příhoda u standardní léčby/n (%) Poměr rizik (95% CI) Celkem 108/180 (60) 144/179 (80) 0,398 (0,308; 0,514) Věk < 65 81/129 (63) 96/121 (79) 0,490 (0,361; 0,666) ≥ 65 27/51 (53) 48/58 (83) 0,276 (0,164; 0,465) Stav výkonnosti podle ECOG 0 59/95 (62) 76/100 (76) 0,504 (0,356; 0,713) 1 49/85 (58) 68/79 (86) 0,292 (0,195; 0,436) Skóre IPI druhé linie upravené na věk podle IXRS 0–1 54/98 (55) 73/100 (73) 0,407 (0,285; 0,582) 2–3 54/82 (66) 71/79 (90) 0,388 (0,269; 0,561) Odpověď na léčbu první linie podle IXRS Primárně refrakterní 85/133 (64) 106/131 (81) 0,426 (0,319; 0,570) Relaps ≤ 12 měsíců po léčbě první linie 23/47 (49) 38/48 (79) 0,342 (0,202; 0,579) Stav dvojí exprese podle centrální laboratoře Lymfom s dvojí expresí 35/57 (61) 50/62 (81) 0,424 (0,268; 0,671) Typ onemocnění podle centrální laboratoře DLBCL NOS/bez možné bližší klasifikace 79/126 (63) 95/120 (79) 0,443 (0,325; 0,603) HGBL s přeskupením genů MYC a BCL2 a/nebo BCL6 nebo bez přeskupení 15/31 (48) 21/26 (81) 0,285 (0,137; 0,594) Zlepšení u SOCT Zlepšení u axikabtagenu ciloleucelu 0,01 0,1 0,2 0,5 1 2 5 CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; IxRS = interaktivní hlasový/webový odpovědní systém; SOCT = standardní léčba. Poznámka: V době primární analýzy EFS byl typ onemocnění podle centrální laboratoře potvrzen u 303 z 359 pacientů. Zbývající pacienti byli kategorizováni podle centrální laboratoře jako nepotvrzení, chybějící nebo jiní. Přínos přípravku Yescarta pro OS je konzistentní ve všech klinicky relevantních podskupinách. Relabující nebo refrakterní FL po třech nebo více liniích systémové léčby (ZUMA-5) Účinnost a bezpečnost přípravku Yescarta u dospělých pacientů s FL byly hodnoceny v otevřené multicentrické studii fáze 2 s jedním ramenem u pacientů s r/r FL na základě klasifikace WHO z roku 2016. Zařazeni byli pacienti ve věku ≥ 18 let s refrakterním onemocněním po 2 nebo více předchozích liniích léčby. Předchozí léčba musela obsahovat monoklonální protilátku proti CD20 kombinovanou s alkylačním činidlem (protilátka proti CD20 jako jediný přípravek se z hlediska zařazení nepočítala jako linie léčby). Pacienti s SD (bez relapsu) > 1 rok od dokončení poslední léčby nebyli považování za způsobilé. Pacienti s lymfomem CNS, alogenní SCT v anamnéze nebo s předchozí terapií anti-CD19 CAR nebo jinak geneticky modifikovanými T-lymfocyty byli ze studie vyloučeni. Pacienti s poruchami CNS (jako jsou epileptické záchvaty anebo cerebrovaskulární ischemie) v anamnéze, s levou ventrikulární srdeční ejekční frakcí nižší než 50 % nebo se saturací kyslíkem při dýchání pokojového vzduchu nižší než 92 % či s autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou imunosupresi nebyli zařazeni. Studie vyloučila pacienty s aktivními nebo závažnými infekcemi a pacienty s FL stupně 3b. Skutečná délka sledování činila 25,9 měsíce (rozmezí: 0,3 až 44,3 měsíce, stále probíhá). Souhrn demografických údajů pacientů je uveden v tabulce 5. V době primární analýzy bylo zařazeno celkem 122 pacientů s FL (tj. podstoupilo leukaferézu), včetně 75 pacientů, kteří absolvovali 3 nebo více linií předchozí léčby. V období mezi datem ukončení příjmu dat pro primární analýzu a datem ukončení příjmu dat pro 24měsíční analýzu sledování nebyl žádný další pacient s FL zařazen ani léčen přípravkem Yescarta. Tabulka 5: Souhrn demografických údajů pro pacienty s FL ve studii ZUMA-5 (24měsíční analýza) Kategorie Všichni, jimž byla provedena leukaferéza (n = 122) Všichni, jimž byla provedena leukaferéza s ≥ 3 liniemi léčby (n = 75*) Věk (roky) Medián (min., max.) 60 (34; 79) 60 (34; 79) ≥ 65 30 % 31 % Mužské pohlaví 60 % 63 % Rasa Běloši 93 % 93 % Asijci 2 % 4 % Černoši 2 % 1 % Status ECOG 0 63 % 59 % 1 37 % 41 % Velká nádorová masa, jak ji definují kritéria GELF 52 % 57 % Střední počet předchozích terapií (min., max.) 3 (1; 10) 4 (3; 10) Pacienti s onemocněním refrakterním na ≥ 2 předchozí linie léčby 30 % 24 % Pacienti s onemocněním stadia III/IV 86 % 86 % Pacienti s předchozí transplantací autologních kmenových buněk 25 % 29 % Předchozí inhibitor PI3K 26 % 40 % Doba od první léčby kombinovanou chemoterapií proti CD20 do recidivy < 24 měsíců 54 % 51 % ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; GELF = Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires. * Všichni pacienti s lokálně potvrzenou diagnózou včetně 60 pacientů s centralizovanou potvrzenou diagnózou. Počet pacientů, jimž byla provedena leukaferéza (n = 75) a počet léčených pacientů (n = 73). Přípravek Yescarta byl podán jako jednorázová infuze o cílové dávce 2 × 10 6 anti-CD19 CAR T-lymfocytů/kg tělesné hmotnosti po lymfodeplečním chemoterapeutickém režimu zahrnujícím intravenózní podávání cyklofosfamidu 500 mg/m 2 a intravenózní podávání fludarabinu 30 mg/m 2 , oba podávány 5., 4. a 3. den před podáním přípravku Yescarta. Všichni pacienti byli hospitalizováni a sledováni po dobu minimálně 7 dnů od podání infuze přípravku Yescarta. Podávání a sledování přípravku Yescarta je ve studii ZUMA-5 a ZUMA-1 shodné. Primární analýza byla provedena v době, kdy nejméně 80 po sobě zařazených pacientů s FL mělo minimální dobu následného sledování 12 měsíců od hodnocení první odpovědi. Primárním cílovým parametrem bylo ORR. Sekundární cílové parametry zahrnovaly míru CR, ORR a CR u pacientů, kteří absolvovali 3 nebo více linií předchozí léčby, DOR, OS a PFS a incidenci nežádoucích příhod. Tři ze 122 pacientů s FL zařazených v době primární analýzy nebyli léčeni, primárně kvůli nezpůsobilosti, případně kvůli tomu, že došlo před léčbou k CR nebo úmrtí. 24měsíční analýza sledování byla provedena v době, kdy mělo nejméně 80 pacientů s FL minimální dobu následného sledování 24 měsíců od infuze. Podle 24měsíční analýzy sledování u žádných dalších pacientů nebyla provedena leukaferéza a nebyli léčeni přípravkem Yescarta. Nedošlo k žádným výrobním závadám. Medián od leukaferézy do propuštění přípravku byl 12 dnů (rozmezí: 10 až 37 dnů), od leukaferézy do dodání přípravku 17 dnů (rozmezí: 13 až 72 dnů) a od leukaferézy do infuze přípravku Yescarta 27 dnů (rozsah: 19 až 330 dnů). Medián dávky byl 2,0 × 10 6 anti-CD19 CAR T-lymfocytů/kg tělesné hmotnosti. V době ukončení sběru údajů pro primární analýzu bylo zařazeno 122 pacientů s FL. Mezi 75 zařazenými pacienty s FL, kteří absolvovali 3 nebo více linií předchozí terapie, byla ORR 91 % a míra CR 77 %. 24měsíční analýza sledování byla provedena u 122 zařazených pacientů s FL z nichž 119 bylo léčeno přípravkem Yescarta. Mezi 122 zařazenými pacienty s FL bylo 75 těch, kteří absolvovali 3 nebo více linií předchozí terapie, přičemž ORR byla 91 % a míra CR 77 %. Medián doby do odpovědi byl 1 měsíc (rozmezí: 0,8 až 3,1 měsíce), medián DOR byl 38,6 měsíce a podíl respondérů, kteří si udrželi odpověď, byl 62 % v 24. měsíci. Dvacet devět ze 75 pacientů s FL, kteří absolvovali 3 nebo více linií předchozí terapie, dosáhlo PR, 19 z nich později dosáhlo CR. Analýza dílčí skupiny zahrnovala ORR u pacientů, kteří byli refrakterní (88 %), vykazovali skóre FLIPI ≥ 3 (94 %), vysokou tumorovou zátěž (91 %), progresi onemocnění během 24 měsíců od první imunoterapie (89 %) a předchozí léčbu inhibitorem PI3K (90 %). Klíčové výsledky účinnosti pro pacienty s FL se 3 nebo více předchozími liniemi léčby jsou shrnuty v tabulce 6. Tabulka 6: Souhrn výsledků účinnosti pro všechny pacienty s FL zařazené do studie ZUMA-5 se 3 nebo více předchozími liniemi léčby (24měsíční analýza) Kategorie Všichni, jimž byla provedena leukaferéza (ITT) n = 75* ORR a , (%) [95 % CI] 91 %(82; 96) CR, (%) 77 % PR, (%) 13 % DOR b , medián v měsících [95 % CI](rozmezí) 38,6(24,7; NE)(0,0; 38,6) Probíhající odpověď (n) 42 Míra pokračující remise b % [95 % CI] 12 měsíců18 měsíců24 měsíců 79,5 (67,2; 87,6)75,5 (62,5; 84,6)67,6 (52,7; 78,7) CI = interval spolehlivosti, CR = úplná odpověď; DOR = trvání odpovědi; ITT = záměr léčit; NE = nelze odhadnout, ORR = míra objektivní odpovědi, PR = částečná odpověď. Podle klasifikace Mezinárodní pracovní skupiny v Luganu (Cheson 2014) na základě hodnocení Nezávislou radiologickou kontrolní komisí. Měřeno ode dne první objektivní odpovědi do data progrese nebo úmrtí. * Všichni pacienti s lokálně potvrzenou diagnózou, včetně 60 pacientů s centrálně potvrzenou diagnózou. Počet pacientů, jimž byla provedena leukaferéza (n = 75) a kteří byli léčeni (n = 73). Obrázek 4: DOR podle Kaplana-Meiera v množině všech, jimž byla provedena leukaferéza, pacienti s objektivní odpovědí (pacienti s FL se 3 nebo více předchozími liniemi léčby, 24měsíční analýza, nezávislá kontrolní komise) Cenzurováno ∆ FL Medián (95% Cl) FL (n = 68): 38,6 (24,7; NE) Pravděpodobnost vzniku příhody (%) Doba (měsíce) —————— FL Rizikoví pacienti FL 68 66 65 60 60 56 53 53 53 51 51 50 46 45 45 45 45 44 34 32 30 29 28 17 10 9 9 8 8 8 8 8 8 8 8 6 1 1 1 0 CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Yescarta u všech podskupin pediatrické populace při léčbě nádorových onemocnění ze zralých B-lymfocytů (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).