FERINJECT 50MG/ML Injekční/infuzní disperze

Farmakoterapeutická skupina: trojmocné železo, parenterální přípravek, ATC kód: B03AC Injekční/infuzní disperze přípravku Ferinject je komplex železa ve formě koloidního roztoku železité karboxymaltózy. Účelem tohoto komplexu je regulovaným způsobem zajistit železo využitelné pro transportní a zásobní proteiny pro železo (transferin, resp. feritin) v těle. Využití železa 59 Fe červenými krvinkami u radioaktivně značeného přípravku Ferinject se za 24 dnů od podání pohybovalo v rozmezí od 91 % do 99 % u subjektů s deficitem železa a od 61 % do 84 % u subjektů s renální anémií. Léčba přípravkem Ferinject vedla ke zvýšení počtu retikulocytů, hladin feritinu v krevním séru a saturace transferinu (TSAT) na hodnoty v normálním rozmezí. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku Ferinject byla zkoumána v různých terapeutických oblastech vyžadujících ke korekci deficitu železa jeho intravenózní aplikaci. Hlavní studie jsou podrobněji popsány níže. Kardiologie Chronické srdeční selhání Studie CONFIRM-HF byla dvojitě zaslepená, randomizovaná dvojramenná studie srovnávající přípravek Ferinject (n = 150) vs. placebo (n = 151) u subjektů s chronickým srdečním selháním a deficitem železa po dobu léčby 52 týdnů. V 1. den a v 6. týdnu (korekční fáze) dostaly subjekty buď přípravek Ferinject podle zjednodušeného dávkovacího schématu na základě výchozí hodnoty Hb a tělesné hmotnosti při screeningu (viz bod 4.2 ), placebo, nebo žádnou dávku. Ve 12., 24. a 36. týdnu (udržovací fáze) dostaly subjekty přípravek Ferinject (500 mg železa) nebo placebo, pokud byla hladina feritinu v séru <100 ng/ml nebo 100 až 300 ng/ml s TSAT <20 %. Přínos léčby přípravkem Ferinject vs. placebem byl demonstrován primárním cílovým ukazatelem účinnosti – změnou v 6minutovém testu chůze (6MWT) do 24. týdne oproti výchozímu stavu (33 ± 11 metrů, p = 0,002). Tento účinek během studie přetrvával do 52. týdne (36 ± 11 metrů, p <0,001). Studie EFFECT-HF byla otevřená (se zaslepeným hodnocením cílového parametru), randomizovaná, dvouramenná studie srovnávající přípravek Ferinject (n = 86) se standardní léčbou (n = 86) u subjektů s chronickým srdečním selháním a deficitem železa po dobu léčby 24 týdnů. První den a v 6. týdnu (korekční fáze) byl subjektům podán buď přípravek Ferinject podle zjednodušeného dávkovacího schématu na základě výchozí hodnoty Hb a tělesné hmotnosti při screeningu (viz bod 4.2 ), nebo standardní léčba. Ve 12. týdnu (udržovací fáze) byl subjektům podán přípravek Ferinject (500 mg železa) nebo standardní léčba, pokud byla hladina feritinu v séru <100 ng/ml nebo 100 až 300 ng/ml a TSAT <20 %. Přínos léčby přípravkem Ferinject vs. standardní léčby byl prokázán primárním cílovým ukazatelem účinnosti, změnou ve VO2 do 24. týdne oproti výchozímu stavu (průměrná hodnota LS 1,04 ± 0,44, p = 0,02). Nefrologie Chronické onemocnění ledvin se závislostí na hemodialýze V případě studie VIT-IV-CL-015 se jednalo o otevřenou, randomizovanou studii s paralelními skupinami, která porovnávala přípravek Ferinject (n = 97) s komplexem železa-sacharózy (n = 86) u subjektů s anémií způsobenou deficitem železa, které podstupovaly hemodialýzu. Subjektům byl podáván přípravek Ferinject nebo komplex železa-sacharózy 2–3krát týdně v jednotlivých dávkách 200 mg železa přímo do dialyzátoru, dokud nebylo dosaženo individuálně vypočtené kumulativní dávky železa (střední kumulativní dávka železa v podobě přípravku Ferinject: 1 700 mg). Primárním cílovým ukazatelem účinnosti bylo procento subjektů, u kterých bylo za 4 týdny od počátku studie dosaženo zvýšení Hb o ≥1,0 g/dl. Za 4 týdny od počátku studie byla reakce (tzn. zvýšení Hb o ≥1,0 g/dl) na léčbu přípravkem Ferinject zaznamenána u 44,1 % pacientů oproti 35,3 % pacientů léčených komplexem železa- sacharózy (p = 0,2254). Chronické onemocnění ledvin bez závislosti na dialýze V případě studie 1VIT04004 se jednalo o otevřenou, randomizovanou, aktivně kontrolovanou studii vyhodnocující bezpečnost a účinnost přípravku Ferinject (n = 147) oproti perorálně podávanému železu (n = 103). Subjektům ve skupině, které byl podáván přípravek Ferinject, bylo podáno 1 000 mg železa na počátku studie a 500 mg železa 14. a 28. den, jestliže při příslušných návštěvách byla saturace transferinu (TSAT) <30 % a hladina feritinu v séru <500 ng/ml. Subjektům ve skupině, která železo užívala perorálně, bylo podáváno 65 mg železa ve formě síranu železnatého třikrát denně, a to od počátku studie do 56. dne. Subjekty byly sledovány do 56. dne. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti bylo procento subjektů, u kterých bylo kdykoli mezi počátkem a koncem studie nebo dobou intervence dosaženo zvýšení Hb o ≥1,0 g/dl. Toho bylo dosaženo u 60,54 % subjektů, kterým byl podáván přípravek Ferinject, oproti 34,7 % subjektů ze skupiny užívající železo perorálně (p <0,001). Změna střední hodnoty hemoglobinu byla k 56. dnu/konci studie 1,0 g/dl ve skupině subjektů, kterým byl podáván přípravek Ferinject, a 0,7 g/dl ve skupině užívající železo perorálně (p = 0,034 a 95% interval spolehlivosti: 0,0 až 0,7). Gastroenterologie Zánětlivé onemocnění střev V případě studie VIT-IV-CL -008 se jednalo o randomizovanou, otevřenou studii, která porovnávala účinnost přípravku Ferinject oproti perorálně podávanému síranu železnatému při zmírňování anémie způsobené deficitem železa u subjektů se zánětlivým onemocněním střev. Subjektům byl podáván buď přípravek Ferinject (n = 111) v jednotlivých dávkách až 1 000 mg železa jednou týdně, dokud nebylo dosaženo individuálně vypočtené dávky železa (podle Ganzoniho rovnice) (střední kumulativní dávka železa: 1 490 mg), nebo 100 mg železa ve formě síranu železnatého (n = 49) dvakrát denně po dobu 12 týdnů. U subjektů, kterým byl podáván přípravek Ferinject, bylo zaznamenáno zvýšení střední hodnoty Hb od počátku studie do 12. týdne o 3,83 g/dl, což bylo noninferiorní vůči subjektům užívajícím 12 týdnů dvakrát denně síran železnatý (3,75 g/dl, p = 0,8016). V případě studie FER-IBD-07-COR se jednalo o randomizovanou, otevřenou studii porovnávající účinnost přípravku Ferinject oproti komplexu železa-sacharózy u subjektů se zánětlivým onemocněním střev s remitujícím nebo mírným průběhem. Subjektům, kterým byl podáván přípravek Ferinject, byl tento přípravek podáván podle zjednodušeného dávkovacího schématu vycházejícího z hodnoty Hb a tělesné hmotnosti na počátku studie (viz bod 4.2 ), a to v jednotlivých dávkách až 1 000 mg železa, zatímco subjektům, které užívaly komplex železa- sacharózy, byly dávky individuálně vypočteny pomocí Ganzoniho rovnice a podávány po 200 mg železa, dokud nebylo dosaženo kumulativní dávky železa. Subjekty byly sledovány po dobu 12 týdnů. Ve 12. týdnu byla reakce (tzn. zvýšení Hb o ≥2 g/dl) zaznamenána u 65,8 % subjektů, kterým byl podáván přípravek Ferinject (n = 240, střední kumulativní dávka železa: 1 414 mg), oproti 53,6 % subjektů užívajících komplex železa-sacharózy (n = 235, střední kumulativní dávka: 1 207 mg, p = 0,004). 83,8 % subjektů léčených přípravkem Ferinject oproti 75,9 % subjektů léčených komplexem železa-sacharózy dosáhlo ve 12. týdnu zvýšení Hb ≥2 g/dl nebo mělo Hb v rozmezí normálních hodnot (p = 0,019). Zdraví žen Po porodu V případě studie VIT-IV-CL-009 se jednalo o randomizovanou, otevřenou, noninferiorní studii porovnávající účinnost přípravku Ferinject (n = 227) se síranem železnatým (n = 117) u žen trpících poporodní anémií. Subjektům byl podáván přípravek Ferinject v jednotlivých dávkách až 1 000 mg železa, dokud nebylo dosaženo individuálně vypočtené kumulativní dávky železa (podle Ganzoniho rovnice), nebo 100 mg železa v podobě perorálního síranu železnatého, a to dvakrát denně po dobu 12 týdnů. Subjekty byly sledovány po dobu 12 týdnů. Změna střední hodnoty Hb od počátku studie do 12. týdne byla 3,37 g/dl ve skupině, které byl podáván přípravek Ferinject (n = 179, střední kumulativní dávka železa: 1 347 mg), oproti 3,29 g/dl ve skupině užívající síran železnatý (n = 89), což je projevem noninferiority mezi těmito druhy léčby. Těhotenství Intravenózní léky obsahující železo nemají být použity během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. Léčba přípravkem Ferinject smí být použita během druhého a třetího trimestru těhotenství, pouze pokud přínos převáží potenciální riziko pro matku a plod, viz bod 4.6 . Omezené údaje vztahující se k bezpečnosti u těhotných žen jsou k dispozici ze studie FER-ASAP-2009-01, randomizované, otevřené studie srovnávající přípravek Ferinject (n = 121) vs. perorální síran železnatý (n = 115) u těhotných žen ve druhém a třetím trimestru těhotenství s anémií způsobenou deficitem železa po dobu léčby 12 týdnů. Subjekty dostávaly přípravek v kumulativních dávkách 1 000 mg nebo 1 500 mg železa (průměrná kumulativní dávka: 1 029 mg železa) na základě hodnoty Hb a tělesné hmotnosti při screeningu, nebo 100 mg železa v perorální formě dvakrát denně po dobu 12 týdnů. Incidence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou byla mezi ženami léčenými přípravkem Ferinject a léčenými perorálním železem podobná (11,4 % ve skupině s přípravkem Ferinject; 15,3 % ve skupině s perorálním železem). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou byly nauzea, bolest horní poloviny břicha a bolest hlavy. Apgar skóre novorozenců a také jejich parametry železa byly mezi léčebnými skupinami podobné. Pediatrická populace Dospívající ve věku 14 let a více byli zahrnuti ve 4 studiích s dospělými subjekty. Navíc byly provedeny pediatrické studie s dětmi a dospívajícími ve věku 1 roku až 17 let s anémií způsobenou deficitem železa. Nejčastějšími etiologiemi anémie způsobené deficitem železa byla gastrointestinální onemocnění (např. zánětlivé střevní onemocnění, gastritida vyvolaná Helicobacter pylori, celiakie) a těžké děložní krvácení. V prospektivní farmakokinetické/farmakodynamické studii fáze 2 (1VIT13036) bylo 35 dětí s mediánem věku 9,8 roku (rozmezí: 1,5–17,5 roku) léčeno ve 2 po sobě následujících dávkových kohortách s jednotlivou dávkou přípravku Ferinject 7,5 mg železa na kilogram tělesné hmotnosti (n = 16) nebo 15 mg železa na kilogram tělesné hmotnosti (n = 19), s maximální dávkou 750 mg železa. Hb, ferritin a TSAT se zvyšovaly v závislosti na dávce. V 35. den od injekce bylo průměrné (SD) zvýšení Hb 1,9 (1,38) g/dl s dávkou přípravku Ferinject 7,5 mg železa na kilogram a 2,8 (1,15) g/dl s dávkou přípravku Ferinject 15 mg železa na kilogram. Viz také bod 4.8 . V prospektivní otevřené studii s paralelními skupinami fáze 3 (1VIT17044) byly porovnávány účinnost a bezpečnost přípravku Ferinject s perorální terapií železem. 40 dětí s mediánem věku 14,5 roku (rozmezí:1 až 17 let) bylo léčeno 2 dávkami přípravku Ferinject 15 mg železa na kilogram tělesné hmotnosti se 7denním odstupem (maximální jednotlivá dávka 750 mg) a 39 dětí s mediánem věku 14,0 roku (rozmezí: 1 až 17 let) bylo léčeno perorálním síranem železnatým po dobu 28 dnů. Vzestup Hb byl podobný u léčby přípravkem Ferinject i u perorálního síranu železnatého. Zvýšení Hb od zahájení léčby do 35. dne (průměrná hodnota LS [95% interval spolehlivosti]) byla 2,22 [1,69; 2,75] g/dl po přípravku Ferinject a 1,92 [1,43; 2,41] g/dl po perorálním síranu železnatém. Celkově 87,5 % pacientů ve skupině s intravenozní suplementací dosáhlo zvýšení Hb >1 g/dl. Zvýšení ferritinu a TSAT, které slouží jako ukazatele doplnění zásob železa, bylo vyšší při léčbě přípravkem Ferinject ve srovnání s peorální léčbou síranem železnatým – zvýšení ferritinu od zahájení léčby do 35. dne (průměrná hodnota LS [95% interval spolehlivosti]) bylo 132,1 [105,44; 158,76] ng/ml po přípravku Ferinject a 11,0 [−15,62; 37,65] ng/ml po perorálním síranu železnatém. Odpovídající vzestup TSAT byl 24,3 % [19,19; 29,41], respektive 8,7 % [3,70; 13,63]. Viz také bod 4.8 . Sledování ferritinu po substituční terapii K dispozici jsou omezené údaje ze studie VIT-IV-CL-008, které prokazují, že hladina ferritinu po substituci 2–4 týdny rychle klesá a pokles se potom zpomalí. Během 12 týdnů sledování ve studii neklesla hladina ferritinu na úroveň, kdy by bylo nutné zvažovat přeléčení. Dostupné údaje tedy jasně neurčují optimální dobu pro opakované testování ferritinu, i když hodnocení hladiny ferritinu dříve než 4 týdny po substituční terapii se zdá být předčasné. Je tedy doporučeno, aby lékař prováděl další vyhodnocení hladiny ferritinu podle stavu konkrétního pacienta.