DELSTRIGO 100MG/300MG/245MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro sytémovou aplikaci, ATC kód: J05AR24 Mechanismus účinku Doravirin Doravirin je pyridinonový nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy HIV-1, který inhibuje replikaci HIV-1 nekompetitivní inhibicí reverzní transkriptázy (RT) HIV-1.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Doravirin neinhibuje lidské buněčné DNA polymerázy α, ß, ani mitochondriální DNA polymerázu γ. Lamivudin Lamivudin je nukleosidový analog. Intracelulárně se lamivudin fosforyluje na aktivní 5´- trifosfátový metabolit, lamivudin-trifosfát (3TC-TP). Hlavním mechanismem účinku 3TC-TP je inhibice reverzní transkriptázy prostřednictvím terminace řetězce DNA po inkorporaci nukleotidového analoga. Tenofovir-disoproxil Tenofovir-disoproxil je acyklický nukleosidový fosfonátový diesterový analog adenosin-monofosfátu. Tenofovir-disoproxil vyžaduje počáteční hydrolýzu diesteru ke konverzi na tenofovir a následnou fosforylaci buněčnými enzymy ke vzniku tenofovir-difosfátu. Tenofovir-difosfát inhibuje aktivitu reverzní transkriptázy HIV-1 tím, že soutěží s přirozeným substrátem deoxyadenosin 5´-trifosfátem a po inkorporaci do DNA terminací řetězce DNA. Tenofovir-difosfát je slabým inhibitorem savčích DNA polymeráz α a β a mitochondriální DNA polymerázy γ. Antivirová aktivita v buněčné kultuře Doravirin Doravirin vykazoval hodnotu EC50 12±4,4 nmol proti divokým typům laboratorních kmenů HIV -1, pokud se testoval v přítomnosti 100% normálního lidského séra za použití reportérových buněk MT4-GFP. Doravirin vykázal antivirovou aktivitu proti širokému panelu primárních izolátů HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) s hodnotami EC50 v rozmezí od 1,2 nmol do 10,0 nmol. Antivirová aktivita doravirinu nebyla při kombinaci s lamivudinem a tenofovir-disoproxilem antagonistická. Lamivudin Antivirová aktivita lamivudinu proti HIV-1 byla hodnocena na řadě buněčných linií, včetně monocytů a mononukleárů z periferní krve pomocí použití standardních stanovení citlivosti. Hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,003 až 15 µmol (1 µmol = 0,23 mikrogram ů na ml). Mediány hodnot EC50 lamivudinu byly 60 nmol (rozmezí: 20 až 70 nmol), 35 nmol (rozmezí: 30 až 40 nmol), 30 nmol (rozmezí: 20 až 90 nmol), 20 nmol (rozmezí: 3 až 40 nmol), 30 nmol (rozmezí: 1 až 60 nmol), 30 nmol (rozmezí: 20 až 70 nmol), 30 nmol (rozmezí: 3 až 70 nmol) a 30 nmol (rozmezí: 20 až 90 nmol) proti kladům HIV-1 A až G a virům skupiny O (n = 3, kromě n = 2 u kladu B), v uvedeném pořadí. V buňkách MT-4 ribavirin (50 µmol) použitý při léčbě chronické infekce HCV snižuje anti-HIV-1 aktivitu lamivudinu 3,5krát. Tenofovir-disoproxil Antivirová aktivita tenofoviru proti laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena u T-lymfoblastoidních buněčných linií, primárních monocytů/makrofágů a lymfocytů z periferní krve. Hodnoty EC50 tenofoviru byly v rozmezí 0,04 až 8,5 µmol. V buněčné kultuře vykazoval t enofovir protivirovou aktivitu proti HIV-1 klad ů A, B, C, D, E, F, G a O (hodnoty EC50 se pohybovaly v rozmezí od 0,5 do 2,2 µmol). Rezistence V buněčné kultuře Doravirin Kmeny rezistentní na doravirin byly selektovány v buněčné kultuře, přičemž se vycházelo z divokých typů HIV-1 různého původu a podtypů i z HIV-1 rezistentního na NNRTI. Pozorované vznikající substituce aminokyselin v reverzní transkriptáze zahrnovaly: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L, Y318F. Substituce V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L a Y318F vedly k 3,4- až 70násobnému snížení citlivosti na doravirin. Y318F v kombinaci s V106A V106M, V108I nebo F227C způsobila větší snížení citlivosti na doravirin než samotná Y318F, která vedla k 10násobné snížení citlivosti na doravirin. Časté mutace vyvolávající rezistenci na NNRTI (K103N, Y181C) nebyly v této in vitro studii selektovány. Jako počáteční substituce ve virovém podtypu B a V106A nebo M ve virových podtypech A a C se objevovala V106A (dávající násobek změny okolo 19). Následně se vedle substituce V106 objevila F227(L/C/V) nebo L234I (dvojité mutanty dávající násobek změny > 100). Lamivudin Vbuněčné kultuře a u subjektů léčených lamivudinem byly selektovány lamivudin-rezistentní varianty HIV-1. Genotypová analýza prokázala, že rezistence byla následkem specifické substituce aminokyseliny v reverzní transkriptáze HIV-1 v kodonu 184, kdy se methionin zaměnil buď za isoleucin nebo valin (M184V/I). Tenofovir-disoproxil Izoláty HIV-1 selektované tenofovirem exprimovaly v reverzní transkriptáze HIV-1 substituci K65R a vykazovaly 2- až 4násobné snížení citlivosti na tenofovir. Kromě toho byla v reverzní transkriptáze HIV-1 tenofovirem selektována substituce K70E, která vede k mírnému snížení citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir. V klinických hodnoceních Dosud neléčené dospělé subjekty Doravirin Ve studiích fáze 3, DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD , byli zahrnuti dosud neléčení pacienti (n = 747), kdy součástí kritérií pro nezařazení byly následující substituce NNRTI: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V. Vpodsouboru, u kterého se prováděla analýza rezistence (subjekty s RNA HIV-1 více než 400 kopií na ml při virologickém selhání nebo při předčasném ukončení účasti ve studii, pro které byly údaje o rezistenci), byly pozorovány následující de novo rezistence. Tabulka 3: Rozvoj rezistence v populaci, u které došlo k virologickému selhání definovaném v protokolu až do 96. týdne + populaci, která předčasně léčbu ukončila DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD DOR + NRTI* (383) DRV+r + NRTI* (383) DOR/TDF/3TC (364) EFV/TDF/FTC (364) Úspěšný genotyp, n 15 18 32 33 Genotypová resistence na DOR nebo kontrola (DRV nebo EFV) 2 (DOR) 0 (DRV) 8 (DOR) 14 (EFV) NRTI, backbone 2† 0 6 5 pouze M184I/V 2 0 4 4 pouze K65R 0 0 1 0 K65R + M184I/V 0 0 1 1 *NRTI v rameni DOR: FTC/TDF (333) nebo ABC/3TC (50); NRTI v rameni DRV+r: FTC/TDF (335) nebo ABC/3TC (48)†Subjekty dostávaly FTC/TDFABC=abacavir; FTC=emtricitabin; DRV=darunavir; r=ritonavir Vznikající substituce v reverzní transkriptáze související s rezistencí na doravirin zahrnovaly jednu nebo více z následujících: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R a Y318Y/F. Virologicky suprimované dospělé subjekty Studie DRIVE-SHIFT zahrnovala virologicky suprimované pacienty (n=670), kteří v anamnéze neměli selhání léčby (viz část Klinické zkušenosti). Dokumentovaná absence genotypové rezistence (před zahájením první terapie) na doravirin, lamivudin a tenofovir byla součástí zařazovacích kritérií u pacientů převáděných z režimu založeném na PI nebo INI. Vylučující substituce NNRTI byly uvedeny výše (DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD) s výjimkou substitucí v reverzní transkriptáze K103N, G190A a Y181C (přijaty v DRIVE-SHIFT). U pacientů převáděných ze stávajícího režimu založeném na NNRTI nebyla požadována dokumentace genotypové rezistence před zahájením léčby. V klinické studii DRIVE-SHIFT se u žádného ze subjektů nevyvinula genotypová ani fenotypová rezistence na DOR, 3TC nebo TDF v průběhu prvních 48 týdnů léčby (při okamžitém převedení, n=447), ani během 24 týdnů trvající léčby přípravkem Delstrigo (při pozdějším převedení, n=209). U jednoho subjektu během léčby základním režimem vznikla mutace reverzní transkriptázy M184M/I a fenotypová rezistence na 3TC a FTC. U žádného z 24 subjektů (11 ve skupině s okamžitým převedením, 13 ve skupině s pozdním převedením) se vstupními mutacemi souvisejícími s NNRTI (mutace reverzní transkriptázy K103N, G190A nebo Y181C) nedošlo do 48. týdne nebo do okamžiku vysazení k virologickému selhání. Pediatrické subjekty V klinické studii IMPAACT 2014 (protokol 027) žádný subjekt, který byl na počátku virologicky suprimován, nesplňoval kritéria pro analýzu rezistence. Jeden dosud neléčený subjekt, který splnil protokolem definovaná kritéria virologického selhání (definované jako 2 po sobě jdoucí výsledky testu HIV-1 RNA ≥ 200 kopií/ml plazmy ve 24. týdnu nebo později), byl hodnocen pro rozvoj rezistence; nebyl zjištěn žádný výskyt genotypové nebo fenotypové rezistence na doravirin, lamivudin nebo tenofovir. Zkřížená rezistence Mezi variantami HIV-1 rezistentními na doravirin a lamivudinem/emtricitabinem nebo tenofovirem ani mezi variantami rezistentními na lamivudin nebo tenofovir a doravirinem nebyla prokázána žádná významná zkřížená rezistence. Doravirin Doravirin byl hodnocen u omezeného počtu pacientů s rezistencí vůči NNRTI (K103N n = 7, G190A n = 1); u všech pacientů bylo ve 48. týdnu podezření na to, že mají < 40 kopií/ml. Hraniční hodnota pro sníženou citlivost, k níž došlo různými substitucemi v NNRTI a jenž je spojena se snížením klinické účinnosti, nebyla stanovena. Laboratorní kmeny HIV-1 mající časté mutace v reverzní transkriptáze související s NNRTI K103N, Y181C nebo K103N/Y181C vykazují méně než 3násobný pokles citlivosti k doravirinu v porovnání s virem divokého typu, pokud se hodnotí za přítomnosti 100 % normálního lidského séra. V in vitro studiích byl doravirin schopen suprimovat následující substituce související s NNRTI: mutanty K103N, Y181C a G190A při klinicky relevantních koncentracích. Na citlivost na doravirin za přítomnosti 10 % fetálního hovězího séra byl hodnocen panel 96 různých klinických izolátů obsahujících mutace související s NNRTI. Klinické izoláty obsahující substituci Y188L nebo substituce V106 v kombinaci s A98G, H221Y, P225H, F227C nebo Y318F vykázaly více než 100krát sníženou citlivost na doravirin. Další stanovené substituce NNRTI dávaly násobek změny 5 až 10 (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Klinický význam 5- až 10násobného snížení citlivosti není znám. Léčbou navozená rezistence na doravirin související se substitucí může vést ke zkřížené rezistenci na efavirenz, rilpivirin, nevirapin a etravirin. Z 8 subjektů, u nichž se v pivotních studiích vyvinula silná rezistence na doravirin, mělo na základě stanovení Monogram Phenosense 6 fenotypovou rezistenci na EFV a nevirapin, 3 na rilpivirin a 3 měly částečnou rezistenci na etravirin. Lamivudin Mezi léčivy ze skupiny NRTI byla pozorována zkřížená rezistence. Substituce M184I/V vedoucí k rezistenci na lamivudin přináší rezistenci na emtricitabin. Mutanti HIV-1 rezistentní na lamivudin byli rovněž zkříženě rezistentní na didanosin (ddI). U některých subjektů léčených zidovudinem plus didanosinem se objevily izoláty rezistentní na několik inhibitorů reverzní transkriptázy, včetně lamivudinu. Tenofovir-disoproxil Mezi léčivy ze skupiny NRTI byla pozorována zkřížená rezistence. Substituce K65R v reverzní transkriptáze HIV-1 selektovaná tenofovirem je rovněž selektována u některých pacientů infikovaných HIV-1 léčených abakavirem nebo didanosinem. Izoláty HIV-1 se substitucí K65R rovněž vykázaly sníženou citlivost k emtricitabinu a lamivudinu. Proto se u pacientů, jejichž virus nese substituci K65R, může objevit zkřížená rezistence mezi těmito léčivy ze skupiny NRTI. Substituce K70E selektovaná klinicky tenofovir-disoproxilem vede ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin a tenofovir. Izoláty HIV-1 od pacientů (n = 20), jejichž HIV-1 exprimuje v průměru 3 substituce aminokyselin v reverzní transkriptáze související se zidovudinem (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F nebo K219Q/E/N) vykázaly 3,1násobný pokles citlivosti na tenofovir. Subjekty, jejichž virus v reverzní transkriptáze exprimoval substituci L74V bez substitucí souvisejících s rezistencí na zidovudin (n = 8), vykazovaly sníženou odpověď na tenofovir-disoproxil. Ohledně pacientů, jejichž virus v reverzní transkriptáze HIV-1 exprimoval substituci Y115F (n = 3), substituci Q151M (n = 2) nebo inzerci T69 (n = 4), z nichž všichni měli v klinických hodnoceních sníženou odpověď, jsou k dispozici jen omezené údaje. Klinické zkušenosti Dosud neléčené dospělé subjekty Účinnost doravirinu je založena na analýzách údajů po 96. týdnech ze dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených, aktivním komparátorem kontrolovaných studiích fáze 3 (DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD) u antiretrovirotiky dosud neléčených subjektů infikovaných HIV-1 (n=1 494). Ohledně NNRTI substitucí, které byly součástí vylučovacích kritérií, viz část o rezistenci. Ve studii DRIVE-FORWARD bylo randomizováno 766 subjektů, které dostaly nejméně 1 dávku doravirinu 100 mg nebo darunaviru + ritonaviru 800 + 100 mg jednou denně, každý v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem (FTC/TDF) nebo abakavirem/lamivudinem (ABC/3TC) dle výběru zkoušejícího. Při vstupu do studie byl medián věku subjektů 33 let (rozmezí 18 až 69 let), 86 % mělo počet CD4 + T buněk větší než 200 buněk/mm 3 , 84 % byli muži, 27 % byli pacienti jiné než bílé rasy, 4 % měla koinfekci virem hepatitidy B a/nebo C, 10 % mělo v anamnéze AIDS, 20 % mělo HIV-1 RNA větší než 100 000 kopií/ml, 13 % dostalo ABC/3TC a 87 % dostalo FTC/TDF; tyto charakteristiky byly podobné mezi léčebnými skupinami. Ve studii DRIVE-AHEAD bylo randomizováno 728 subjektů, které dostaly nejméně 1 dávku buď doravirin/lamivudin/tenofovir-disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) nebo efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (EFV/FTC/TDF) jednou denně. Při vstupu do studie byl medián věku subjektů 31 let (rozmezí 18 až 70 let), 85 % byli muži, 52 % byli pacienti jiné než bílé rasy, 3 % měli koinfekci hepatitidou B nebo C, 14 % mělo v anamnéze AIDS, 21 % mělo RNA HIV-1 > 100 000 kopií na ml a 12 % mělo počet CD4 + T-buněk < 200 buněk na mm 3 ; tyto charakteristiky byly u léčebných skupin podobné. Výsledky studií DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD po 48 a 96 týdnech jsou uvedeny v tabulce 4. Režimy na bázi doravirinu ukázaly konzistentní účinnost u všech demografických a výchozích prognostických faktorů. Tabulka 4: Účinnost odpovědi (<40 kopií/ml, přístup Snapshot) v pivotních studiích DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD DOR + 2 NRTIs (383) DRV +r + 2 NRTIs (383) DOR/3TC/TDF (364) EFV/FTC/TDF (364) 48. týden 83 % 79 % 84 % 80 % Rozdíl (95 % CI) 4,2 % (-1,4%; 9,7 %) 4,1 % (-1,5 %; 9,7 %) 96. týden* 72 % (n=379) 64 % (n=376) 76 % (n=364) 73 % (n=364) Rozdíl (95 % CI) 7,6 % (1,0 %; 14,2 %) 3,3 % (-3,1 %; 9,6 %) Výsledky 48. týdne (<40 kopií/ml) dle výchozích hodnot HIV-1 RNA kopií/ml ≤ 100 000 256/285 (90 %) 248/282 (88 %) 251/277 (91 %) 234/258 (91 %) > 100 000 63/79 (80 %) 54/72 (75 %) 54/69 (78 %) 56/73 (77 %) CD4 buněk , buněk/µl ≤ 200 34/41 (83 %) 43/61 (70 %) 27/42 (64 %) 35/43 (81 %) > 200 285/323 (88 %) 260/294 (88 %) 278/304 (91 %) 255/288 (89 %) záložní terapie NRTI TDF/FTC 276/316 (87 %) 267/312 (86 %) NA ABC/3TC 43/48 (90 %) 36/43 (84 %) NA Subtype viru B 222/254 (87 %) 219/255 (86 %) 194/222 (87 %) 199/226 (88 %) non-B 97/110 (88 %) 84/100 (84 %) 109/122 (89 %) 91/105 (87 %) Průměrná hodnota změny výchozích hodnot CD4 48. týden 193 186 198 188 96. týden 224 207 238 223 *V 96. týdnu byly z analýzy vyloučeny určité subjekty s chybějící HIV-1 RNA. Virologicky suprimované dospělé subjekty Účinnost převedení z výchozího režimu sestávajícího se ze dvou nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy v kombinaci s inhibitorem proteázy potencovaným ritonavirem nebo kobicistatem, nebo s elvitegravirem potencovaným kobicistatem, nebo s NNRTI na přípravek Delstrigo byla hodnocena v randomizované, otevřeném klinické studii (DRIVE-SHIFT) u virologicky suprimovaných dospělých jedinců infikovaných HIV-1. Subjekty musely být virologicky suprimované (HIV-1 RNA < 40 kopií/ml) na svém vstupním režimu po dobu nejméně 6 měsíců před vstupem do studie, nesměly mít v anamnéze žádné virologické selhání a musely mít doloženou absenci substitucí v reverzní transkriptáze poskytující rezistenci na doravirin, lamivudin a tenofovir (viz část Rezistence). Subjekty byly randomizovány buď do skupiny s okamžitým převedením na přípravek Delstrigo při vstupu [n= 447, skupina s okamžitým převedením (ISG)] nebo setrvaly na svém stávajícím vstupním režimu do 24. týdne, kdy pak byly převedeny na léčbu přípravkem Delstrigo [n= 223, skupina s pozdním převedením (DSG)]. Při vstupu byl medián věku subjektů 43 let, 16 % byly ženy a 24 % bylo jiné než bílé rasy. V klinické studii DRIVE-SHIFT bylo prokázáno, že okamžité převedení na přípravek Delstrigo je ve 48. týdnu non-inferiorní v porovnání s pokračováním na vstupním režimu do 24. týdne, hodnoceno podle podílu subjektů s HIV-1 RNA < 40 kopií/ml. Výsledky léčby jsou uvedeny v tabulce 5. Ve 24. týdnu byly zaznamenány pro srovnání konzistentní výsledky v každé léčené skupině. Tabulka 5: Účinnost odpovědi (přístup Snapshot) ve studii DRIVE-SHIFT Výsledek Delstrigo ISG jednou denně48. týdenn=447 Vstupní režimDSG24. týden n=223 HIV-1 RNA < 40 kopií/ml 90 % 93 % ISG-DSG, rozdíl (95% CI)* -3,6 % (-8,0 %; 0,9 %) Podíl (%) subjektů s HIV-1 RNA < 40 kopií/ml podle podávaného vstupního režimu Inhibitor proteázy potencovaný ritonavirem nebo kobicistatem 280/316 (89 %) 145/156 (93 %) Elvitegravir potencovaný kobicistatem 23/25 (92 %) 11/12 (92 %) NNRTI 98/106 (92 %) 52/55 (95 %) Podíl (%) subjektů s HIV-1 RNA < 40 kopií/ml podle výchozích počtů CD4 + T-buněk (počet buněk/mm 3 ) < 200 buněk/mm 3 10/13 (77 %) 3/4 (75 %) ≥ 200 buněk/mm 3 384/426 (90 %) 202/216 (94 %) HIV-1 RNA≥ 40 kopií/ml † 3 % 4 % Bez virologických údajů v časovém okně 8 % 3 % Ukončil studii kvůli nežádoucí příhodě nebo úmrtí ‡ 3 % 0 Ukončil studii z jiných důvodů § 4 % 3 % Pokračuje ve studii, ale v okně chybějí údaje 0 0 * 95 % interval spolehlivosti pro rozdíl v léčbě byl vypočítán pomocí stratifikované Mantel-Haenszelovy metody. † Zahrnuje subjekty, které vysadily hodnocenou léčbu nebo ze studie vystoupily před 48. týdnem u ISG nebo před24. týdnem u DSG kvůli nedostatečné nebo nepřítomné účinnosti a subjekty s HIV-1 RNA ≥ 40 kopií/ml v okně do48. týdne u ISG a v okně do 24. týdne u DSG.‡ Zahrnuje subjekty, které účast ukončily kvůli nežádoucí příhodě nebo úmrtí, pokud to vedlo k tomu, že běhemspecifikovaného okna nebyla o léčbě získána žádná virologická data. § Jiné důvody zahrnují: ztráta kontaktu při sledování, non-compliance ohledně hodnocené léčby, rozhodnutí lékaře, odchylka od protokolu, odstoupení subjektu.Vstupní režim = inhibitor proteázy potencovaný ritonavirem nebo kobicistatem (konkrétně atazanavir, darunavir nebo lopinavir) nebo elvitegravir nebo NNRTI potencované kobicistatem (konkrétně efavirenz, nevirapin nebo rilpivirin),všechny podávané se dvěma NRTI. Ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod Ve studii DRIVE-AHEAD byl ve skupině léčené přípravkem Delstrigo pozorován nižší podíl subjektů, které ve 48. týdnu léčbu ukončily v důsledku nežádoucí příhody (3,0 %), než ve skupině léčené EFV/FTC/TDF (6,6 %). Pediatrická populace Účinnost DOR/3TC/TDF byla hodnocena v otevřené, jednoramenné studii u infikovaných HIV-1 pediatrických pacientů ve věku 12 až méně než 18 let (IMPAACT 2014 (protokol 027)). Na začátku byl medián věku subjektů 15 let (rozmezí: 12 až 17), 58 % byly ženy, 78 % byli Asiaté a 22 % byli černoši a medián počtu CD4+ T-buněk byl 713 buněk na mm 3 (rozmezí: 84 až 1 397). Po přechodu na DOR/3TC/TDF zůstalo 95 % (41/43) virologicky suprimovaných subjektů suprimováno (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) ve 24. týdnu a 93 % (40/43) zůstalo suprimováno (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) ve 48. týdnu. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Delstrigo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě infekce virem lidské imunodeficience 1 (HIV-1). Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 .