NUCALA 100MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DX09. Mechanismus účinku Mepolizumab je antagonistou IL-5 (IgG1, kappa), který se váže na IL-5 a inhibuje jeho bioaktivitu s nanomolární účinností blokováním jeho vazby na komplex IL-5R alfa na povrchu buněk. IL-5 je významný cytokin odpovědný za růst a diferenciaci, nábor, aktivaci a přežití eosinofilů. U pacientů, jejichž onemocnění je způsobeno zánětem typu 2, je IL-5 důležitou součástí procesů, které ovlivňují patogenezi astmatu, CRSwNP, CHOPN, EGPA a HES. Další strukturální a zánětlivé typy buněk také exprimují IL-5R alfa, např. epiteliální buňky, žírné buňky, plazmatické buňky, bazofily, ILC-2 buňky, T-buňky, buňky hladkého svalstva, neutrofily a fibroblasty. U těžkého astmatu a CRSwNP byla inhibice IL-5 spojena se zlepšením některých aspektů remodelace dýchacích cest. Mechanismus účinku v těchto buňkách a napříč různými onemocněními však dosud nebyl definitivně stanoven. Farmakodynamické účinky Těžké eosinofilní astma U pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem (dospělí/dospívající), po podávání subkutánní dávky 100 mg každé 4 týdny po dobu 32 týdnů došlo ke snížení hodnot geometrického průměru počtu eosinofilů v krvi z 290 buněk/µl na počátku léčby na 40 buněk/µl v týdnu 32 (n = 182), což znamenalo pokles oproti placebu o 84 %. Tato velikost redukce eozinofilů v krvi byla udržována u pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem (n = 998) s mediánem doby trvání léčby 2,8 let (rozmezí 4 týdny až 4,5 let) v otevřených pokračujících studiích. U dětí ve věku 6 až 11 let s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem, kterým byl podáván mepolizumab subkutánně každé 4 týdny po dobu 52 týdnů, došlo ke snížení hodnot geometrického průměru počtu eosinofilů v krvi z 306 (n = 16) na 48 buněk/µl (n = 15) na počátku léčby až do týdne 52. při dávce 40 mg (u tělesné hmotnosti < 40 kg) a z 331 na 44 buněk/µl (n = 10) při podání 100 mg (u tělesné hmotnosti ≥ 40 kg), což znamenalo pokles na počátku léčby o 85 % a 87 %. U dospělých, dospívajících a dětí bylo toto snížení pozorováno během 4 týdnů léčby. CRSwNP U pacientů s CRSwNP došlo po podávání dávky 100 mg mepolizumabu subkutánně každé 4 týdny po dobu 52 týdnů ke snížení geometrického průměru počtu eosinofilů v krvi z 390 buněk/µl (n = 206) na počátku léčby na 60 buněk/µl v týdnu 52 (n = 126), což odpovídá poklesu hodnot geometrického průměru oproti placebu o 83 %. Pokles tohoto rozsahu byl pozorován po 4 týdnech léčby a přetrvával po celou dobu léčby 52 týdnů. CHOPN U pacientů s CHOPN bylo po podání dávky 100 mg mepolizumabu subkutánně každé 4 týdny po dobu 52 (až 104) týdnů zaznamenáno snížení počtu eosinofilů v krvi z geometrického průměrného počtu na začátku studie 480 buněk/µl (n = 403) na 60 buněk/µl v 52. týdnu (n = 257) a 104. týdnu (n = 61), což odpovídá geometrickému průměrnému snížení o 79 % v 52. týdnu a 80 % ve 104. týdnu ve srovnání s placebem. Tato míra snížení byla pozorována již během prvních 4 týdnů léčby. EGPA U pacientů s EGPA došlo po podávání dávky 300 mg subkutánně každé 4 týdny po dobu 52 týdnů ke snížení geometrického průměru počtu eosinofilů v krvi ze 177 buněk/µl (n = 68) na počátku léčby na 38 buněk/µl (n = 64) v 52. týdnu. V porovnání s placebem došlo ke snížení hodnot geometrického průměru o 83 % a pokles tohoto rozsahu byl pozorován po 4 týdnech léčby. HES U pacientů s HES (dospělí/dospívající) byl po podávání dávky 300 mg mepolizumabu subkutánně každé 4 týdny po dobu 32 týdnů pozorován pokles eosinofilů v krvi po 2 týdnech léčby. Ke 32. týdnu došlo ke snížení geometrického průměru počtu eosinofilů v krvi na 70 buněk/µl (n = 48) z 1460 buněk/µl (n = 54) na počátku léčby a oproti placebu byl zaznamenán pokles hodnot geometrického průměru o 92 %. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě mepolizumabem v otevřené návazné studii, pokles tohoto rozsahu přetrvával i po dobu dalších 20 týdnů. Imunogenicita Těžké eosinofilní astma, CRSwNP, CHOPN, EGPA a HES Vzhledem k potenciálním imunogenním vlastnostem bílkovinných a peptidických léčiv se mohou v průběhu léčby u pacientů vyvinout protilátky proti mepolizumabu. V placebem kontrolovaných klinických studiích byly po podání alespoň jedné dávky mepolizumabu detekovatelné protilátky proti mepolizumabu u 15 z 260 (6 %) dospělých a dospívajících s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem léčených dávkou 100 mg, u 6 ze 196 (3 %) dospělých s CRSwNP léčených dávkou 100 mg, u 9 z 381 (2 %) dospělých s CHOPN léčených dávkou 100 mg, u 1 z 68 (< 2 %) dospělých pacientů s EGPA léčených dávkou 300 mg a u 1 z 53 (2 %) dospělých a dospívajících s HES léčených dávkou 300 mg mepolizumabu subkutánně. Profil imunogenicity mepolizumabu u pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem (n = 998) s mediánem doby trvání léčby 2,8 let (rozmezí 4 týdny až 4,5 let) nebo u pacientů s HES (n = 102) s trváním léčby 20 týdnů v otevřených pokračujících studiích byl podobný profilu, který byl pozorován v placebem kontrolovaných studiích. Data o imunogenicitě byla shromažďována u pacientů s CRSwNP po dobu 68 týdnů (n = 68), u pacientů s CHOPN po dobu 104 týdnů (n = 127) a u pacientů s EGPA po dobu 60 týdnů (n = 65). U dětí ve věku 6 až 11 let s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem po podání dávky buď 40 mg subkutánně (u tělesné hmotnosti < 40 kg) nebo 100 mg subkutánně (u tělesné hmotnosti ≥ 40 kg), byly detekovatelné protilátky proti mepolizumabu u 2 z 35 (6 %) po podání alespoň jedné dávky mepolizumabu během krátké úvodní fáze studie. Žádné děti neměly detekovatelné protilátky proti mepolizumabu během dlouhodobé fáze studie. Neutralizující protilátky byly detekovány u jednoho dospělého pacienta s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem a u žádného pacienta s CRSwNP, CHOPN, EGPA nebo HES. U většiny pacientů neovlivnily protilátky proti mepolizumabu znatelně farmakokinetiku ani farmakodynamiku mepolizumabu a nebyl zaznamenán vztah mezi titry protilátek a změnou počtu eosinofilů v krvi. Klinická účinnost Těžké eosinofilní astma Účinnost mepolizumabu v léčbě cílové skupiny pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem byla hodnocena ve 3 randomizovaných dvojitě zaslepených klinických studiích s paralelními skupinami trvajících 24–52 týdnů, provedených u pacientů ve věku 12 let a starších. Tito pacienti buď neměli astma pod kontrolou (výskyt alespoň dvou těžkých exacerbací během předchozích 12 měsíců) jejich současnou standardní léčbou, včetně léčby zahrnující přinejmenším kombinaci vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů (IKS) s přidanou udržovací léčbou, nebo byli závislí na podávání systémových kortikosteroidů. Přidaná udržovací léčba zahrnovala dlouhodobě působící beta2-adrenergní agonisty (LABA), antagonisty leukotrienů, dlouhodobě působící muskarinové antagonisty (LAMA), theofylin a perorální kortikosteroidy (OCS). Dvě studie sledující výskyt exacerbací astmatu MEA112997 a MEA115588 celkově zahrnovaly 1 192 pacientů, v průměrném věku 49 let (rozmezí věku 12–82 let), 60 % pacientů tvořily ženy. Podíl pacientů na udržovací OCS léčbě byl 31 %, resp. 24 %. Pro zařazení do studie bylo požadováno, aby pacienti měli v anamnéze dvě nebo více těžkých exacerbací astmatu vyžadujících léčbu perorálními nebo systémovými kortikosteroidy během posledních 12 měsíců a sníženou funkci plic před začátkem léčby mepolizumabem (prebronchodilatační hodnota FEV1 < 80 % u dospělých a < 90 % u dospívajících). Průměrný počet exacerbací v posledním roce byl 3,6 a průměrná prebronchodilatační FEV1 byla 60 % náležité hodnoty. V průběhu studií pacienti pokračovali v již zavedené léčbě astmatu. Do studie MEA115575 sledující perorální kortikosteroidy šetřící efekt bylo zařazeno celkem 135 pacientů (55 % žen, průměrný věk 50 let), kteří byli léčeni OCS (v dávce 5–35 mg podávané denně) a vysokou dávkou IKS a další přidanou udržovací léčbou. Studie MEA112997 (DREAM) sledující účinnost různých dávek Ve studii MEA112997, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii s paralelními skupinami trvající 52 týdnů se zařazením 616 pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem, mepolizumab v dávce 75 mg, 250 mg nebo 750 mg podané intravenózně ve srovnání s placebem významně snižoval výskyt klinicky významných exacerbací astmatu (definovaných jako zhoršující se astma vyžadující použití perorálních nebo systémových kortikosteroidů a/nebo hospitalizaci a/nebo návštěvy na pohotovostním oddělení) (viz tabulka 1). Tabulka 1: Četnost klinicky významných exacerbací v 52. týdnu u populace Intent to Treat Intravenózní mepolizumab Placebo 75 mgn = 153 250 mgn = 152 750 mgn = 156 n = 155 Výskyt exacerbací/rok 1,24 1,46 1,15 2,40 Procento snížení 48 % 39 % 52 % Poměr výskytuexacerbací (95% CI) 0,52 (0,39; 0,69) 0,61 (0,46; 0,81) 0,48 (0,36; 0,64) p-hodnota < 0,001 < 0,001 < 0,001 Studie MEA115588 (MENSA) sledující snížení výskytu exacerbací MEA115588 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie s paralelními skupinami, která hodnotila účinnost a bezpečnost mepolizumabu jako přídavné léčby u 576 pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem, při kterém byl počet eosinofilů v periferní krvi vyšší nebo rovný 150 buňkám/µl na počátku léčby nebo počet eosinofilů v krvi vyšší nebo rovný 300 buňkám/µl během posledních 12 měsíců. Pacientům byl podáván mepolizumab 100 mg subkutánně, mepolizumab 75 mg intravenózně nebo placebo jednou za 4 týdny po dobu 32 týdnů. Primární cíl, snížení četnosti výskytu klinicky významných exacerbací astmatu, byl dosažen u obou skupin léčených mepolizumabem; ve srovnání s placebem bylo dosaženo statistické významnosti (p < 0,001). Tabulka 2 shrnuje výsledky pro primární a sekundární cíle u pacientů léčených mepolizumabem podaným subkutánně nebo placebem. Tabulka 2: Výsledky primárního a sekundárních cílů ve 32. týdnu u populace Intent to Treat (MEA115588) Mepolizumab (100 mg s.c.)n = 194 Placebon = 191 Primární cíl Frekvence klinicky významných exacerbací Výskyt exacerbací za rok 0,83 1,74 Procento sníženíPoměr výskytu exacerbací (95% CI) 53 %0,47 (0,35; 0,64) - p-hodnota < 0,001 Sekundární cíle Frekvence exacerbací vyžadujících hospitalizaci nebo návštěvu na lékařské pohotovosti Výskyt exacerbací za rok 0,08 0,20 Procento sníženíPoměr výskytu exacerbací (95% CI) 61 %0,39 (0,18; 0,83) - p-hodnota 0,015 Frekvence exacerbací vyžadujících hospitalizaci Výskyt exacerbací za rok 0,03 0,10 Procento sníženíPoměr výskytu exacerbací (95% CI) 69 %0,31 (0,11; 0,91) - p-hodnota 0,034 Prebronchodilatační FEV1 (ml) ve 32. týdnu Výchozí (SD) 1 730 (659) 1 860 (631) Průměrná změna od výchozí hodnoty (SE) 183 (31) 86 (31) Rozdíl (mepolizumab vs. placebo) 98 95% CI (11; 184) p-hodnota 0,028 Dotazník Nemocnice Sv. Jiří (SGRQ) ve 32. týdnu Výchozí (SD) 47,9 (19,5) 46,9 (19,8) Průměrná změna od výchozí hodnoty (SE) -16,0 (1,1) -9,0 (1,2) Rozdíl (mepolizumab vs. placebo) -7,0 95% CI (-10,2; -3,8) p-hodnota < 0,001 Snížení podílu exacerbací podle výchozího počtu eosinofilů v krvi Tabulka 3 ukazuje výsledky kombinované analýzy dvou studií exacerbací (MEA112997 a MEA115588) podle výchozího počtu eosinofilů v krvi. Podíl exacerbací ve skupině s placebem se zvyšoval se zvyšujícím se výchozím počtem eosinofilů. Snížení poměru výskytu exacerbací u mepolizumabu bylo vyšší u pacientů s vyšším počtem eosinofilů v krvi. Tabulka 3: Kombinovaná analýza výskytu klinicky významných exacerbací podle výchozího počtu eosinofilů v krvi u pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem Mepolizumab75 mg i.v./100 mg s.c.n = 538 Placebon = 346 MEA112997+MEA115588 < 150 buněk/µl n 123 66 Výskyt exacerbací za rok 1,16 1,73 Mepolizumab vs. placebo Poměr výskytu exacerbací (95% CI) 0,67 (0,46; 0,98) --- 150 až < 300 buněk/µl n 139 86 Výskyt exacerbací za rok 1,01 1,41 Mepolizumab vs. placebo Poměr výskytu exacerbací (95% CI) 0,72 (0,47; 1,10) --- 300 až < 500 buněk/µl n 109 76 Výskyt exacerbací za rok 1,02 1,64 Mepolizumab vs. placebo Poměr výskytu exacerbací (95% CI) 0,62 (0,41; 0,93) --- ≥ 500 buněk/µl n 162 116 Výskyt exacerbací za rok 0,67 2,49 Mepolizumab vs. placebo Poměr výskytu exacerbací (95% CI) 0,27 (0,19; 0,37) --- Studie MEA115575 (SIRIUS) sledující snížení podávaných dávek perorálních kortikosteroidů MEA115575 hodnotila vliv mepolizumabu 100 mg podaného subkutánně na snížení potřeby podávání udržovacích perorálních kortikosteroidů (OCS) při zachování kontroly astmatu u pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem. Pacienti měli počet eosinofilů v krvi ≥ 150/µl před začátkem léčby mepolizumabem nebo ≥ 300/µl během 12 měsíců před screeningem. Pacientům byl podáván mepolizumab nebo placebo jednou za 4 týdny po celou dobu léčby. V průběhu studie pacienti pokračovali v již zavedené léčbě astmatu s výjimkou dávky OCS, která byla snižována každé 4 týdny v průběhu redukční fáze (ve 4. – 20. týdnu), dokud astma zůstávalo pod kontrolou. Ve studii bylo zahrnuto celkem 135 pacientů: průměrný věk byl 50 let, 55 % byly ženy a 48 % pacientů dostávalo perorální kortikosteroidy po dobu alespoň 5 let. Výchozí průměrná dávka ekvivalentu prednisonu byla přibližně 13 mg denně. Primárním cílem bylo procentuální snížení denní dávky OCS (ve 20. – 24. týdnu) při udržení kontroly astmatu dávkami OCS z definovaných kategorií (viz tabulka 4). Předem definované kategorie zahrnovaly procentuální snižování v rozsahu 90–100 % až k nulovému snížení dávky prednisonu na konci optimalizační fáze. Srovnání mezi mepolizumabem a placebem bylo statisticky významné (p = 0,008). Tabulka 4: Výsledky primárního a sekundárního cíle ve studii MEA115575 ITT populace Mepolizumab 100 mg (subkutánně)n = 69 Placebon = 66 Primární cíl Procentuální snížení OCS od výchozí hodnoty (ve 20. – 24. týdnu) 90 % - 100 %75 % - < 90 %50 % - < 75 %> 0 % - < 50 %Bez snížení OCS/nedostatečná kontrola astmatu/ukončení léčby 16 (23 %)12 (17 %)9 (13 %)7 (10 %)25 (36 %) 7 (11 %)5 (8 %)10 (15 %)7 (11 %)37 (56 %) Poměr šancí (Odds ratio) (95% CI) 2,39 (1,25; 4,56) p-hodnota 0,008 Sekundární cíle (ve 20.-24. týdnu) Snížení denní dávky OCSna 0 mg/den 10 (14 %) 5 (8 %) Odds poměr (95% CI) 1,67 (0,49; 5,75) p-hodnota 0,414 Snížení denní dávky OCS na≤ 5 mg/den 37 (54 %) 21 (32 %) Poměr šancí (Odds ratio) (95% CI) 2,45 (1,12; 5,37) p-hodnota 0,025 Medián % snížení denní dávky OCS od výchozí hodnoty (95%CI) 50,0 (20,0; 75,0) 0,0 (-20,0; 33,3) Medián rozdílu (95% CI) -30,0 (-66,7; 0,0) p-hodnota 0,007 Otevřené pokračující klinické studie u těžkého refrakterního eosinofilního astmatu MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) a 201312 (COSMEX) Dlouhodobý profil účinnosti mepolizumabu u pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem (n = 998) s mediánem doby trvání léčby 2,8 let (rozmezí 4 týdnů až 4,5 let) v otevřených pokračujících studiích MEA115666, MEA115661 a 201312 byl obecně jednotný ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Chronická rinosinusitida s nosní polypózou (CRSwNP) Studie 205687 (SYNAPSE) byla 52týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která hodnotila 407 pacientů ve věku 18 let a starších s CRSwNP. Pro zařazení do studie museli mít pacienti skóre symptomů nosní obstrukce podle VAS (vizuální analogová škála) > 5 z maximálního počtu 10 bodů, celkové skóre symptomů podle VAS > 7 z maximálního počtu 10 bodů a endoskopické skóre oboustranné NP ≥ 5 z maximálního počtu 8 bodů (s minimálním skóre 2 body pro každou z nosních dutin). Pacienti také museli mít v anamnéze za posledních 10 let alespoň jedno předchozí chirurgické odstranění nosních polypů. Klíčové výchozí charakteristiky zahrnovaly celkové endoskopické skóre NP 5,5, průměr (SD) (1,29), skóre nosní obstrukce dle VAS 9,0, průměr (SD) (0,83), celkové skóre symptomů dle VAS 9,1, průměr (SD) (0,74), skóre ztráty čichu dle VAS 9,7, průměr (SD) (0,72) a Sino-Nasal Outcome Test (SNOT-22) 64,1, průměr (SD) (18,32). Geometrický průměr počtu eosinofilů na počátku studie byl 390 buněk/μl (95% CI: 360, 420). Kromě toho 27 % pacientů mělo aspirinem exacerbované respirační onemocnění (AERD) a 48% pacientů mělo v posledních 12 měsících alespoň 1 cyklus léčby OCS pro CRSwNP. Pacientům byla jako doplněk k základní léčbě intranazálními kortikosteroidy jednou za 4 týdny subkutánně podávána dávka 100 mg mepolizumabu nebo placebo. Ko-primárními cíli byla změna celkového endoskopického skóre NP v 52. týdnu a změna průměrného skóre nosní obstrukce dle VAS ve 49.–52. týdnu oproti výchozímu stavu. Klíčovým sekundárním cílem byla doba do první operace NP do 52. týdne (operace byla definována jako jakýkoli zákrok zahrnující použití nástrojů a vedoucí k řezu a odstranění tkáně [např. polypektomie] v nosní dutině). U pacientů, kteří dostávali mepolizumab, došlo ve srovnání se skupinou s placebem k významně výraznějšímu zlepšení (poklesu) celkového endoskopického skóre NP v 52. týdnu a skóre nosní obstrukce dle VAS ve 49.–52. týdnu a všechny výsledky sekundárních cílů ukazovaly statisticky významně ve prospěch mepolizumabu (viz tabulka 5 a obrázek 1). Tabulka 5: Souhrn výsledků primárních a sekundárních cílů (populace Intent to Treat) Placebo(n = 201) Mepolizumab 100 mg s.c.(n = 206) Souběžné primární cíle Celkové endoskopické skóre v 52. týdnu a Medián skóre na počátku (min., max.) 6,0 (0; 8) 5,0 (2; 8) Medián změny od výchozí hodnoty 0,0 -1,0 p-hodnota b < 0,001 Rozdíl mediánů (95% CI) c -0,73 (-1,11; -0,34) Zlepšení o ≥ 1 bod, n (%) 57 (28) 104 (50) Zlepšení o ≥ 2 bod, n (%) 26 (13) 74 (36) Skóre nosní obstrukce dle VAS (49.–52. týden) a Medián skóre na počátku (min., max.) 9,14 (5,31; 10,00) 9,01 (6,54; 10,00) Medián změny od výchozí hodnoty -0,82 -4,41 p-hodnota b < 0,001 Rozdíl mediánů (95% CI) c -3,14 (-4,09; -2,18) Zlepšení o ≥ 1 bod, n (%) 100 (50) 146 (71) Zlepšení o ≥ 3 body, n (%) d 73 (36) 124 (60) Klíčový sekundární cíl Doba do první operace nosních polypů Účastníci s chirurgickým zákrokem 46 (23) 18 (9) Poměr rizik (mepolizumab/placebo) (95% CI) e 0,43 (0,25; 0,76) p-hodnota e 0,003 Další sekundární cíle Celkové skóre dle VAS (49.–52. týden) a Medián skóre na počátku (min., max.) 9,20 (7,21; 10,00) 9,12 (7,17; 10,00) Medián změny od výchozí hodnoty -0,90 -4,48 p-hodnota b < 0,001 Rozdíl mediánů (95% CI) c -3,18 (-4,10; -2,26) Zlepšení o ≥ 2,5 bodu (%) f 40 64 Celkové skóre SNOT-22 v 52. týdnu a,g n 198 205 Medián skóre na počátku (min., max.) 64,0 (19; 110) 64,0 (17; 105) Medián změny od výchozí hodnoty -14,0 -30,0 p-hodnota b < 0,001 Rozdíl mediánů (95% CI) c -16,49 (-23,57; -9,42) Zlepšení o ≥ 28 bodu (%) f 32 54 Pacienti vyžadující do 52. týdne léčbu nosní polypózy systémovými kortikosteroidy Počet pacientů s ≥ 1 cyklem léčby OCS 74 (37) 52 (25) Poměr šancí (Odds ratio) ve srovnání s placebem (95%CI) h 0,58 (0,36; 0,92) p-hodnota h 0,020 Složené skóre dle VAS – nosní příznaky (49.–52. týden) a,i Medián skóre na počátku (min., max.) 9,18 (6,03; 10,00) 9,11 (4,91; 10,00) Medián změny od výchozí hodnoty -0,89 -3,96 p-hodnota b < 0,001 Rozdíl mediánů (95% CI) c -2,68 (-3,44; -1,91) Zlepšení o ≥ 2 bodu (%) f 40 66 Skóre ztráty čichu dle VAS (49.–52. týden) a Medián skóre na počátku (min., max.) 9,97 (6,69; 10,00) 9,97 (0,94; 10,00) Medián změny od výchozí hodnoty 0,00 -0,53 p-hodnota b < 0,001 Rozdíl mediánů (95% CI) c -0,37 (-0,65; -0,08) Zlepšení o ≥ 3 body (%) f 19 36 a U pacientů, kteří před návštěvou podstoupili operaci nosu/sinuplastiku, bylo použito nejhorší jimi uváděné skóre před operací nosu/sinuplastikou. U pacientů, kteří odstoupili ze studie bez nosní operace/sinuplastiky, bylo použito nejhorší jimi uváděné skóre před odstoupením. b Na základě Wilcoxon rank-sum testu. c Kvantilová regrese s nezávislými proměnnými zahrnujícími léčebnou skupinu, zeměpisnou oblast, výchozí skóre a log(e) výchozího počtu eosinofilů v krvi. d Pro účely tohoto hodnocení bylo jako významná změna stanoveno zlepšení skóre nosní obstrukce dle VAS o 3 body u individuálního pacienta. e Odhadnuto z Coxova modelu proporcionálních rizik s nezávislými proměnnými zahrnujícími léčebnou skupinu, zeměpisnou oblast, výchozí celkové endoskopické skóre (centrálně stanovené), výchozí skóre nosní obstrukce dle VAS, log(e) výchozího počtu eosinofilů v krvi a počet předchozích operací (1, 2, > 2 jako ordinální číslo). f Pro účely tohoto hodnocení byla jako hranice zlepšení stanovena významná změna u individuálního pacienta g Zlepšení bylo zaznamenáno ve všech 6 oblastech symptomů a dopadů spojených s CRSwNP. h Analýza pomocí logistického regresního modelu s nezávislými proměnnými zahrnujícími léčebnou skupinu, zeměpisnou oblast, počet cyklů léčby NP pomocí OCS v posledních 12 měsících (0, 1, > 1 jako ordinální číslo), výchozí celkové endoskopické skóre nosní polypózy (centrálně stanovené), výchozí skóre nosní obstrukce dle VAS a log(e) výchozího počtu eosinofilů v krvi. i Složené skóre dle VAS zahrnující nosní obstrukci, výtok z nosu, přítomnost hlenu v krku a ztrátu čichu. Doba do první operace NP Během 52týdenního období léčby existovala u pacientů ve skupině s mepolizumabem nižší pravděpodobnost, že podstoupí operaci NP, než u pacientů ve skupině s placebem. Riziko chirurgického zákroku v průběhu léčby bylo u pacientů léčených mepolizumabem ve srovnání se skupinou s placebem významně nižší o 57 % (poměr rizik: 0,43; 95% CI: 0,25; 0,76; p = 0,003). Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka doby do první operace nosních polypů Placebo (n = 201) Mepolizumab 100 mg s.c. (n = 206) Počet vystavený riziku Pravděpodobnost události (%) Placebo 100 mg s.c. Doba do události (týdny) Post-hoc analýza podílu pacientů, kteří podstoupili operaci, ukázala 61% snížení pravděpodobnosti operace oproti placebu (OR: 0,39, 95% CI: 0,21, 0,72; p = 0,003). Pacienti s CRSwNP s komorbidním astmatem U 289 (71 %) pacientů s komorbidním astmatem prokázaly předem specifikované analýzy zlepšení souběžných primárních cílů. Tento výsledek je konzistentní se zlepšením pozorovaným v celkové populaci u pacientů, kteří dostávali mepolizumab 100 mg, ve srovnání se skupinou s placebem. Navíc u těchto pacientů, kterým byl podáván mepolizumab 100 mg, došlo dle dotazníku Asthma Control Questionnaire (ACQ-5) oproti skupině s placebem v 52. týdnu k získání větší kontroly nad astmatem ve srovnání s výchozím stavem (medián změny [Q1, Q3] -0,80 [-2,20; 0,00] a 0,00 [-1,10; 0,20]). Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) Studie 208657 (MATINEE) Účinnost mepolizumabu (100 mg s.c. každé 4 týdny) přidaného ke standardní péči byla hodnocena u 804 dospělých pacientů ve věku 40 let a více s CHOPN s eozinofilním fenotypem v 52–104týdenní randomizované, placebem kontrolované multicentrické studii (208657, MATINEE). Pacienti museli mít počet eozinofilů v krvi (BEC) ≥300 buněk/µl při screeningu a BEC ≥150 buněk/µl během předchozích 12 měsíců. Všichni pacienti byli po dobu studie na inhalační trojkombinační terapii (ICS, dlouhodobě působící beta-agonista a dlouhodobě působící antimuskarinikum). Zařazení pacienti měli středně těžké až velmi těžké omezení průtoku vzduchu (post-bronchodilatační FEV1 20–80 % náležité hodnoty), žádnou předchozí nebo současnou anamnézu astmatu a anamnézu exacerbací (alespoň 1 těžká exacerbace vyžadující hospitalizaci nebo 2 středně těžké exacerbace vyžadující léčbu systémovými kortikosteroidy s antibiotiky nebo bez nich) během předchozích 12 měsíců navzdory pravidelnému užívání inhalačních kortikosteroidů a dalších dvou udržovacích terapií po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem. Primárním cílem studie bylo vyhodnotit účinnost mepolizumabu na roční míru středně těžkých (definovaných jako zhoršení příznaků CHOPN vyžadující léčbu perorálními/systémovými kortikosteroidy a/nebo antibiotiky) nebo těžkých exacerbací (definovaných jako vyžadující hospitalizaci nebo vedoucí k úmrtí). Příznaky a kvalita života související se zdravím byly hodnoceny pomocí analýzy respondentů testu hodnocení CHOPN (CAT) (definováno jako snížení skóre o 2 nebo více bodů oproti výchozímu stavu); analýzy respondentů dotazníku St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) (definováno jako snížení skóre o 4 nebo více bodů oproti výchozímu stavu); a analýzy respondentů Evaluating Respiratory Symptoms in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (E-RS: COPD) (definováno jako snížení skóre o 2 nebo více bodů oproti výchozímu stavu). Demografické údaje a výchozí charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii MATINEE (populace mITT) (n = 804) Věk pacientů (roky), průměr (SD) 66 (8,0) Ženy, n (%) 253 (31) Běloši, n (%) 673 (84) Aktuální kuřáci, n (%) 222 (28) Průměrná kuřácká historie (balíčkoroky), průměr (SD) 43,0 (24,88) Délka trvání CHOPN (roky), průměr (SD) 10,0 (6,28) Skóre mMRC ≥2 (rozsah 0–4), n (%) 611 (76) Pouze emfyzém a , n (%) 252 (31) Pouze chronická bronchitida a , n (%) 338 (42) Emfyzém a chronická bronchitida a , n (%) 143 (18) Středně těžké omezení průtoku vzduchu: ≥50 % až <80 % náležitéhoFEV1, n (%) 349 (43) Těžké omezení průtoku vzduchu: ≥30 % až <50 % náležitého FEV1, n (%) 340 (42) Velmi těžké omezení průtoku vzduchu: <30 % náležitého FEV1, n (%) 110 (14) Post-bronchodilatační % náležitého FEV1, průměr (SD) 48,2 (15,77) Post-bronchodilatační poměr FEV1/FVC, průměr (SD) 0,49 (0,124) Počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací v předchozím roce, průměr (SD) 2,3 (0,94) Jedna nebo více těžkých exacerbací v předchozím roce, n (%) 165 (21) Skóre CAT, průměr (SD) 19,2 (6,85) Skóre SGRQ, průměr (SD) 54,6 (17,80) Skóre E-RS: COPD, průměr (SD) 13,05 (6,790) Geometrický průměr počtu eozinofilů při screeningu, buňky/µl (95% CI) 480 (470; 490) mITT = modifikovaná populace pro analýzu podle záměru léčit, SD = směrodatná odchylka, mMRC = modifikovaná škála Medical Research Council, FEV1 = usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu, FVC = usilovně vydechnutá vitální kapacita, CAT = test hodnocení CHOPN, SGRQ = dotazník St. George’s Respiratory Questionnaire, E-RS: COPD = hodnocení respiračních příznaků u CHOPN a Typ CHOPN na základě hodnocení vyšetřujícího lékaře. 544 (68 %) pacientů uvedlo příznaky chronické bronchitidy na základě SGRQ. Exacerbace U pacientů, kteří dostávali mepolizumab 100 mg, došlo ke statisticky významnému snížení roční míry středně těžkých/těžkých exacerbací a nižšímu riziku středně těžkých/těžkých exacerbací ve srovnání s placebem, navíc došlo ke snížení roční míry těžkých exacerbací (viz tabulka 7). Tabulka 7: Parametry exacerbací CHOPN ve studii MATINEE (populace mITT) Mepolizumab100 mg s.c.n = 403 Placebon = 401 Míra středně těžkých a nebo těžkých b exacerbací Míra exacerbací za rok 0,80 1,01 Procentuální snížení míryPoměr míry vs. placebo (95% CI) 21 %0,79(0,66; 0,94) p-hodnota 0,011 Čas do první středně těžké a nebo těžké b exacerbace Medián času do první exacerbace c (dny) 419 321 Procentuální snížení rizikaPoměr rizika vs. placebo (95% CI) 23 %0,77(0,64; 0,93) p-hodnota 0,009 Míra těžkých b exacerbací d Míra exacerbací za rok 0,10 0,15 Procentuální snížení míryPoměr míry vs. placebo (95% CI) 34 %0,66(0,43; 1,01) aStředně těžké exacerbace definované jako zhoršení příznaků CHOPN vyžadující léčbu perorálními/systémovými kortikosteroidy a/nebo antibiotiky b Závažná zhoršení definovaná jako vyžadující hospitalizaci nebo vedoucí ke smrti c Odhad Kaplan-Meier d Komponenta primárního cíle, analýza není upravena pro multiplicitu Funkce plic Nebyl pozorován žádný přímý vliv na funkci plic (prebronchodilatační FEV1) u pacientů, kteří dostávali mepolizumab 100 mg s.c. ve srovnání s placebem po 52 týdnech, s průměrnou změnou oproti výchozímu stavu 30,2 ml pro mepolizumab a 35,6 ml pro placebo (rozdíl -5,4 ml; 95% CI: - 56,2, 45,4). Hodnocení kvality života související se zdravím Výsledky příznaků a parametrů kvality života související se zdravím (CAT, SGRQ a E-RS: COPD) nebyly statisticky významné. Procento respondentů SGRQ (definováno jako snížení skóre o 4 nebo více oproti výchozímu stavu) v 52. týdnu bylo 50 % pro mepolizumab 100 mg ve srovnání s 46 % pro placebo (poměr šancí 1,17; 95% CI: 0,87, 1,57). Eosinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA) MEA115921 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 52týdenní studie hodnotící 136 dospělých pacientů s EGPA, kteří měli v anamnéze relabující nebo refrakterní onemocnění a kteří byli na stabilní léčbě perorálními kortikosteroidy (OCS; ≥ 7,5 až ≤50 mg prednizolonu/prednizonu denně) se stabilní imunosupresivní léčbou nebo bez ní (s výjimkou cyklofosfamidu). V průběhu studie byla povolena jiná základní standardní léčba. Padesát tři procent pacientů (n = 72) užívalo současně stabilní imunosupresivní léčbu. Pacienti s EGPA ohrožující orgány nebo život byli ze studie MEA115921 vyloučeni. Pacientům byla jako doplněk k základní léčbě prednizolonem/prednizonem s imunosupresivní léčbou nebo bez ní jednou za 4 týdny subkutánně podávána dávka 300 mg mepolizumabu nebo placebo. Dávka OCS byla snižována podle uvážení zkoušejícího. Remise Souběžnými primárními cíli byly celková souhrnná doba trvání remise, definovaná jako hodnota Birminghamského skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) = 0 při dávce prednizolonu/prednizonu ≤ 4 mg/den, a podíl pacientů v remisi po 36 a 48 týdnech léčby. BVAS = 0 představuje absenci aktivní vaskulitidy. Ve srovnání s placebem dosáhli pacienti, kteří dostávali mepolizumab 300 mg, významně delší souhrnné doby v remisi. Ve srovnání s placebem navíc dosáhl významně vyšší podíl pacientů užívajících mepolizumab 300 mg remise jak v 36., tak ve 48. týdnu (tabulka 8). U obou souběžných primárních cílů byl ve srovnání s placebem příznivý účinek pozorovaný po léčbě mepolizumabem 300 mg přítomen bez ohledu na to, zda pacienti dostávali kromě základní léčby kortikosteroidy také imunosupresiva. Při použití definice remise pro účely sekundárního cíle jako BVAS=0 při dávce prednizolonu/prednizonu ≤ 7,5 mg/den dosáhli pacienti dostávající mepolizumab 300 mg také významně delší celkové doby v remisi (p < 0,001) a ve srovnání s placebem byl v této skupině také vyšší podíl pacientů v remisi jak v 36., tak ve 48. týdnu (p < 0,001). Tabulka 8: Analýzy souběžných primárních cílů Počet (%) pacientů Placebo n = 68 Mepolizumab300 mgn = 68 Celková doba remise za 52 týdnů 0 55 (81) 32 (47) > 0 až < 12 týdnů 8 (12) 8 (12) 12 až < 24 týdnů 3 (4) 9 (13) 24 až < 36 týdnů 0 10 (15) ≥ 36 týdnů 2 (3) 9 (13) Poměr šancí (Odds ratio) (mepolizumab/placebo) 5,91 95% CI --- 2,68; 13,03 p-hodnota --- < 0,001 Pacienti v remisi ve 36. a 48. týdnu 2 (3) 22 (32) Poměr šancí (Odds ratio) (mepolizumab/placebo) 16,74 95% CI --- 3,61; 77,56 p-hodnota --- < 0,001 Poměr šancí > 1 hovoří ve prospěch mepolizumabu. Remise: BVAS = 0 při dávce OCS ≤ 4 mg/den. Relaps Ve srovnání s placebem byla doba do prvního relapsu významně delší u pacientů, kteří dostávali mepolizumab 300 mg (p < 0,001). U pacientů, kteří dostávali mepolizumab, se navíc ve srovnání s placebem snížila anualizovaná míra výskytu relapsů o 50 %: 1,14 vs. 2,27. Snížení dávek perorálních kortikosteroidů Pacientům léčeným mepolizumabem bylo ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, nutné ve 48.–52. týdnu podávat významně nižší průměrné denní dávky OCS. Během 48. až 52. týdne dosáhlo ve skupině pacientů léčených mepolizumabem 59 % průměrné denní dávky OCS ≤ 7,5 mg a 44 % dávky ≤ 4 mg ve srovnání s 33 % a 7 % ve skupině s placebem. U 18 % subjektů ve skupině s mepolizumabem bylo možno zcela vysadit OCS oproti 3 % ve skupině s placebem. Dotazník kontroly astmatu – 6 (ACQ-6) U pacientů léčených mepolizumabem došlo ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, ve 49.– 52. týdnu k významnému zlepšení průměrného skóre ACQ-6. Hypereosinofilní syndrom (HES) Studie 200622 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná 32týdenní studie, která hodnotila 108 pacientů s HES ve věku ≥ 12 let. Pacientům byla jako doplněk k základní léčbě HES jednou za 4 týdny subkutánně podávána dávka 300 mg mepolizumabu nebo placebo. Ve studii 200622 základní léčba HES zahrnovala mimo jiné OCS, imunosupresiva, cytotoxickou léčbu a další symptomatickou léčbu související s HES, jako např. omeprazol. Pacienti zařazení do studie prodělali nejméně dvě vzplanutí HES a při screeningu měli počet eosinofilů v krvi ≥ 1000 buněk/µl. Ze studie byli vyloučeni pacienti s FIP1L1-PDGFR-alfa pozitivitou. Primárním cílem studie 200622 byl podíl pacientů, u nichž došlo v průběhu 32týdenního léčebného období ke vzplanutí HES. Vzplanutí HES bylo definováno jako zhoršení klinických známek a příznaků HES, jež vyvolalo potřebu zvýšit dávky OCS, případně léčbu HES doplnit o vyšší/další dávky cytotoxické či imunosupresivní medikace, nebo jako nutnost podání zaslepených aktivních OCS v důsledku zvýšení počtu eosinofilů v krvi (dvakrát a více). Primární analýza srovnávala pacienty, u nichž došlo ke vzplanutí HES nebo kteří odstoupili ze studie, ve skupině s mepolizumabem a ve skupině s placebem. V průběhu 32týdenního léčebného období zaznamenalo vzplanutí HES nebo odstoupení ze studie o 50 % méně pacientů ve skupině léčené 300 mg mepolizumabu oproti skupině s placebem; konkrétně 28 % oproti 56 % (OR 0,28; 95% CI: 0,12; 0,64) (viz tabulka 9). Sekundární cíle zahrnovaly dobu do prvního vzplanutí HES, podíl pacientů, u nichž došlo ke vzplanutí HES mezi 20. a 32. týdnem, výskyt vzplanutí HES a změnu závažnosti únavy oproti výchozímu stavu. Všechny sekundární cíle dosáhly statistické významnosti a podpořily výsledky primárního cíle (viz obrázek 2 a tabulka 10). Tabulka 9: Výsledky primárního cíle/analýzy u populace Intent to Treat (studie 200622) Mepolizumab300 mgn = 54 Placebon = 54 Podíl pacientů, u nichž došlo ke vzplanutí HES Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES nebo pacienti, kteří ze studie odstoupili (%) 15 (28) 30 (56) Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES (%) 14 (26) 28 (52) Pacienti bez vzplanutí HES, kteří odstoupili (%) 1 (2) 2 (4) Poměr šancí (Odds ratio) (95% CI) 0,28 (0,12; 0,64) p-hodnota dle CMH 0,002 CMH = Cochran-Mantel-Haenszelův test Doba do prvního vzplanutí U pacientů, kterým byl podáván mepolizumab 300 mg, došlo oproti placebu k významnému prodloužení doby do prvního vzplanutí. Riziko prvního vzplanutí HES v průběhu léčebného období bylo u pacientů léčených mepolizumabem ve srovnání se skupinou s placebem o 66 % nižší (poměr rizik: 0,34; 95% CI: 0,18; 0,67; p = 0,002). Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka do doby prvního vzplanutí HES Placebo (n = 54) Mepolizumab 300mg s.c. (n = 54) Počet vystavený riziku Pravděpodobnost události (%) Placebo 300 mg s.c. Doba do události (týdny) Tabulka 10: Výsledky dalších sekundárních cílů u populace Intent to Treat (studie 200622) Mepolizumab300 mgn = 54 Placebon = 54 Vzplanutí HES mezi 20. a 32. týdnem včetně Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES nebo pacienti, kteří ze studie odstoupili (%) 9 (17) 19 (35) Poměr šancí (Odds ratio) (95% CI) 0,33 (0,13;0,85) p-hodnota dle CMH 0,02 Výskyt vzplanutí HES Odhadovaný průměrný výskyt za rok 0,50 1,46 Poměr výskytu (95% CI) a 0,34 (0,19; 0,63) p-hodnota na základě Wilcoxonova rank-sum testu 0,002 Změna oproti výchozí hodnotě závažnosti únavy dle položky 3 skóre BFI (Brief Fatigue Inventory) (nejhorší stupeň únavy za uplynulých 24 hodin) ve 32. týdnu b Medián změny položky 3 BFI -0,66 0,32 Srovnání p-hodnoty na základě Wilcoxonova rank-sum testu (mepolizumab vs. placebo) 0,036 a Poměr výskytu < 1 hovoří ve prospěch mepolizumabu. b U pacientů, u nichž údaje chybí, byla použita nejhorší zaznamenaná hodnota. Škála položky 3 BFI: 0 = žádná únava; 10 = maximální únava, jakou si lze představit CMH = Cochran-Mantel-Haenszelův test Otevřená návazná studie Studie 205203 byla 20týdenní otevřená návazná studie ke studii 200622. Léčba HES mohla být upravena dle místních standardů péče, přičemž zůstala zachována léčba 300 mg mepolizumabu od 4. týdne. U pacientů, kteří v rámci této studie 205203 pokračovali v léčbě mepolizumabem, zůstal zachován účinek mepolizumabu na pokles počtu vzplanutí HES vykázaný studií 200622, v níž u 94 % pacientů (47 z 50) nedošlo ke vzplanutí. Ze 72 pacientů, jimž bylo v průběhu 0. až 4. týdne návazné otevřené studie nutno podat OCS, jich 28 % dosáhlo v průběhu 16. až 20. týdne snížení průměrné denní dávky OCS o ≥ 50 %. Pediatrická populace Těžké refrakterní eosinofilní astma Ve studii MEA115588 a ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii 200862 bylo zahrnuto 34 dospívajících (ve věku 12 až 17 let). Z těchto 34 pacientů 12 obdrželo placebo, 9 obdrželo mepolizumab 75 mg intravenózně a 13 obdrželo mepolizumab 100 mg subkutánně. V kombinovaných analýzách těchto studií bylo pozorováno 40% snížení klinicky signifikantních exacerbací u dospívajících léčených mepolizumabem ve srovnání s placebem (relativní riziko 0,60; 95% Cl: 0,17; 2,10). Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA) Nejsou k dispozici žádné klinické údaje u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let. HES Do studie 200622 byli zahrnuti čtyři dospívající (ve věku 12–17 let), přičemž po dobu 32 týdnů bylo jednomu z nich podáváno 300 mg mepolizumabu, zatímco zbylým třem placebo. Uvedený jeden dospívající léčený mepolizumabem nezaznamenal do 32. týdne studie 200622 žádné vzplanutí HES. Všichni čtyři dospívající, kteří dokončili studii 200622, pokračovali i v návazné otevřené 20týdenní studii 205203, v jejímž průběhu jeden z těchto čtyř dospívajících zaznamenal vzplanutí HES.