AKLIEF 50MCG/G Krém

Farmakoterapeutická skupina: Retinoidy pro lokální aplikaci k terapii akné, ATC kód: D10AD06 Mechanismus účinku R Přípravek Aklief obsahuje 50 mikrogramů (µg/g) (w/w) trifarotenu, což je chemicky stabilní derivát kyseliny terfenylové s aktivitou podobnou retinoidu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Je to silný agonista RAR(agonista receptoru kyseliny retinové), který se vyznačuje vysokou specificitou k tomuto receptoru oproti RARa RAR (50krát a 8krát, bez retinoid X receptoru (RXR) aktivity). Trifaroten navíc moduluje cílové geny retinoidů (diferenciace a zánětlivé procesy) v imortalizovaných keratinocytech a rekonstruované epidermis. Farmakodynamické účinky Trifaroten prokázal na Rhino-myším modelu výraznou komedolytickou aktivitu se snížením počtu komedonů a značně zvětšoval tloušťku epidermis. V tomto modelu měl trifaroten stejný komedolytický účinek jako jiné známé retinoidy při přibližně 10krát nižší dávce. Trifaroten také vykazoval protizánětlivé a depigmentační aktivity. Klinická účinnost a bezpečnost Přípravek Aklief aplikovaný jednou denně večer byl hodnocen po dobu 12 týdnů ve 2 randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených, vehikulem kontrolovaných studiích s paralelními skupinami stejného designu. Hodnocení bylo provedeno celkem u 2 420 pacientů ve věku 9 let a starších se středně těžkým acne vulgaris na obličeji a trupu. Závažnost akné byla hodnocena pomocí 5bodové stupnice pro celkové hodnocení zkoušejícím (IGA) pro obličej a celkové hodnocení lékařem (PGA) pro trup se středně těžkým acne vulgaris definovaným jako skóre stupně 3-střední (viz tabulka 2). Tabulka 2 Celkové hodnocení zkoušejícím (IGA) a celkové hodnocení lékařem (PGA) 0 Bez lézí Kůže bez zánětlivých nebo nezánětlivých lézí. 1 Téměř bez lézí Několik rozptýlených komedonů a několik malých papul. 2 Mírné Snadno rozpoznatelné léze; postižena je méně než polovina povrchu. Několik komedonů a několik papul a pustul. 3 Střední Postižena je více než polovina povrchu. Mnoho komedonů, papul a pustul. Může být přítomen jeden nodul. 4 Těžké Postižen je celý povrch. Je pokrytý komedony, četnými papulami a pustulami. Může být přítomno několik nodulů. V obou pivotních studiích byly tři identické koprimární cílové ukazatele účinnosti 1) míra úspěšnosti založená na výsledku IGA a PGA (procento pacientů „bez lézí“ a „téměř bez lézí“ a se změnou alespoň o 2 stupně od výchozí hodnoty) a absolutní a procentuální změna oproti výchozím hodnotám v 2) počtu zánětlivých lézí a 3) nezánětlivých lézí ve 12. týdnu. Celkově bylo 87 % pacientů bělochů a 55 % žen. Třicet čtyři (1,4 %) pacientů bylo ve věku 9 až 11 let, 1 128 (47 %) pacientů bylo ve věku 12 až 17 let a 1 258 (52 %) pacientů bylo 18 let a starších. Všichni pacienti měli středně těžké acne vulgaris na obličeji a 99 % na trupu. Na začátku měli pacienti mezi 7 a 200 (průměr 36) zánětlivých lézí na obličeji a mezi 0 a 220 (průměr 38) na trupu. Pacienti navíc měli 21 až 305 (průměr 52) nezánětlivých lézí na obličeji a 0 až 260 (průměr 46) na trupu. Míra úspěšnosti IGA a PGA, průměrná absolutní a procentuální redukce počtu lézí akné od výchozích hodnot po 12 týdnech léčby jsou uvedeny v následujících tabulkách: Tabulka 3 Zlepšení akné na obličeji v celkovém hodnocení zkoušejícího a změna počtu lézí ve 12. týdnu (Intent-to-Treat; vícenásobná imputace) Primární cílové parametry účinnosti Studie 18251 Studie 18252 AKLIEF krém vehikulum AKLIEF krém vehikulum n = 612 n = 596 n = 602 n = 610 IGA míra úspěšnosti (%)(Zlepšení alespoň o 2 stupně a IGA hodnocení „Bez lézí“ (0) nebo„Téměř bez lézí“ (1)) 29,4 19,5 42,3 25,7 Procentuální rozdíl od vehikula (95% CI) 9,8 (4,8; 14,8) p< 0,001 - 16,6 (11,3; 22,0)p < 0,001 - Zánětlivé lézePrůměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě LS průměr (SE) -19,0 (0,50) -15,4(0,51) -24,2 (0,51) -18,7 (0,51) LS průměrný rozdíl od vehikula (95% CI) -3,6 (-4,9; -2,2)p < 0,001 - -5,6 (-6,9; -4,3) p< 0,001 - Průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty (%) Průměr (SE) 15,7 (0,52) 19,3 (0,64) 12,0 (0,51) 17,6 (0,58) Průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty -54,4p < 0,001 vs. vehikulum -44,8 -66,2p < 0,001 vs. vehikulum -51,2 Nezánětlivé lézePrůměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě Průměr LS (SE) -25,0 (0,87) -17,9(0,87) -30,1 (0,71) -21,6 (0,71) LS průměrný rozdíl od vehikula (95% CI) -7,1 (-9,4; -4,8)p < 0,001 - -8,5 (-10,3; -6,6)p < 0,001 - Průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty (%) Průměr (SE) 28,0 (1,08) 34,5 (1,22) 20,6 (0,71) 28,9 (0,97) Průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty -49,7p < 0,001 vs. vehikulum -35,7 -57,7p < 0,001 vs. vehikulum -43,9 Tabulka 4 Zlepšení akné na trupu v celkovém hodnocení lékaře a změna počtu lézí ve 12. týdnu (Intent-to-Treat na trupu, vícenásobná imputace) Sekundární cílové parametry Studie 18251 Studie 18252 AKLIEFkrém vehikulum AKLIEF krém vehikulum n = 600 n = 585 n = 598 n = 609 PGA míra úspěšnosti (%)(Zlepšení alespoň o 2 stupně a PGA„Bez lézí“ (0) nebo „Téměř bez lézí (1)) 35,7 25,0 42,6 29,9 Procentuální rozdíl od vehikula (95% CI) 10,7 (5,4; 16,1) p< 0,001 - 12,7 (7,2; 18,2) p< 0,001 - Zánětlivé lézePrůměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě LS průměr (SE) -21,4 (0,54) -18,8(0,55) -25,5 (0,59) -19,8(0,58) LS průměrný rozdíl od vehikula (95% CI) -2,5 (-4,0, -1,1) p< 0,001 - -5,7 (-7,2, -4,2) p< 0,001 - Průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty (%) Průměr (SE) 15,9 (0,60) 17,9(0,64) 13,5 (0,57) 18,8(0,71) Průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty -57.4p < 0,001 vs. vehikulum -50,0 -65,4p < 0,001 vs. vehikulum -51,1 Nezánětlivé lézePrůměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě LS průměr (SE) -21,9 (0,93) -17,8(0,94) -25,9 (0,67) -20,8(0,66) LS průměrný rozdíl od vehikula (95% CI) -4,1 (-6,6; -1,7) p= 0,001 - -5,0 (-6,8; -3,3) p< 0,001 - Průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty (%) Průměr (SE) 24,5 (1,01) 29,4(1,17) 20,5 (0,78) 24,5(0,77) Průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty - 49,1 -40,3 -55,2 -45,1 p < 0,001 vs. vehikulum p < 0,001 vs. vehikulum Pediatrická populace Skupina ve věku 9 až 11 let: Ve studiích fáze III bylo zahrnuto celkem pouze 34 dětí této věkové skupiny – 19 z nich ve studii 18251 a 15 ve studii 18252. V této věkové skupině byl počet pacientů nízký a účinnost nemohla být demonstrována. Skupina ve věku 12 až 17 let: Ve studiích fáze III bylo zahrnuto celkem 1 128 dětí ve věku 12 až 17 let se středně těžkým acne vulgaris: 573 z nich ve studii 18251 a 555 dětí ve studii 18252. Míra úspěšnosti IGA a PGA, průměrná absolutní a procentuální redukce počtu lézí akné od výchozích hodnot po 12 týdnech léčby jsou uvedeny v následujících tabulkách: Tabulka 5 Zlepšení akné na obličeji v celkovém hodnocení zkoušejícího a změna počtu lézí ve 12. týdnu ve věku 12 až 17 let (populace Intent-to-Treat; vícenásobná imputace). Primární cílové parametry účinnosti Studie 18251 Studie 18252 AKLIEF krém vehikulum AKLIEF krém vehikulum (n = 304) (n =269) (n = 267) (n = 288) Úspěšnost IGA (%)Zlepšení alespoň o 2 stupně a IGA „Bez lézí“ (0) nebo „Téměř bez lézí” (1) 25,6 14,7 35,8 20,4 Procentuální rozdíl v úspěšnosti od vehikula (95% CI) 10,9 (4,3; 17,6)p < 0,001 - 15,4 (7,9; 23,0)p < 0,001 - Zánětlivé lézePrůměrná absolutní změna od výchozí hodnoty -18,7 -14,8 -24,0 -18,7 Průměrný rozdíl od vehikula (95% CI) -3,8 (-6,5; -1,2)p < 0,001 - -5,3 (-8,1; -2,6)p < 0,001 - Nezánětlivé lézePrůměrná absolutní změna od výchozí hodnoty -26,5 -16,8 -33,8 -22,8 Průměrný rozdíl od vehikula (95% CI) -9,6 (-13,8,5,4) p <0,001 - -11,0 (-15,2,6,8) p <0,001 - Tabulka 6 Zlepšení akné na trupu v celkovém hodnocení lékaře a změna počtu lézí ve 12. týdnu ve věku 12 až 17 let (populace Intent-to-Treat pro trup, vícenásobná imputace). Sekundární cílové parametry Studie 18251 Studie 18252 AKLIEFkrém vehikulum AKLIEF krém vehikulum (n = 302) (n = 269) (n = 267) (n = 288) PGA míra úspěšnosti (%)Zlepšení alespoň o 2 stupně a PGA„Bez lézí“ (0) nebo „Téměř bez lézí“” (1) 31,8 21,0 38,7 25.8 Procentuální rozdíl v úspěšnosti od vehikula (95% CI) 10,8 (3,5; 18,1)p < 0,001 - 12,9 (5,0; 20,8) p< 0,001 - Zánětlivé lézePrůměrná absolutní změna od výchozí hodnoty -21,4 -18,0 -25,4 -19,2 Průměrný rozdíl od vehikula (95% CI) -3,4 (-6,3; -0,5) p< 0,001 - -6,2 (-9,2; -3,3) p< 0,001 - Nezánětlivé léze -22,2 -17,2 -25,7 -20,1 Průměrná absolutní změna od výchozí hodnoty Průměrný rozdíl od vehikula (95% CI) -5,0 (-9,1; -0,8) p< 0,001 - -5,7 (-9,1; -2,2) p< 0,001 - Dlouhodobá účinnost Ve studii III, jednoleté otevřené studii bezpečnosti se 453 pacienty ve věku 9 let a starší se středně těžkým akné a acne vulgaris na trupu, přípravek Aklief prokázal klinicky významné zlepšení se zvyšující se mírou úspěšností IGA a PGA: z 26,6 % návštěva v 12. týdnu na 65,1 % návštěva v 52. týdnu pro akné na obličeji a z 38,6 % návštěva v 12. týdnu na 66,9 % návštěva v 52. týdnu pro akné na trupu. Úspěch IGA a PGA u stejného pacienta se zvýšil z 22,0 % ve 12. týdnu na 57,9 % v 52. týdnu. Studie START Účinek krému Aklief na jizvy po akné při léčbě acne vulgaris byl zkoumán ve studii START. Studie START je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, vehikulem kontrolovaná studie s intraindividuálním srovnáním (pravá polovina obličeje versus levá polovina obličeje) hodnotící počet atrofických jizev po dobu 24 týdnů léčby. Studie START zahrnula převážně subjekty se středně závažným akné na počátku studie (více než 90 % subjektů s IGA skóre 3). U 121 subjektů zařazených do studie se na obou polovinách obličeje vyskytovaly atrofické jizvy po akné převážně mírné a střední závažnosti podle hodnocení jizev zkoušejícím (Investigator Scar Global Assessment). Průměrný věk všech subjektů byl 22 let (minimum 17 let, maximum 34 let). Většina subjektů (102 [84,3 %]) byli dospělí (≥ 18 let), ženy (88 [72,7 %] subjektů), běloši (97 [80,2 %] a osoby nehispánského nebo latinskoamerického původu (95 [78,5 %]). Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla absolutní změna oproti výchozímu stavu v celkovém počtu atrofických jizev po akné na polovině obličeje ve 24. týdnu. Celkový počet atrofických jizev po akné se při použití přípravku Aklief ve srovnání s vehikulem významně snížil (viz tabulka 7). Tabulka 7: Změna oproti výchozímu stavu v celkovém počtu atrofických jizev po akné ve 24. týdnu imputací na základě chybějících údajů pomocí vícenásobné imputace za předpokladu náhodně chybějících hodnot (ITT populace). Aklief (N=121) vehikulum (N=121) Rozdíl v léčbě (N=121) Průměrný výchozí počet jizev Průměrná změna proti výchozímu stavu Průměrný výchozí počet jizev Průměrná změna proti výchozímu stavu Průměrný (SE) rozdíl ve změně proti výchozímu stavu 95%interval spolehlivost i p- hodnot a 11,4 -5,9 11,6 -2,7 -3,2 (0,60) -4,4, -2,0 <0,0001 Popisná statistika ukázaly, že trifaroten má numericky lepší výsledky u 2-4mm atrofických jizev ve srovnání s >4mm atrofickými jizvami.